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Un enlace de captura es un tipo de enlace no covalente cuya vida útil de disociación aumenta con la fuerza de tracción aplicada al enlace. Normalmente, se espera que la vida úti...

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Un enlace de captura es un tipo de enlace no covalente cuya vida útil de disociación aumenta con la fuerza de tracción aplicada al enlace. Normalmente, se espera que la vida útil de los enlaces disminuya con la fuerza. [ 1 ] En el caso de los enlaces de captura, la vida útil del enlace aumenta hasta un máximo antes de disminuir como en un enlace normal. Los enlaces de captura funcionan de una manera conceptualmente similar a la de una trampa china para dedos . Si bien los enlaces de captura se fortalecen con un aumento de la fuerza, este aumento no es necesario para que el enlace funcione. Durante muchos años se sospechó que los enlaces de captura desempeñaban un papel en el rodamiento de los leucocitos , siendo lo suficientemente fuertes como para rodar en presencia de altas fuerzas causadas por altas tensiones de cizallamiento , evitando al mismo tiempo quedar atrapados en los capilares donde el flujo de fluido, y por lo tanto la tensión de cizallamiento, es baja. La existencia de los enlaces de captura fue objeto de debate durante muchos años hasta que se encontraron pruebas sólidas de su existencia en bacterias. [ 2 ] [ 3 ] Poco después se obtuvo una prueba definitiva de su existencia en los leucocitos. [ 4 ]

Descubrimiento

Los enlaces de captura fueron propuestos por primera vez en 1988 en las Actas de la Royal Society por M. Dembo et al. mientras trabajaban en el Laboratorio Nacional de Los Alamos . Al desarrollar un modelo molecular para estudiar la tensión crítica necesaria para separar una membrana unida a una superficie mediante moléculas de adhesión, se descubrió que teóricamente es posible que la disociación del enlace aumente con la fuerza, disminuya con la fuerza o sea independiente de la fuerza. Dembo acuñó los términos " enlace deslizante ", "enlace de captura" y "enlace ideal" para describir estos tres tipos de comportamiento de enlace. [ 5 ]

Los enlaces deslizantes representan el comportamiento ordinario modelado originalmente por G. Bell, antiguo mentor postdoctoral de Dembo en el Laboratorio Nacional de Los Alamos en 1978. [ 1 ] Los enlaces deslizantes fueron respaldados por experimentos en cámaras de flujo donde se aplican fuerzas sobre los enlaces moleculares que unen las células al fondo de la cámara bajo flujo de cizallamiento. En comparación, no se encontró evidencia concluyente de enlaces de captura hasta 2003. Esto se debe a condiciones experimentales desfavorables para la detección de enlaces de captura, así como a la naturaleza contraintuitiva de los propios enlaces. Por ejemplo, la mayoría de los primeros experimentos se realizaron en placas de 96 pocillos, un entorno que no proporciona ningún flujo. Algunos experimentos no lograron producir la tensión de cizallamiento que ahora se sabe que es crítica para prolongar la vida útil de los enlaces de captura, mientras que otros experimentos se realizaron bajo condiciones de flujo demasiado débiles o demasiado fuertes para el fortalecimiento óptimo inducido por cizallamiento de estos enlaces. Finalmente, Marshall y colaboradores descubrieron que los enlaces P-selectina : PSGL-1 presentaban una vida útil creciente a medida que se aplicaban cargas escalonadas entre 0 y ~10 pN para la interacción monomérica, pero entre 1 y ~20 pN para la interacción dimérica, mostrando un comportamiento de enlace de captura; después de alcanzar los valores máximos, que fueron ~0,6 y 1,2 segundos para la interacción monomérica y dimérica, respectivamente, la vida útil del enlace disminuyó rápidamente a cargas más altas, mostrando un comportamiento de enlace de deslizamiento (enlaces "de captura-deslizamiento"). [ 4 ] Estos datos se recopilaron utilizando un microscopio de fuerza atómica y una cámara de flujo, y posteriormente se han duplicado utilizando una sonda de fuerza de biomembrana. [ 6 ]

Estos hallazgos impulsaron el descubrimiento de otros enlaces de captura importantes en la década de 2000, incluidos los que se dan entre L-selectina y PSGL-1 o endoglicano, [ 7 ] FimH y manosa, [ 2 ] miosina y actina, [ 8 ] glicoproteína plaquetaria Ib y factor de von Willebrand , [ 9 ] e integrina alfa 5 beta 1 y fibronectina. [ 10 ] Destacando su importancia y aceptación general, en los tres años posteriores a su descubrimiento se publicaron al menos 24 artículos sobre enlaces de captura.

Se descubrieron más enlaces de captura en la década de 2010, incluyendo E-selectina con ligandos de carbohidratos, [ 11 ] G-actina con G-actina o F-actina, [ 12 ] [ 13 ] complejo cadherina-catenina con actina, [ 14 ] vinculina con F-actina, [ 15 ] microtúbulo con partícula de cinetocoro , [ 16 ] integrina alfa L beta 2 y molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1), [ 17 ] integrina alfa 4 beta 1 con molécula de adhesión vascular 1, [ 18 ] integrina alfa M beta 2 con ICAM-1, [ 19 ] integrina alfa V beta 3 con fibronectina, [ 20 ] [ 21 ] e integrina alfa IIb beta 3 con fibronectina o fibrinógeno. [ 22 ]

Sivasankar y su equipo de investigación descubrieron que el mecanismo detrás de este fenómeno desconcertante se debe a enlaces de hidrógeno de larga duración inducidos por fuerza. Utilizando datos de experimentos previos, el equipo empleó dinámica molecular para descubrir que dos cadherinas en forma de varilla en un dímero X formaban enlaces de captura al ser estiradas y en presencia de iones de calcio. [ 23 ] Los iones de calcio mantienen rígidas las cadherinas, mientras que el estiramiento acerca las proteínas, permitiendo la formación de enlaces de hidrógeno. El mecanismo detrás de los enlaces de captura ayuda a explicar la biofísica de la adhesión célula-célula. Según los investigadores, "una adhesión robusta de las cadherinas es esencial para mantener la integridad de tejidos como la piel, los vasos sanguíneos, el cartílago y el músculo, que están expuestos a un ataque mecánico continuo".

Los enlaces de captura mencionados anteriormente se forman entre receptores de adhesión y ligandos, y entre moléculas estructurales y proteínas motoras, que soportan o generan fuerza en su función fisiológica. Un desarrollo reciente interesante es el descubrimiento de enlaces de captura formados entre receptores de señalización y sus ligandos. Estos incluyen enlaces entre receptores de antígeno de células T (TCR) o pre-TCR y péptidos presentados por moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (pMHC), [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] receptor Fc gamma e IgG Fc, [ 31 ] y receptor Notch y ligandos. [ 32 ] Se ha sugerido que la presencia de enlaces de captura en las interacciones de estos receptores de señalización (en lugar de adhesión) es indicativa de un posible papel de estos receptores como mecanorreceptores. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]

Enlaces trifásicos

Se han definido otros tipos de "enlaces dinámicos" además de los tipos originales de enlaces de captura, enlaces de deslizamiento y enlaces ideales clasificados por Dembo. [ 5 ] A diferencia de los enlaces de deslizamiento, que se han observado en todo el rango de fuerza probado, los enlaces de captura solo existen dentro de un cierto rango de fuerza, ya que cualquier enlace molecular eventualmente sería superado por una fuerza suficientemente alta. Por lo tanto, los enlaces de captura siempre van seguidos de enlaces de deslizamiento, de ahí que se denominen "enlaces de captura-deslizamiento". También se han observado más variaciones, por ejemplo, enlaces trifásicos de deslizamiento-captura-deslizamiento. [ 11 ] [ 37 ]

Enlaces flexibles

La transición entre enlaces de captura y de deslizamiento se ha modelado como una disociación molecular desde dos estados de enlace a lo largo de dos vías. [ 6 ] La disociación a lo largo de cada vía por separado da como resultado un enlace de deslizamiento, pero a diferentes velocidades. A bajas fuerzas, la disociación ocurre predominantemente a lo largo de la vía rápida. El aumento de la fuerza inclina el paisaje energético multidimensional para cambiar la disociación de la vía rápida a la vía lenta, manifestando un enlace de captura. A medida que la disociación a lo largo de la vía lenta predomina, un mayor aumento de la fuerza acelera la disociación, manifestando un enlace de deslizamiento. Este comportamiento de cambio también se denomina enlace flexible. [ 38 ]

Captura dinámica

Los enlaces anteriores implican interacciones bimoleculares, que posiblemente representan los tipos más simples. Un nuevo tipo de enlaces de captura surge cuando intervienen interacciones trimoleculares. En tales casos, una molécula puede interactuar con las dos contramoléculas utilizando dos sitios de unión, ya sea por separado, es decir, una a la vez en ausencia de la otra para formar enlaces bimoleculares, o simultáneamente para formar un enlace trimolecular cuando ambas contramoléculas están presentes. Un hallazgo interesante es que incluso cuando las dos interacciones bimoleculares se comportan como enlaces deslizantes, la interacción trimolecular puede comportarse como un enlace de captura. Este nuevo tipo de enlace de captura, que requiere una unión simultánea y cooperativa , se denomina captura dinámica. [ 39 ] [ 29 ]

Refuerzo mecánico cíclico

La mayoría de los enlaces de captura se demostraron utilizando espectroscopia de fuerza de sujeción, donde, tras un aumento inicial, se aplica una fuerza constante al enlace para observar cuánto tiempo dura, es decir, midiendo la vida útil del enlace a una fuerza constante. Los enlaces de captura se revelan cuando la vida útil media del enlace (relacionada inversamente con la tasa de disociación del enlace) aumenta con la fuerza de sujeción. Zhu y sus colegas demostraron que la vida útil del enlace medida en la fase de sujeción de fuerza podría prolongarse sustancialmente si el aumento inicial incluía dos formas de preacondicionamiento: 1) cargar el enlace aumentando la fuerza a un nivel alto (fuerza pico) antes de sujetar la fuerza a un nivel bajo para la medición de la vida útil, y 2) cargar y descargar el enlace repetidamente mediante múltiples ciclos de fuerza antes de sujetar la fuerza a un valor pico para la medición de la vida útil. [ 40 ] Este nuevo tipo de enlace, denominado refuerzo mecánico cíclico (CMR), es distinto del enlace de captura, pero no obstante se asemeja a este en que la vida útil del enlace aumenta con la fuerza pico y con el número de ciclos utilizados para preacondicionar el enlace. Se ha observado CMR para interacciones entre integrina alfa 5 beta 1 y fibronectina [ 40 ] y entre G-actina y G-actina o F-actina. [ 41 ]

Dependencia del historial de fuerzas

El fenómeno CMR indica que el tiempo que un enlace puede mantener una fuerza a un nivel determinado puede depender del historial de aplicación de fuerza previo a alcanzar dicho nivel. En otras palabras, la "constante de velocidad" de disociación molecular a una fuerza constante depende no solo del valor de la fuerza en el momento actual, sino también del historial de fuerza previo que el enlace ha experimentado en el pasado. Esto se ha observado en las interacciones de P-selectina con PSGL-1 o anticuerpo anti-P-selectina, [ 42 ] L-selectina con PSGL-1, [ 43 ] miosina con actina, [ 8 ] integrina alfa V beta 3 con fibrinógeno, [ 44 ] y TCR con pMHC. [ 44 ]

Diversos enlaces de captura de interacciones moleculares específicas

Enlace Selectin

Fondo

Los leucocitos , al igual que otros tipos de glóbulos blancos, normalmente forman enlaces débiles y efímeros con otras células a través de la selectina . La membrana externa de los leucocitos está recubierta de microvellosidades , que poseen diversos tipos de moléculas adhesivas, incluyendo el ligando de la glicoproteína P-selectina-1 (PSGL-1), una glicoproteína que normalmente está decorada con sialil-Lewis x sulfatada. La molécula de PSGL-1 que contiene sialil-Lewis x sulfatada tiene la capacidad de unirse a cualquier tipo de selectina. Los leucocitos también presentan L-selectina, que se une a otras células o a otros leucocitos que contienen moléculas de PSGL-1. [ 45 ]

Arriba: En condiciones normales de flujo sanguíneo, los leucocitos (círculos grises) flotan libremente en el torrente sanguíneo. Abajo: En condiciones de infección e inflamación, la alta tensión de cizallamiento provoca que los leucocitos se adhieran y rueden a lo largo de las paredes de los vasos sanguíneos (líneas rojas). Esto se conoce como el fenómeno del umbral de cizallamiento.

Un ejemplo importante de enlaces de captura es su papel en la extravasación de leucocitos . Durante este proceso, los leucocitos se mueven a través del sistema circulatorio hacia los sitios de infección, y al hacerlo, "ruedan" y se unen a las moléculas de selectina en la pared del vaso. Si bien pueden flotar libremente en la sangre en circunstancias normales, el estrés de cizallamiento inducido por la inflamación hace que los leucocitos se adhieran a la pared endotelial del vaso y comiencen a rodar en lugar de flotar aguas abajo. Este "fenómeno del umbral de cizallamiento" fue caracterizado inicialmente en 1996 por Finger et al., quienes demostraron que la unión y el rodamiento de los leucocitos a través de la L-selectina solo se mantienen cuando se aplica un umbral de cizallamiento crítico al sistema. [ 46 ] Múltiples fuentes de evidencia han demostrado que los enlaces de captura son responsables del mecanismo de anclaje y rodamiento que permite que ocurra este proceso crítico. Los enlaces de captura permiten que el aumento de la fuerza convierta los anclajes de corta duración en interacciones de unión más fuertes y de mayor duración, disminuyendo así la velocidad de rodamiento y aumentando la regularidad de los pasos de rodamiento. Sin embargo, este mecanismo solo funciona a una fuerza óptima. A medida que la fuerza de corte aumenta más allá de esta fuerza, los enlaces vuelven a ser enlaces deslizantes, creando un aumento en la velocidad y la irregularidad del rodamiento. [ 47 ]

Adhesión de leucocitos mediada por esfuerzo cortante

En los vasos sanguíneos, a una tensión de cizallamiento muy baja de ~0,3 dinas por centímetro cuadrado, los leucocitos no se adhieren a las células endoteliales del vaso sanguíneo . Las células se mueven a lo largo del vaso sanguíneo a una velocidad proporcional al flujo sanguíneo. Una vez que la tensión de cizallamiento supera ese valor umbral, los leucocitos comienzan a acumularse mediante la unión a selectinas. A baja tensión de cizallamiento por encima del umbral de aproximadamente 0,3 a 5 dinas por centímetro cuadrado, los leucocitos alternan entre la unión y la no unión. [ 45 ] Debido a que un leucocito tiene muchas selectinas alrededor de la superficie, esta unión/desunión de selectinas causa un movimiento de rodadura en el vaso sanguíneo. A medida que la tensión de cizallamiento continúa aumentando, los enlaces de selectina se vuelven más fuertes, lo que hace que la velocidad de rodadura sea más lenta. Esta reducción en la velocidad de rodadura de los leucocitos permite que las células se detengan y realicen una unión firme mediante la unión a integrinas . [ 45 ] La unión a selectinas no exhibe la propiedad de enlace de captura "verdadera". Los experimentos demuestran que, a una tensión de cizallamiento muy elevada (al superar un segundo umbral), la unión de la selectina transita entre un enlace de captura y un enlace de deslizamiento , en el que la velocidad de rodadura aumenta a medida que aumenta la fuerza de cizallamiento.

Rodamiento de leucocitos mediado por transición de captura-deslizamiento

La transición de captura-deslizamiento permite que los leucocitos rueden a lo largo de las paredes de los vasos sanguíneos.

Los investigadores han planteado la hipótesis de que la capacidad de los leucocitos para mantener la adhesión y rodar sobre la pared del vaso sanguíneo puede explicarse por una combinación de muchos factores, incluido el aplanamiento celular para mantener una mayor superficie de unión y reducir la resistencia hidrodinámica , así como la ruptura de los anclajes que mantienen la parte posterior de la célula rodante al endotelio y su lanzamiento hacia la parte frontal de la célula rodante para volver a adherirse a la pared endotelial. [ 48 ] Estas hipótesis funcionan bien con los hallazgos de Marshall 2003 de que los enlaces de selectina pasan por una transición de captura-deslizamiento en la que los aumentos iniciales en la fuerza de cizallamiento fortalecen el enlace, pero con suficiente fuerza aplicada, la vida útil del enlace comienza a decaer exponencialmente . [ 4 ] Por lo tanto, la unión débil de un lazo en el borde anterior de un leucocito rodante se fortalecería inicialmente a medida que la célula rueda más lejos y la tensión en el enlace aumenta, impidiendo que la célula se disocie de la pared endotelial y flote libremente en el torrente sanguíneo a pesar de las altas fuerzas de cizallamiento. Sin embargo, en el borde posterior de la célula, la tensión se vuelve lo suficientemente alta como para que el enlace pase de estar sujeto a deslizarse, y los enlaces que mantienen unido el borde posterior finalmente se rompen, lo que permite que la célula ruede más en lugar de permanecer estacionaria.

Mecanismos de acción propuestos

Modelo alostérico
El modelo alostérico establece que la tensión aplicada produce una conformación extendida del dominio EGF, lo que provoca un cambio conformacional en el dominio de la lectina, resultando en una mayor afinidad de unión.

Aunque los enlaces de captura son ahora ampliamente reconocidos, su mecanismo de acción aún está en disputa. [ 49 ] Dos hipótesis principales dominan la discusión. La primera hipótesis, el modelo alostérico, surge de la evidencia de que la cristalografía de rayos X de las proteínas selectinas muestra dos estados conformacionales: una conformación doblada en ausencia de ligando y una conformación extendida en presencia del ligando. [ 50 ] Los dominios principales involucrados en estos estados son un dominio de lectina que contiene el sitio de unión del ligando y un dominio EGF que puede cambiar entre conformaciones dobladas y extendidas. El modelo alostérico afirma que la tensión en el dominio EGF favorece la conformación extendida, y la extensión de este dominio causa un cambio conformacional en el dominio de lectina, lo que resulta en una mayor afinidad de unión para el ligando. [ 51 ] Como resultado de este cambio conformacional, el ligando queda efectivamente bloqueado en su lugar a pesar de la tensión ejercida sobre el enlace.

Modelo de re-unión deslizante

El modelo de re-unión deslizante difiere del modelo alostérico en que este último postula que solo existe un sitio de unión que puede ser alterado, mientras que el modelo de re-unión deslizante afirma que existen múltiples sitios de unión que no se modifican por la extensión del EGF. En cambio, en la conformación curvada, que se favorece a bajas fuerzas aplicadas, la fuerza aplicada es perpendicular a la línea de posibles sitios de unión. Por lo tanto, cuando se interrumpe la asociación entre el ligando y el dominio de la lectina, el enlace se disocia rápidamente. Sin embargo, a fuerzas aplicadas mayores, la proteína se extiende y la línea de posibles sitios de unión se alinea con la fuerza aplicada, lo que permite que el ligando se reasocie rápidamente con un nuevo sitio de unión después de que se interrumpa la interacción inicial. [ 52 ] Con múltiples sitios de unión, e incluso la capacidad de reasociarse con el sitio de unión original, la tasa de disociación del ligando disminuiría, como es típico de los enlaces de captura.

Mecanismo de unión de una sola selectina

La unión de PSGL-1 y selectina es similar a la unión proteica convencional cuando la fuerza se mantiene constante, con una constante de disociación. A medida que la fuerza aplicada aumenta, la constante de disociación disminuye, lo que provoca que la unión se fortalezca. Cuando la fuerza alcanza un umbral de 11 pN, la constante de disociación vuelve a aumentar, debilitando el enlace y haciendo que este presente un comportamiento de enlace deslizante. [ 4 ]

Enlace FimH

Fondo

Los enlaces de captura también desempeñan un papel importante en la adhesión bacteriana, sobre todo en Escherichia coli . E. coli y otras bacterias que residen en el intestino deben poder adherirse a las paredes intestinales o corren el riesgo de ser eliminadas del cuerpo mediante la defecación. Esto es posible gracias a la proteína bacteriana FimH, que media una alta adhesión en respuesta a un flujo elevado. El dominio de lectina es el que proporciona a la unión de FimH la propiedad de enlace de captura al unirse a residuos de manosa de otras células. Los experimentos han demostrado que, cuando se aplica una fuerza rápidamente, los enlaces pueden resistir fuerzas elevadas, lo que apunta a un comportamiento de enlace de captura. Los enlaces de captura son responsables de que E. coli en el tracto urinario no se elimine durante la micción, lo que provoca una infección del tracto urinario. Este conocimiento es importante no solo para comprender las bacterias, sino también para aprender cómo se pueden crear tecnologías antiadhesivas. [ 53 ]

Adhesión bacteriana mediada por esfuerzo cortante

De forma similar a la unión de selectina, la unión de FimH también tiene un umbral por encima del cual comienza a unirse a las células huésped. Este umbral de esfuerzo cortante es de aproximadamente 1 dina por centímetro cuadrado, ligeramente mayor que el de la unión de selectina. [ 54 ] Por encima de este umbral, FimH también alterna entre unirse, pausar y desunirse con los residuos de manosa. [ 55 ] Sin embargo, a diferencia de la unión de selectina, la unión de FimH a manosa-BSA puede tener pausas muy largas o muy cortas. [ 56 ] Esto hace que la unión de FimH exhiba una adhesión de "pegarse y rodar", no una adhesión rodante como en el caso de la unión de selectina. [ 55 ] Y a diferencia de la unión de selectina, que requiere integrina para ayudar con una adhesión firme, la unión de FimH puede volverse estacionaria, y este proceso es reversible. Todo esto está mediado por el nivel de esfuerzo cortante: a un esfuerzo cortante superior a 20 dinas por centímetro cuadrado, la unión de FimH es estacionaria. Con una tensión de corte superior a 100 dinas por centímetro cuadrado, se observa un rodamiento lento.

Véase también

Referencias

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