Caspasa 2

La caspasa 2 ( EC 3.4.22.55 ), también conocida como ICH-1 , NEDD-2 , caspasa-2L , caspasa-2S , proteína 2 regulada negativamente durante el desarrollo expresada en células precursoras neuronales , CASP-2 o proteína NEDD2 , es una enzima que, en humanos, está codificada por el gen CASP2 . ^{[ 5 ]} Se han identificado ortólogos de CASP2 ^{[ 6 ]} en casi todos los mamíferos para los que se dispone de datos genómicos completos. También hay ortólogos únicos presentes en aves , lagartos , lisanfibios y teleósteos .

La caspasa-2 es una caspasa iniciadora , al igual que la caspasa-8 ( EC 3.4.22.61 ), la caspasa-9 ( EC 3.4.22.62 ) y la caspasa-10 ( EC 3.4.22.63 ).

La activación secuencial de las caspasas desempeña un papel fundamental en la fase de ejecución de la apoptosis celular . Las caspasas existen como proenzimas inactivas que sufren un procesamiento proteolítico en residuos aspárticos conservados para producir dos subunidades, una grande y otra pequeña, que se dimerizan para formar la enzima activa. La escisión proteolítica de esta proteína es inducida por diversos estímulos apoptóticos. ^{[ 7 ]}

La caspasa 2 escinde proteolíticamente otras proteínas. Pertenece a una familia de proteasas de cisteína llamadas caspasas que escinden proteínas solo en un aminoácido después de un residuo de ácido aspártico . Dentro de esta familia, la caspasa 2 es parte de la subfamilia Ich-1 . Es una de las caspasas más conservadas en diferentes especies animales. La caspasa 2 tiene una secuencia de aminoácidos similar a la de las caspasas iniciadoras , incluidas la caspasa 1 , la caspasa 4 , la caspasa 5 y la caspasa 9. Se produce como un zimógeno , que contiene un largo prodominio similar al de la caspasa 9 y contiene un dominio de interacción proteica conocido como dominio CARD . La procaspasa-2 contiene dos subunidades, p19 y p12.

Se ha demostrado que se asocia con varias proteínas implicadas en la apoptosis mediante su dominio CARD, incluyendo la proteína homóloga de Ich-1/Ced-3 asociada a RIP con un dominio de muerte ( RAIDD ), el represor de la apoptosis con dominio de reclutamiento de caspasa (ARC) y la proteína de apoptosis similar a Ced-4 formadora de filamentos efectora de la muerte ( DEFCAP ). ^{[ 8 ]} Junto con RAIDD y la proteína inducida por p53 con un dominio de muerte ([PIDD]) ( LRDD ), se ha demostrado que la caspasa 2 forma el llamado PIDDosoma, ^{[ 9 ]} que puede servir como plataforma de activación para la proteasa, aunque también puede activarse en ausencia de PIDD. ^{[ 10 ]} En general, la caspasa 2 parece ser una caspasa muy versátil con múltiples funciones más allá de la inducción de la muerte celular. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

La caspasa-2 es una enzima importante de la familia de las proteasas de cisteína-aspartato, conocidas como caspasas, que son fundamentales para la regulación de la apoptosis y, en ciertos casos, de la inflamación. Si bien muchas caspasas participan principalmente en la iniciación y ejecución de la muerte celular, la caspasa-2 tiene un rango de funciones más amplio. Más allá de su función apoptótica, contribuye a mantener la estabilidad genómica y a responder al estrés celular, lo que demuestra su función multifacética en los procesos celulares y su mayor importancia en los mecanismos de regulación celular. ^{[ 13 ]} Cuando las caspasas se activan, degradan una variedad de sustratos proteicos específicos, desencadenando las características distintivas de la apoptosis, como la fragmentación del ADN, la condensación de la cromatina y la formación de vesículas en la membrana plasmática. La caspasa-2, conocida como la caspasa más conservada evolutivamente, tiene una función única tanto en funciones apoptóticas como no apoptóticas. Su estabilidad evolutiva resalta sus contribuciones esenciales a procesos celulares como la preservación de la integridad genómica y la regulación de las respuestas al estrés, lo que demuestra su mayor importancia más allá de la apoptosis. ^{[ 12 ]}

Las caspasas se clasifican en dos grupos fundamentales: caspasas iniciadoras, que incluyen la caspasa-8 y la caspasa-9, y caspasas efectoras, como la caspasa-3 y la caspasa-7, cada una desempeñando funciones distintas en la vía de señalización de la apoptosis. ^{[ 14 ]} Las caspasas iniciadoras actúan como reguladores críticos en la cima de varias cascadas de señalización, orquestando la activación de las caspasas efectoras a través de mecanismos tanto directos como indirectos. Si bien estas caspasas se encuentran típicamente como monómeros inactivos dentro de la célula, su activación depende de la dimerización. Esta dimerización ocurre cuando las caspasas iniciadoras son reclutadas a grandes complejos proteicos que funcionan como intrincadas plataformas de señalización, lo que permite su conversión a una forma activa. ^{[ 15 ]} Las caspasas se producen como procaspasas de cadena simple que sufren una escisión dentro de sus cadenas, lo que resulta en la formación de subunidades catalíticas grandes y pequeñas. Aunque esta escisión es necesaria y suficiente para activar las caspasas efectoras, la evidencia indica que las caspasas iniciadoras requieren dimerización para su activación. Además, la escisión intracatenaria que sigue a este proceso ayuda a estabilizar la forma activa de la enzima. ^{[ 16 ]} La caspasa-2 se activa mediante un mecanismo que es paralelo al de otras caspasas. En su estado monomérico, no muestra actividad medible, independientemente de su estado de escisión. Por el contrario, una forma dimérica de un mutante deficiente en escisión retiene alrededor del 20% de su actividad enzimática. Tras el autoprocesamiento de la forma dimerizada, la caspasa-2 se vuelve completamente activa. ^{[ 17 ]} En consecuencia, el primer paso en la activación de la caspasa-2 es la dimerización.

Se ha demostrado que la caspasa 2 interactúa con:

• Agonista de muerte del dominio de interacción BH3 , ^{[ 18 ] [ 19 ]}
• CRADD , ^{[ 9 ] [ 20 ] [ 21 ]} y
• Caspasa 8. ^{[ 18 ] [ 22 ]}

• Célula precursora neural
• El mapa de la proteólisis

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .

• Base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: C14.006
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P42575 (Caspasa-2 humana) en el PDBe-KB .
• Caspasa-2 en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.