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Dominio similar al EGF

El dominio similar al EGF es un dominio proteico conservado evolutivamente , que deriva su nombre del factor de crecimiento epidérmico donde se describió por primera vez. Compre...

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El dominio similar al EGF es un dominio proteico conservado evolutivamente , que deriva su nombre del factor de crecimiento epidérmico donde se describió por primera vez. Comprende entre 30 y 40 residuos de aminoácidos y se ha encontrado en un gran número de proteínas, principalmente animales. [ 2 ] [ 3 ] La mayoría de las apariciones del dominio similar al EGF se encuentran en el dominio extracelular de proteínas unidas a la membrana o en proteínas que se sabe que son secretadas . Una excepción a esto es la prostaglandina-endoperóxido sintasa . El dominio similar al EGF incluye 6 residuos de cisteína que en el factor de crecimiento epidérmico se ha demostrado que forman 3 enlaces disulfuro . Las estructuras cristalinas de los dominios EGF de 4 disulfuros se han resuelto a partir de las proteínas laminina e integrina . La estructura principal de los dominios similares al EGF es una lámina β de dos hebras seguida de un bucle que conduce a una lámina β de dos hebras corta en el extremo C-terminal. Estas dos láminas β se denominan habitualmente láminas mayor (N-terminal) y menor (C-terminal). [ 4 ] Los dominios similares al EGF aparecen con frecuencia en numerosas copias en tándem en las proteínas: estas repeticiones suelen plegarse juntas para formar un único bloque de dominio solenoide lineal como unidad funcional.

Subtipos

Se han identificado dos subtipos principales de dominios similares al EGF: [ 5 ] El dominio similar al EGF humano (hEGF) y el dominio similar al complemento C1r (cEGF). [ 4 ] Este último se presenta como dos subtipos, 1 y 2, mientras que solo existe un único subtipo de dominio similar al hEGF. Tanto los dominios similares al hEGF como al cEGF contienen tres enlaces disulfuro y derivan de un ancestro común que portaba cuatro enlaces disulfuro, de los cuales uno se perdió durante la evolución. [ 4 ] Las cisteínas perdidas del ancestro común difieren entre los dominios similares al cEGF y al hEGF, y por lo tanto, estos tipos difieren en sus enlaces disulfuro. La diferenciación del cEGF en subtipos 1 y 2, que probablemente ocurrió después de su separación del hEGF, se basa en diferentes números de residuos entre las distintas semicistinas. Tanto los dominios similares al hEGF como al cEGF contienen una región de unión al calcio N-terminal. [ 4 ]

Ambos subtipos presentan modificaciones postraduccionales inusuales , incluyendo O-glicosilaciones y β-hidroxilación de residuos de aspartato y asparagina. Las modificaciones de O-fucosa solo se han detectado en dominios similares a hEGF y son importantes para el correcto plegamiento de dicho dominio. La β-hidroxilación aparece en dominios similares a hEGF y cEGF; en el primero, la hidroxilación se produce en un residuo de ácido aspártico, mientras que en el segundo, se produce en un residuo de asparagina. El papel biológico de esta modificación postraduccional no está claro. [ 4 ]

Se pueden encontrar uno o ambos subtipos en proteínas que contienen dominios similares al EGF. En muchas proteínas mitogénicas y del desarrollo, como Notch y Delta, los dominios similares al EGF son solo del tipo hEGF. Otras proteínas contienen solo cEGF, como la trombomodulina y el receptor de LDL . En las proteínas mixtas con EGF, los dominios similares al hEGF y al cEGF se agrupan, estando siempre los hEGF en el extremo N-terminal de los cEGF. Estas proteínas participan en la coagulación sanguínea o son componentes de la matriz extracelular, como la fibrilina y la LTBP-1 (proteína 1 de unión al factor de crecimiento transformante beta latente). Además de los tres tipos similares al hEGF y al cEGF mencionados anteriormente, existen proteínas que portan un dominio similar al EGF con cuatro disulfuros, como la laminina y las integrinas. [ 4 ]

Función en el sistema inmunitario y la apoptosis

Las selectinas , un grupo de proteínas implicadas en el rodamiento de leucocitos hacia un foco de inflamación, contienen un dominio similar al EGF junto con un dominio de lectina y repeticiones cortas de consenso (SCR). [ 6 ] [ 7 ] Las funciones del dominio similar al EGF varían entre los diferentes tipos de selectinas. Por ejemplo, los dominios similares al EGF parecen ser esenciales para la unión del ligando a la selectina P , pero no a la selectina L , [ 6 ] y, por lo tanto, son esenciales para la función adhesiva adecuada de las plaquetas. Además, las células dendríticas humanas inmaduras parecen requerir interacciones con los dominios similares al EGF de las selectinas durante su proceso de maduración. [ 8 ]

El dominio similar al EGF también forma parte de las lamininas , un importante grupo de proteínas extracelulares. Los dominios similares al EGF suelen estar enmascarados en membranas intactas, pero se exponen cuando la membrana se destruye, por ejemplo, durante la inflamación, estimulando así el crecimiento de la membrana y restaurando las partes dañadas. [ 9 ] Durante la apoptosis , las repeticiones del dominio similar al EGF de la estabilina-2 reconocen y se unen a las células apoptóticas, probablemente mediante el reconocimiento de la fosfatidilserina , un marcador de células apoptóticas. [ 10 ]

Unión del calcio

Los dominios similares al EGF de unión al calcio (dominios similares al cbEGF) desempeñan un papel central en enfermedades como el síndrome de Marfan [ 11 ] o la hemofilia B, un trastorno hemorrágico ligado al cromosoma X [ 12 ] , y se encuentran entre los dominios extracelulares de unión al calcio más abundantes. [ 13 ] Los dominios similares al cbEGF confieren funciones específicas a diversas proteínas en la cascada de coagulación sanguínea, incluidos los factores de coagulación VII , IX y X , la proteína C y su cofactor, la proteína S. [ 13 ]

Los dominios similares al EGF que se unen al calcio suelen estar compuestos por 45 aminoácidos, dispuestos como dos láminas beta antiparalelas. [ 13 ] Varios residuos de cisteína dentro de esta secuencia forman puentes disulfuro. Estos dominios no muestran desviaciones estructurales significativas con respecto a otros dominios similares al EGF, pero pueden unirse a un único ion calcio a través de un motivo consenso Asp-Leu/Ile-Asp-Gln-Cys. La afinidad de unión al calcio varía ampliamente y a menudo depende de los dominios adyacentes. [ 13 ] Se ha descubierto que la unión al calcio está asociada con la inducción de modificaciones postraduccionales inusuales de los dominios similares al cbEGF en proteínas como la fibrilina-1 . [ 14 ]

Los múltiples dominios cbEGF suelen estar conectados por uno o dos aminoácidos para formar conjuntos repetitivos más grandes, denominados «módulos cbEGF». Estos módulos pueden contener de 2 a 43 dominios cbEGF individuales. [ 15 ] Los módulos cbEGF presentan una afinidad de unión al calcio alterada (en comparación con los dominios aislados) y también participan en la regulación de otros dominios de la proteína. [ 16 ]

Los dominios mutantes similares al cbEGF con alteración en la unión al calcio subyacen a algunos trastornos genéticos. Por ejemplo, las mutaciones puntuales que causan una unión defectuosa del calcio al factor de coagulación IX subyacen a algunas formas de hemofilia B, [ 13 ] y las mutaciones que impiden las interacciones adecuadas entre los dominios cbEGF en esta proteína pueden complicar aún más este trastorno. [ 13 ]

Proteínas que contienen este dominio

A continuación se muestra una lista de proteínas humanas que contienen el dominio similar al EGF:

Véase también

Referencias

  1. ↑ Nagata K, Kohda D, Hatanaka H, ​​et  al. (agosto de 1994). "Estructura en solución del dominio similar al factor de crecimiento epidérmico de heregulina alfa, un ligando para p180erbB-4" . EMBO J. 13 ( 15): 3517–23 . doi : 10.1002 / j.1460-2075.1994.tb06658.x . PMC 395255. PMID 8062828 .  
  2. ↑ Downing AK, Knott V, Werner JM, Cardy CM, Campbell ID, Handford PA (mayo de 1996). "Estructura en solución de un par de dominios similares al factor de crecimiento epidérmico que se unen al calcio: implicaciones para el síndrome de Marfan y otros trastornos genéticos" . Cell . 85 ( 4): 597– 605. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81259-3 . PMID 8653794. S2CID 15410014 .  
  3. ↑ Bork P, Downing AK, Kieffer B, Campbell ID (mayo de 1996). "Estructura y distribución de módulos en proteínas extracelulares". Q. Rev. Biophys . 29 (2): 119– 67. doi : 10.1017/S0033583500005783 . PMID 8870072. S2CID 6104446 .  
  4. 1 2 3 4 5 6 Wouters MA, Rigoutsos I, Chu CK, Feng LL, Sparrow DB, Dunwoodie SL (2005). " Evolución de dominios EGF distintos con funciones específicas" . Protein Science . 14 (4): 1091– 103. doi : 10.1110/ps.041207005 . PMC 2253431. PMID 15772310 .  
  5. ↑ Bersch B, Hernandez JF, Marion D, Arlaud GJ (1998). "Estructura en solución del módulo similar al factor de crecimiento epidérmico (EGF) de la proteasa C1r del complemento humano, un miembro atípico de la familia EGF". Biochemistry . 37 (5): 1204–14 . doi : 10.1021/bi971851v . PMID 9477945 . 
  6. 1 2 Kansas GS, Saunders KB, Ley K, et al. (1994). "Un papel para el dominio similar al factor de crecimiento epidérmico de la P-selectina en el reconocimiento de ligandos y la adhesión celular" . J Cell Biol . 124 (4): 609– 18. doi : 10.1083/jcb.124.4.609 . PMC 2119911. PMID 7508943 .   
  7. ↑ Phan UT, Waldron TT, Springer TA (2006). "La remodelación de la interfaz del dominio similar a la lectina-EGF en la selectina P y L aumenta la adhesividad y la resistencia al corte bajo fuerza hidrodinámica" . Nat Immunol . 7 (8): 883–9 . doi : 10.1038/ni1366 . PMC 1764822. PMID 16845394 .  
  8. ↑ Zhou T, Zhang Y, Sun G, et al. (2006). "El anticuerpo monoclonal con dominio de lectina-EGF anti-P-selectina inhibe la maduración de células dendríticas inmaduras humanas". Exp Mol Pathol . 80 (2): 171– 6. doi : 10.1016/j.yexmp.2005.10.004 . PMID 16413535 .  
  9. ↑ Löffler, G; Petruros, PE; Heinrich, ordenador personal (1997). Biochemie und Pathobiochemie (5ª ed.). Berlín, Heidelberg: Springer-Verlag. pag. 747.ISBN​   3-540-59006-4.
  10. ↑ Park SY, Kim SY, Jung MY, et al. (2008). "El dominio repetido similar al factor de crecimiento epidérmico de la estabilina-2 reconoce la fosfatidilserina durante la eliminación de cadáveres celulares" . Mol Cell Biol . 28 (17): 5288– 98. doi : 10.1128/MCB.01993-07 . PMC 2519725. PMID 18573870 .   
  11. ↑ Handford PA, Downing AK, Rao Z, Hewett DR, Sykes BC, Kielty CM (1991). "Las propiedades de unión al calcio y la organización molecular de los dominios similares al factor de crecimiento epidérmico en la fibrilina-1 humana" . J. Biol. Chem . 270 (12): 6751–6 . doi : 10.1074/jbc.270.12.6751 . PMID 7896820 . 
  12. ↑ Handford PA, Mayhew M, Baron M, Winship PR, Campbell ID, Brownlee GG (1991). "Residuos clave involucrados en motivos de unión al calcio en dominios similares al EGF". Nature . 351 (6322): 164– 7. Bibcode : 1991Natur.351..164H . doi : 10.1038/351164a0 . PMID 2030732 . S2CID 4338236 .  
  13. 1 2 3 4 5 6 Stenflo J, Stenberg Y, Muranyi A (2000). "Módulos similares al EGF que se unen al calcio en las proteinasas de la coagulación: función del ion calcio en las interacciones del módulo". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Estructura de proteínas y enzimología molecular . 1477 ( 1– 2): 51– 63. doi : 10.1016/s0167-4838(99)00262-9 . PMID 10708848 . 
  14. ↑ Glanville RW, Qian RQ, McClure DW, Maslen CL, et al. (1994). "Unión de calcio, hidroxilación y glicosilación de los dominios precursores similares al factor de crecimiento epidérmico de la fibrilina-1, la proteína del gen Marfan" . J. Biol. Chem . 269 (43): 26630–4 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)47065-2 . PMID 7929395 .  
  15. ↑ Piha-Gossack A, Sossin W, Reinhardt DT, et al. (2012). "La evolución de las fibrilinas extracelulares y sus dominios funcionales" . PLOS ONE . 7 (3) 33560. Bibcode : 2012PLoSO...733560P . doi : 10.1371/journal.pone.0033560 . PMC 3306419. PMID 22438950 .   
  16. ↑ Sunnerhagen M, Olah GA, Stenflo J, Forsen S, Drakenberg T, Trewhella J (1996). "La orientación relativa de los dominios Gla y EGF en el factor de coagulación X se ve alterada por la unión de Ca2+ al primer dominio EGF. Un estudio combinado de RMN y dispersión de rayos X de ángulo pequeño". Biochemistry . 35 (36): 11547– 59. doi : 10.1021/bi960633j . PMID 8794734 . 
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