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LRDD

La proteína que contiene repeticiones ricas en leucina y dominio de muerte , también conocida como LRDD oproteína inducida por p53 con un dominio de muerte (PIDD), es una proteí...

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La proteína que contiene repeticiones ricas en leucina y dominio de muerte , también conocida como LRDD oproteína inducida por p53 con un dominio de muerte (PIDD), es una proteína que en humanos está codificada por el gen LRDD . [ 5 ]

La repetición rica en leucina (LRR), identificada por primera vez por Patthy, [ 6 ] es un dominio involucrado en interacciones proteína-proteína y está presente en numerosas proteínas que desempeñan diversas funciones celulares. [ 7 ] Las proteínas con repeticiones ricas en leucina (LRR) en células eucariotas se encuentran en el núcleo , el citoplasma , la matriz extracelular y la membrana plasmática . [ 8 ]

La identificación de PIDD1

PIDD, ahora conocida oficialmente como PIDD1 ( proteína 1 del dominio de muerte inducida por p53 ), fue necesaria una transformación del nombre para evitar confusiones con los trastornos de inmunodeficiencia primaria , que a menudo se abrevian de forma similar en la literatura científica. Cabe destacar que no se han identificado ortólogos de PIDD1 en invertebrados, ni se han encontrado parálogos de PIDD1 en vertebrados. Inicialmente, PIDD1 también se denominaba proteína que contiene repeticiones ricas en leucina y dominio de muerte (LRDD) y fue descrita independientemente por dos grupos de investigación en el año 2000. [ 9 ] [ 10 ]

dominio de la muerte

Telliez y sus colegas, en una búsqueda bioinformática de proteínas que poseen un dominio de muerte similar al encontrado en la serina/treonina quinasa 1 que interactúa con el receptor humano (RIPK1, también conocida como RIP1), descubrieron una proteína y la denominaron LRDD basándose en sus características estructurales. [ 11 ] Mediante análisis de secuencia , se descubrió que contenía repeticiones ricas en leucina (LRR) en la región N-terminal , dominios ZU5 (presentes en los receptores de netrina ZO-1 y Unc5) en la sección media y un dominio de muerte (DD) en el extremo C-terminal . Además, también se identificó un dominio estructural denominado dominio proteico no caracterizado en UNC5, PIDD y anquirinas (UPA) entre el dominio ZU5 y el dominio de muerte (DD). [ 12 ]

Análisis de visualización diferencial

Además, un análisis de visualización diferencial realizado en una línea celular de eritroleucemia por Lin y co-investigadores descubrió que PIDD1 es un objetivo transcripcional directo de p53 . [ 13 ] Además, la sobreexpresión de PIDD1 inhibió el crecimiento celular al desencadenar la apoptosis en células deficientes en p53 , un efecto que se revirtió cuando se redujo la expresión de PIDD1. Esto llevó a la suposición de que PIDD1 juega un papel crítico en la vía apoptótica regulada por p53 . [ 14 ] En células HCT116 y HEK293 deficientes en p53 que expresan el antígeno T grande , se observó un nivel basal de expresión de PIDD1. Este hallazgo sugiere que PIDD1 puede jugar funciones más allá de su participación tradicional en la respuesta al daño del ADN mediada por p53 . [ 15 ] [ 16 ]

Estructura de PIDD1

pliegue de la muerte

Las proteínas con un dominio de muerte (DD), como PIDD1, se definen por una estructura formada por seis haces de hélices α, denominada " pliegue de muerte ".

Esta estructura también está presente en otras proteínas que contienen dominios como el dominio de reclutamiento de caspasa (CARD), el dominio efector de muerte (DED), el dominio pirina (PYD) o combinaciones de estos motivos (por ejemplo, DD/CARD, DD/DED, PYRIN/CARD). Estos pliegues de muerte facilitan las interacciones proteína-proteína homotípicas (como DD/DD o CARD/CARD), lo que permite la formación de grandes complejos de señalización multiproteicos. Ejemplos notables incluyen el apoptosoma , que contiene el factor activador de proteasa apoptótica 1 (APAF1) y la caspasa-9 , y el complejo de señalización inductor de muerte (DISC) asociado con la caspasa-8 y miembros de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR). [ 17 ]

Partes y divisiones

La variante de transcripción 1 del ARNm de PIDD1 en humanos produce una proteína PIDD1 de longitud completa que consta de 910 aminoácidos , con un peso molecular de aproximadamente 100 kDa. Esta proteína se puede dividir en tres partes: un fragmento N-terminal de 48 kDa llamado PIDD-N, y dos fragmentos C-terminales , PIDD-C (51 kDa) y PIDD-CC (37 kDa). Estas escisiones ocurren en las posiciones S446 y S588 a través de un proceso autoproteolítico que se asemeja a la autoescisión de proteínas como las inteínas o la nucleoporina Nup98. [ 18 ] Estas proteínas contienen un marco de tripéptido HSF conservado que permite un ataque hidrofílico del grupo hidroxilo dentro del residuo de serina sobre el enlace peptídico precedente , convirtiéndolo en un enlace éster que es susceptible de escisión por un nucleófilo adicional . [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]

La escisión de la PIDD1 de longitud completa (FL-PIDD1) en PIDD-C o PIDD-CC parece ocurrir de forma constitutiva, es decir, sucede regularmente, lo que hace que los niveles de FL-PIDD1 permanezcan bajos incluso cuando se activa p53 . Sin embargo, la observación de que PIDD-C se acumula antes que PIDD-CC en respuesta al daño del ADN apoya la idea de que PIDD-C es la forma primaria generada a partir de FL-PIDD1. [ 22 ] [ 23 ]

Función de los chaperonas

El autoprocesamiento de PIDD1 induce el estado conformacional preciso necesario para una autocorte eficiente. Hsp90 se asocia directamente con PIDD1 de longitud completa (FL-PIDD1), reclutando posteriormente a p23 para facilitar la estabilización y el plegamiento de PIDD1 en su configuración activa. [ 24 ] Hsp70 , otra chaperona clave , se une no solo a PIDD1 de longitud completa (FL-PIDD1) sino también a sus fragmentos de escisión, PIDD-N y PIDD-C, aunque el papel específico de esta interacción aún no se comprende completamente. Además de facilitar el autoprocesamiento, Hsp90 desempeña un papel crucial en el mantenimiento de la estabilidad y la función de PIDD1, lo que destaca la importancia de las chaperonas en el control tanto de la autocorte de PIDD1 como de sus niveles proteicos generales. Cuando se inhibe Hsp90 , PIDD1 sufre una rápida degradación a través de la ubiquitina-proteína ligasa E3 CHIP (también llamada STUB1), que parece favorecer la ubiquitinación de PIDD-C sobre PIDD-CC. CHIP interactúa directamente con PIDD1 y Hsp70 , lo que sugiere que Hsp70 también podría estar implicada en la regulación de PIDD1. Aunque el PIDDosoma puede formarse in vitro tras cambios de temperatura, y la disociación de Hsp90 es necesaria para este proceso, la interacción inicial de Hsp90 es fundamental para la función de PIDD1. La interrupción del complejo Hsp90-PIDD1 altera el autopocesamiento de PIDD1 y sus interacciones con las proteínas efectoras . [ 25 ]

Complejos multiproteicos que contienen PIDD1

PIDDosome

PIDD-CC actúa como agente nucleante para el ensamblaje de un complejo con la proteína adaptadora dual RAIDD, que desempeña un papel fundamental en el reclutamiento y la activación de CASP2 , lo que potencialmente desencadena vías apoptóticas. Este ensamblaje se conoce como PIDDosoma. Por el contrario, las vías de señalización que involucran a PIDD-C están principalmente vinculadas a la activación de NF-κB , lo que mejora la supervivencia celular. En respuesta al daño del ADN , PIDD-C se transloca al núcleo , donde forma un complejo con RIP1 y el modulador esencial de NF-κB (NEMO, también conocido como IKBKG), denominados colectivamente NEMO-PIDDosoma. [ 26 ] El término "PIDDosoma" se usa comúnmente para referirse a un complejo multiproteico que está formado por la proteína 1 del dominio de muerte inducida por p53 (PIDD1), la proteína de enlace bipartita CRADD (también conocida como RAIDD) y el precursor inactivo de la endopeptidasa de la familia de las caspasas , llamada caspasa-2 . [ 27 ]

Caps-2-PIDDosoma

Otra interacción importante es entre la enzima Caspasa-2 y PIDD1 para formar el Caspasa-2-PIDDosoma. La formación del Caspasa-2-PIDDosoma depende de la interacción con la proteína adaptadora RAIDD, que se caracteriza por la presencia de un dominio de muerte (DD) y un dominio de reclutamiento de caspasa (CARD). [ 28 ] RAIDD y PIDD-CC se unen a través de sus dominios de muerte (DD) para formar un complejo de alto peso molecular. Además, el dominio de reclutamiento de caspasa N-terminal (CARD) en RAIDD actúa como un sitio de acoplamiento para el zimógeno de CASP2 . Esta interacción está específicamente asociada con PIDD-CC, que se deriva de la variante de transcripción 1 de PIDD1 humana , ya que una pequeña deleción en la variante de transcripción 3 probablemente sea suficiente para prevenir la unión de RAIDD. [ 29 ] [ 30 ] La presencia de PIDD-C en el núcleo es vital para la activación de NF-κB ; Sin embargo, también se ha detectado PIDD-CC en el nucléolo , un orgánulo que cumple diversas funciones, entre ellas la biogénesis de los ribosomas y la reparación del ADN . [ 31 ]

PCNA-PIDDosoma

Además de las vías de señalización previamente discutidas, PIDD1 es esencial para la síntesis de ADN translesional (TLS), que permite la extensión del ADN a través de regiones dañadas en respuesta a la radiación UV . Dentro del núcleo, se ha observado que PIDD1 se asocia con componentes críticos de la maquinaria de replicación, como el antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA) y las subunidades RFC4 y RFC5 del factor de replicación C , formando un complejo denominado PCNA-PIDDosoma. Estas proteínas fueron identificadas como socios de interacción de PIDD1 sobreexpresado mediante análisis de espectrometría de masas . [ 32 ] PCNA funciona como una pinza deslizante de ADN que depende del factor de replicación C (RFC) para su correcto posicionamiento en el ADN y es crucial para la carga de las ADN polimerasas durante el proceso de replicación . Además, PCNA es esencial para diversas actividades de reparación del ADN . Es importante destacar que las interacciones entre [8PIDD]]1, PCNA y RFC5 son facilitadas por sus dominios ZU5. Como resultado, este complejo solo puede formarse con PIDD1 de longitud completa o, debido a la disponibilidad limitada de PIDD1 de longitud completa y la localización nuclear preferencial de su producto de autopocesamiento primario, con PIDD-C. [ 33 ]

Relación de PIDD1 con los centrosomas

Recent investigations reveal that CASP2 activation, which is dependent on PIDD1, does not lead to cell death or activate p53 in reaction to DNA damage (such as that induced by doxorubicin) or during prolonged mitotic arrest (as observed with taxol treatment). In contrast, the p53 activation linked to centrosome amplification—a process that can occur following failed cytokinesis—undoubtedly depends on the Caspase-2−PIDDosome complex.[34] Notably, PIDD1 appears to be integral in assessing the quantity of mature mother centrioles, utilizing a mechanism that has yet to be fully clarified. Furthermore, PIDD1 is situated at the distal ends of mature centrosomes within normal cells, suggesting its potential role in regulating centrosomal functions.[35] The assembly of the Caspase-2−PIDDosome can be triggered by the presence of multiple mature centrioles with appendages. This activation leads to CASP2-mediated cleavage of MDM2, resulting in the accumulation of p53 and subsequent cell cycle arrest mediated by p21. Notably, these processes occur without causing significant cell death. Similarly, the depletion of centrosomes undermines the effectiveness of this pathway during instances of cytokinesis failure. In contrast, overexpressing polo-like kinase 4 (PLK4), which promotes the formation of additional centrosomes, is sufficient to activate the pathway even when cytokinesis is not compromised.[36]

Function

La proteína codificada por este gen contiene una repetición rica en leucina y un dominio de muerte . Se ha demostrado que esta proteína interactúa con otras proteínas con dominio de muerte , como la proteína FADD (asociada a Fas mediante el dominio de muerte de TNFRSF6) y la proteína MADD (proteína que contiene el dominio de muerte activadora de la MAP quinasa ), y por lo tanto podría funcionar como una proteína adaptadora en los procesos de señalización relacionados con la muerte celular. Se ha observado que la expresión de la contraparte murina de este gen está regulada positivamente por el supresor tumoral p53 e induce la apoptosis celular en respuesta al daño del ADN , lo que sugiere un papel para este gen como efector de la apoptosis dependiente de p53 . Se han descrito tres variantes de transcripción con empalme alternativo que codifican isoformas distintas. [ 5 ]

Además de su función proapoptótica, también puede estar involucrada en la reparación del ADN como parte de un complejo proteico formado junto con la subunidad catalítica de DNA-PK ( DNA-PKcs ) y la caspasa 2. Las vías de señalización que involucran a PIDD-C se han asociado con la activación de NF-κB y la promoción de la supervivencia celular . Tras el daño al ADN , PIDD-C se traslada al núcleo, donde forma un complejo con RIP1 y la subunidad gamma de la quinasa inhibidora de NF-kappa-B (NEMO o IKBKG), denominados colectivamente " NEMO -PIDDosoma". [ 37 ] [ 38 ]

PIDD1 también es esencial para la síntesis de ADN translesional (TLS), que permite la elongación del ADN a través de lesiones en respuesta a la exposición a la radiación UV. Dentro del núcleo, PIDD1 forma un complejo con componentes críticos de la maquinaria de replicación, incluyendo el antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA), la subunidad 5 del factor de replicación C (RFC5) y RFC4, conocidos colectivamente como el PCNA -PIDDosoma. Estas proteínas fueron identificadas como socios de unión de PIDD1 sobreexpresado mediante análisis de espectrometría de masas . PCNA funciona como una pinza deslizante de ADN que requiere RFC para su correcta colocación en el ADN y es crucial para la carga de las ADN polimerasas durante el proceso de replicación. [ 39 ]

Además, la activación de p53 , que ocurre en respuesta a la amplificación del centrosoma —generalmente como resultado de una citocinesis fallida— depende claramente del complejo Caspasa-2 -PIDDosoma. Cabe destacar que PIDD1 parece controlar el número de centriolos madre maduros , aunque el mecanismo específico por el cual lo hace aún no se comprende. Adicionalmente, PIDD1 se localiza en el extremo distal de los centrosomas maduros en células sanas, lo que indica un posible papel en la función o estabilidad del centrosoma . [ 40 ]

Caspasa-2-PIDDosoma

Las caspasas son una familia de proteasas de cisteína que desempeñan funciones clave en la regulación de la apoptosis y las respuestas inflamatorias. Estas enzimas se dividen en dos grupos principales: caspasas iniciadoras y efectoras , según su estructura y función. Las caspasas iniciadoras , como la caspasa-8 y la caspasa-9 , se activan mediante la formación de grandes complejos proteicos, que promueven la dimerización y la autoclivaje. Una vez activadas, inician la activación de las caspasas efectoras , como la caspasa-3 y la caspasa-7 , que luego ejecutan las etapas finales de la muerte celular programada . [ 41 ] La caspasa-2 tiene una estructura similar a la caspasa iniciadora -9 , particularmente debido a la presencia de un dominio de activación y reclutamiento de caspasas (CARD). Su mecanismo de activación también implica la dimerización, seguida del autoprocesamiento, que es esencial para su activación completa. [ 42 ] Similar a la caspasa-9 y su función dentro del apoptosoma , el complejo multiproteico que facilita la activación de la caspasa-2 ha sido designado como el "PIDDosoma" ( Caspasa-2 -PIDDosoma). Esta estructura está formada por el fragmento C-terminal de PIDD1 (proteína 1 del dominio de muerte inducida por p53) y RAIDD (homólogo de ICH-1/CED-3 asociado a la proteína de interacción con el receptor con un dominio de muerte , también conocido como CRADD ) en una proporción estequiométrica de 5:5. Dos moléculas adicionales de RAIDD se posicionan sobre el complejo central, completando su ensamblaje. [ 43 ] [ 44 ] RAIDD funciona como una proteína adaptadora dual, que presenta dominios especializados que facilitan interacciones clave. El dominio de muerte (DD) C-terminal de RAIDD interactúa con el DD correspondiente de PIDD1, mientras que la región N-terminal contiene un dominio de activación y reclutamiento de caspasa (CARD) que promueve la unión homotípica con la procaspasa-2. Esta configuración permite que RAIDD desempeñe un papel crítico en las vías de señalización que conducen a la apoptosis . [ 45 ] [ 46 ] La unión de la procaspasa-2 al complejo posiciona los monómeros de caspasa-2 en estrecha proximidad, lo que promueve su dimerización e inicia la escisión autocatalítica, lo que resulta en la activación. [ 47 ] Además deDaño en el ADN , se han identificado varios otros factores como desencadenantes potenciales para la activación de la caspasa-2 , tanto dentro como fuera del PIDDosoma. Estas señales de activación son variadas y abarcan condiciones tales como choque térmico, alteraciones del citoesqueleto y acumulación de β-amiloides. [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] Es importante destacar que la caspasa-2 y el PIDDosoma desempeñan un papel esencial en el "punto de control de la poliploidía". [ 51 ] Es importante destacar que la caspasa-2 y el PIDDosoma desempeñan un papel esencial en el "punto de control de la poliploidía". Desencadenado por la presencia de centrosomas adicionales (centrosomas supernumerarios), que a menudo ocurren después de una división celular fallida (citocinesis), el PIDDosoma activa la caspasa-2 . Esta activación conduce a la inactivación proteolítica de MDM2 , lo que resulta en la activación de una respuesta de p53 . Además, investigaciones recientes han relacionado la caspasa-2 con el monitoreo de la aneuploidía en el cáncer , aunque los mecanismos exactos involucrados aún no están claramente definidos. [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]

PIDD1 y cáncer

La proteína tumoral p53 (TP53, a menudo denominada p53) regula una sofisticada red de respuestas supresoras de tumores para prevenir el crecimiento y la persistencia de células con centrosomas adicionales . Estas respuestas incluyen detener la división celular , promover la senescencia celular , iniciar la muerte celular controlada y, en casos de duplicación del genoma completo , activar la vigilancia inmunitaria por parte de las células T citotóxicas . [ 55 ] CASP2 desempeña un papel muy importante en la regulación y activación de p53 en respuesta a los centrosomas adicionales . Su activación depende de la formación del "PIDDosoma", un gran complejo proteico que incluye la proteína 1 del dominio de muerte inducida por p53 (PIDD1), CASP2 y [RIPK1] que contiene un dominio de muerte (CRADD, comúnmente denominado RAIDD). Este complejo permite que CASP2 inactive MDM2 , un inhibidor clave de p53 , promoviendo así la activación de p53 . [ 56 ] En un estudio, Evans y sus colegas realizaron un cribado de inactivación génica a nivel genómico mediante CRISPR-Cas9 utilizando células epiteliales del pigmento retiniano inmortalizadas (hTERT RPE-1), modificadas para sobreexpresar PLK4, que induce la sobreduplicación de centriolos . Las células también presentaban una depleción constante de la peptidasa específica de ubiquitina 28 (USP28) y del motivo tripartito 37 (TRIM37), con el fin de suprimir las vías que normalmente se activan por la pérdida de centrosomas . Este cribado identificó 30 genes implicados en la detención de la proliferación de células hTERT RPE-1 con exceso de centrosomas (centrosomas supernumerarios), de los cuales 23 ya estaban vinculados a funciones relacionadas con los centrosomas . [ 57 ] Estos genes codifican una variedad de componentes bien establecidos del PIDDosoma y proteínas de señalización significativas, incluyendo PIDD1, CRADD , CASP2 , p53 y el inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 1A (CDKN1A, a menudo denominado p21). También abarcan cuatro proteínas no asociadas previamente con la señalización del PIDDosoma: la proteína centrosomal 20 (CEP20, también conocida como FOPNL), la proteína 3 que contiene el dominio C2 (C2CD3), que está involucrada en el centrioloelongación, canal de sodio y conector de clatrina 1 (SCLT1), y dominio de repetición de anquirina 26 (ANKRD26). La capacidad de estas proteínas para inhibir la proliferación de células que sobreexpresan PLK4 se confirmó mediante ensayos de competencia, lo que subraya sus importantes funciones en la regulación del ciclo celular . [ 58 ] La agrupación inadecuada del centrosoma resultó en una activación reducida del PIDDosoma, como lo demuestra la disminución de la activación de CASP2 y los niveles más bajos de p21 en células RPE-1 con sobreexpresión de PLK4 y ausencia de ANKRD26. Experimentos adicionales, que involucraron células RPE-1 competentes y deficientes en ANKRD26 junto con varias proteínas de longitud completa, mutantes que carecían de dominios específicos y variantes no escindibles, demostraron que el reclutamiento de PIDD1 a los centriolos está mediado por la interacción entre la región ácida de ANKRD26 y el dominio UPA de la parte C-terminal de PIDD1 (PIDD1-CC), que surge del procesamiento autoproteolítico de PIDD1. Es importante destacar que, en el contexto de PLK4 inducible, esta interacción fue crítica para la activación del PIDDosoma y la consiguiente detención del ciclo celular. Además, un estudio que examinó 20 tumores humanos diferentes descubrió una mutación recurrente en ANKRD26 que afecta negativamente la interacción entre ANKRD26 y PIDD1 con los centrosomas, aumentando así la supervivencia de las células con un número de centrosomas mayor al requerido . [ 59 ] El proceso de acumulación de centrosomas inicia una vía de señalización caracterizada por la participación de la Caspasa-2 y el PIDDosoma, que contribuyen colectivamente a la estabilización de p53 y a la inducción de la expresión de p21 . Esta serie de eventos puede conducir a un aumento en los niveles de PIDD1 con el tiempo, ya que también es un objetivo posterior de p53 . El aumento observado en la expresión de PIDD1 probablemente sea el resultado del daño al ADN subsiguiente que ocurre en células que no logran detener eficazmente su ciclo celular en presencia de un exceso de centrosomas . En consecuencia, esta situación puede activar p53 a través del mecanismo convencional de respuesta al daño del ADN o como resultado de una progresión retardada de la fase M causada por complicaciones en la alineación cromosómica . [ 60 ] Este mecanismo garantiza el funcionamiento efectivo del punto de control p21 , que, a su vez, promueve la viabilidad de las células aneuploides. Al mismo tiempo, una falta de CASP2intensifica el avance tumoral en este modelo de cáncer después del tratamiento con cisplatino, lo que lleva a una progresión acelerada de la malignidad. [ 61 ] Los animales deficientes en PIDDosoma proporcionan un modelo intrigante para explorar los efectos de la ploidía en la función hepática y los procesos regenerativos, evitando las complicaciones que surgen de una deficiencia global de p53 . Es notable que varios tipos de células se vuelven poliploides durante el desarrollo de órganos o en respuesta a infecciones. Por ejemplo, los cardiomiocitos aumentan su ploidía durante la diferenciación terminal, mientras que las infecciones virales pueden inducir la fusión celular y las infecciones bacterianas pueden conducir a la formación de células gigantes multinucleadas en macrófagos. [ 62 ] Reflexionando sobre las discusiones anteriores, es plausible proponer que PIDD1 podría activarse en ciertas circunstancias, lo que lo posiciona como un candidato prometedor para estrategias farmacológicas dirigidas a influir en estos procesos.

Interés reciente en PIDD1

En los últimos años, las variantes patogénicas bialélicas en el gen CRADD se han asociado fuertemente con un trastorno del neurodesarrollo raro (MRT34; MIM 614499), conocido como la variante de lisencefalia "delgada" (TLIS). Este trastorno se caracteriza por paquigiria, que afecta principalmente a las regiones anteriores del cerebro, y se acompaña de megalencefalia, epilepsia y discapacidad intelectual (DI). [ 6 ] Este descubrimiento ha atraído mayor atención al complejo PIDDosoma, revelando una gama más amplia de funciones biológicas más allá de su papel convencional en la apoptosis desencadenada por daño en el ADN. [ 7 ] En este sentido, PIDD1, una proteína que interactúa con CRADD, funciona como un sensor que monitorea el número de centrosomas y juega un papel vital en el control de la diferenciación celular durante procesos clave como la organogénesis y la regeneración de tejidos. [ 8 ] [ 9 ] Recientemente, se han identificado cuatro variantes homocigotas en el gen PIDD1 entre 11 individuos de cinco familias distintas, todos los cuales presentan discapacidad intelectual no sindrómica. Sin embargo, los datos clínicos y de neuroimagen completos para estos casos son limitados. [ 10 ]

Referencias

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