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Caveolina 3

La caveolina-3 es una proteína que en humanos está codificada por el gen CAV3 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Se ha identificado un empalme alternativo para este locus, con inclusión o excl...

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La caveolina-3 es una proteína que en humanos está codificada por el gen CAV3 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Se ha identificado un empalme alternativo para este locus, con inclusión o exclusión de un intrón empalmado diferencialmente. Además, los transcritos utilizan múltiples sitios de poliadenilación y contienen dos posibles sitios de inicio de la traducción.

Función

Este gen codifica un miembro de la familia de las caveolinas , que funciona como un componente de las membranas plasmáticas de las caveolas presentes en la mayoría de los tipos celulares. Se propone que las proteínas caveolinas son proteínas de andamiaje que organizan y concentran ciertas moléculas que interactúan con las caveolinas. [ 7 ]

Importancia clínica

Las mutaciones identificadas en este gen provocan interferencia con la oligomerización de proteínas o su transporte intracelular, interrumpiendo la formación de caveolas y dando lugar a la distrofia muscular de cinturas tipo 1C (LGMD-1C), hiperCKemia, miopatía distal o enfermedad muscular ondulante (RMD). Otras mutaciones en la caveolina causan el síndrome de QT largo o miocardiopatía hipertrófica familiar, aunque el papel de Cav3 en el síndrome de QT largo ha sido cuestionado recientemente. [ 7 ] [ 8 ]

Interacciones

Se ha demostrado que la caveolina 3 interactúa con una variedad de proteínas diferentes, incluyendo, entre otras:

Estructura

Mediante microscopía electrónica de transmisión y métodos de análisis de partículas individuales , se ha demostrado que nueve monómeros de Caveolina-3 se ensamblan para formar un complejo de forma toroidal, de aproximadamente 16,5  nm de diámetro y aproximadamente 5,5  nm de altura. [ 13 ]

Fisiología cardíaca

La caveolina-3 es una de las tres isoformas de la proteína caveolina . [ 14 ] La caveolina-3 se concentra en las caveolas de los miocitos y modula numerosos procesos metabólicos, incluyendo: la síntesis de óxido nítrico, el metabolismo del colesterol y la contracción de los miocitos cardíacos. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] Hay muchas proteínas que se asocian con la caveolina-3, incluyendo canales iónicos e intercambiadores. [ 14 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]

Asociaciones con canales iónicos

Canales de potasio dependientes de ATP

En los miocitos cardíacos, la caveolina-3 regula negativamente los canales de potasio dependientes de ATP (KATP ) localizados en las caveolas. [ 18 ] La apertura del canal KATP disminuye significativamente al interactuar con la caveolina-3; otras isoformas de caveolina no muestran este tipo de efecto sobre los canales KATP . La cantidad de activación de KATP durante momentos de estrés biológico influye en la cantidad de daño celular que se producirá; por lo tanto, la regulación de la expresión de caveolina-3 durante estos momentos influye en la cantidad de daño celular. [ 18 ]

Intercambiador de sodio-calcio

La caveolina-3 se asocia con el intercambiador de sodio-calcio cardíaco (NCX) en las caveolas de los miocitos cardíacos. [ 14 ] [ 24 ] Esta asociación ocurre predominantemente en áreas próximas a la membrana periférica de los miocitos cardíacos. [ 24 ] Las interacciones entre la caveolina-3 y el NCX cardíaco influyen en la regulación del NCX sobre los factores de señalización celular y la excitación de los miocitos cardíacos. [ 14 ]

Canal de calcio de tipo L

La caveolina-3 influye en la apertura de los canales de calcio de tipo L (LTCC), que desempeñan un papel en la contracción de los miocitos cardíacos. [ 17 ] Se ha demostrado que la alteración de las interacciones entre la caveolina-3 y sus proteínas de unión asociadas afecta a los LTCC. [ 17 ] Específicamente, la alteración de la caveolina-3 disminuye las probabilidades de apertura basal y estimulada por β2 - adrenérgicos de los LTCC. [ 17 ] Esto ocurre al cambiar la fosforilación mediada por PKA de las proteínas de unión asociadas a la caveolina-3, lo que provoca efectos negativos posteriores en la actividad de los LTCC. [ 17 ]

Implicaciones en la enfermedad

Las alteraciones en la expresión de caveolina-3 se han implicado en la expresión y regulación alteradas de numerosas moléculas de señalización involucradas en las cardiomiopatías . [ 21 ] La interrupción de caveolina-3 altera la estructura de las caveolas cardíacas y bloquea la expresión del péptido natriurético auricular (ANP), una hormona relacionada con el corazón involucrada en muchas funciones, incluido el mantenimiento de la homeostasis celular. [ 21 ] [ 25 ] La expresión normal de caveolina-3 en condiciones de estrés aumenta los niveles celulares cardíacos de ANP, manteniendo la homeostasis cardíaca. [ 21 ] Se han identificado mutaciones en el gen de caveolina-3 que dan lugar a cardiomiopatías. [ 20 ] Varias de estas mutaciones influyen en la función de caveolina-3 al reducir la expresión de sus dominios de superficie celular. [ 19 ] Las mutaciones que dan lugar a la pérdida de función de caveolina-3 causan hipertrofia de los miocitos cardíacos, dilatación del corazón y depresión del acortamiento fraccional. [ 22 ] [ 23 ] La eliminación de los genes de caveolina-3 es suficiente para inducir estas manifestaciones. [ 25 ] De manera similar, los genotipos dominantes negativos para caveolina-3 aumentan la hipertrofia cardíaca, mientras que el aumento de la expresión de caveolina-3 inhibe la capacidad del corazón para hipertrofiarse, lo que implica a caveolina-3 como un regulador negativo de la hipertrofia cardíaca . [ 22 ] [ 23 ] La sobreexpresión de caveolina-3 conduce al desarrollo de cardiomiopatía, lo que resulta en la degeneración del tejido cardíaco y manifiesta patologías debido a la degeneración asociada. [ 19 ]

Referencias

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Lecturas adicionales

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