Biosíntesis de carnitina

La biosíntesis de carnitina es un método para la producción endógena de L-carnitina , una molécula esencial para el metabolismo energético . ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]} En humanos y muchos otros animales , la L-carnitina se obtiene tanto de la dieta como por biosíntesis . ^{[ 5 ] [ 6 ]} La vía de biosíntesis de carnitina está altamente conservada entre muchos eucariotas y algunos procariotas . ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

La L-carnitina se biosintetiza a partir de N ^ε -trimetillisina. ^{[ 10 ]} Al menos cuatro enzimas están involucradas en la vía biosintética general. Estas son la N ^ε -trimetillisina hidroxilasa , la 3-hidroxi- N ^ε -trimetillisina aldolasa , la 4- N -trimetilaminobutiraldehído deshidrogenasa y la γ-butirobetaína hidroxilasa .

La primera enzima de la vía biosintética de la L-carnitina es la N ^ε -trimetillisina hidroxilasa , una oxigenasa dependiente de hierro y 2-oxoglutarato (2OG) que también requiere ascorbato . ^{[ 11 ]} La N ^ε -trimetillisina hidroxilasa cataliza la reacción de hidroxilación de la N ^ε -trimetillisina a 3-hidroxi- N ^ε -trimetillisina.

La teoría de consenso actual sobre el origen de la N ^ε -trimetillisina en mamíferos es que los mamíferos utilizan la degradación lisosomal o proteasomal de proteínas que contienen residuos de N ^{ε -trimetillisina como punto de partida para la biosíntesis de carnitina. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]} También se propuso una teoría alternativa que involucra la biosíntesis endógena no peptídica , basada en evidencia recopilada de un estudio que involucró la alimentación de sujetos humanos normales y desnutridos con el aminoácido lisina . ^{[ 15 ]} Aunque la vía biosintética de N ^ε -trimetillisina que involucra la N ^ε -trimetillisina metiltransferasa ha sido completamente caracterizada en hongos incluyendo Neurospora crassa , dicha vía biosintética nunca ha sido debidamente caracterizada en mamíferos o humanos. ^{[ 16 ]} Una tercera teoría sobre el origen de la N ^ε -trimetillisina en mamíferos no implica biosíntesis en absoluto, sino ingesta dietética directa a partir de alimentos vegetales. El análisis mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) ha confirmado que las verduras contienen una cantidad significativa de N ^ε -trimetillisina. ^{[ 17 ]}

El segundo paso de la biosíntesis de L-carnitina requiere la enzima 3-hidroxi- Nε ^- trimetillisina aldolasa. La 3-hidroxi- Nε ^- trimetillisina aldolasa es una aldolasa dependiente de fosfato de piridoxal y cataliza la escisión de la 3-hidroxi- Nε ^- trimetillisina en 4-N-trimetilaminobutiraldehído y glicina .

La verdadera identidad de la 3-hidroxi- Nε ^- trimetillisina aldolasa es difícil de determinar y el gen de mamíferos que la codifica no ha sido identificado. Se ha demostrado la actividad de la 3-hidroxi- Nε ^{- trimetillisina} aldolasa tanto en la L-treonina aldolasa como en la serina hidroximetiltransferasa , ^{[ 18 ] [ 19 ]} aunque aún no se ha establecido si esta es la principal actividad catalítica de estas enzimas.

La tercera enzima de la biosíntesis de L-carnitina es la 4- N- trimetilaminobutiraldehído deshidrogenasa . ^{[ 20 ]} La 4- N- trimetilaminobutiraldehído deshidrogenasa es una enzima dependiente de NAD ^{+ .} La 4- N -trimetilaminobutiraldehído deshidrogenasa cataliza la deshidrogenación del 4- N -trimetilaminobutiraldehído en gamma-butirobetaína.

A diferencia de la 3-hidroxi- Nε ^- trimetillisina aldolasa, la 4- N- trimetilaminobutiraldehído deshidrogenasa se ha identificado y purificado a partir de muchas fuentes, incluyendo rata ^{[ 21 ]} y Pseudomonas ^{[ 22 ]} . Sin embargo, la 4- N -trimetilaminobutiraldehído deshidrogenasa humana aún no se ha identificado. Existe una considerable similitud de secuencia entre la 4- N -trimetilaminobutiraldehído deshidrogenasa de rata y la aldehído deshidrogenasa humana ^{[ 23 ]} , pero la verdadera identidad de la 4- N -trimetilaminobutiraldehído deshidrogenasa aún no se ha establecido.

El paso final de la biosíntesis de L-carnitina es la γ-butirobetaína hidroxilasa , una enzima que se une al zinc . ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]} Al igual que la N ^ε -trimetillisina hidroxilasa, la γ-butirobetaína hidroxilasa es una oxigenasa dependiente de 2-oxoglutarato y hierro(II) . La γ-butirobetaína hidroxilasa cataliza la hidroxilación estereoselectiva de γ-butirobetaína a L-carnitina .

La γ-butirobetaína hidroxilasa es la enzima más estudiada entre las cuatro enzimas de la vía biosintética. Se ha purificado a partir de diversas fuentes, como Pseudomonas , ^{[ 30 ]} rata , ^{[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]} vaca , ^{[ 34 ]} cobaya ^{[ 35 ]} y humano . ^{[ 36 ]} La γ-butirobetaína hidroxilasa humana recombinante también se ha producido mediante sistemas de Escherichia coli ^{[ 27 ]} y baculovirus ^{[ 26 ]} .