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Síndrome de QT largo

El síndrome de QT largo ( SQTL ) es una afección que afecta la repolarización (relajación) del corazón después de un latido , lo que da lugar a un intervalo QT anormalmente prol...

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El síndrome de QT largo ( SQTL ) es una afección que afecta la repolarización (relajación) del corazón después de un latido , lo que da lugar a un intervalo QT anormalmente prolongado . [ 7 ] Esto conlleva un mayor riesgo de arritmias cardíacas que pueden provocar desmayos , ahogamiento , convulsiones o muerte súbita . [ 1 ] Estos episodios pueden desencadenarse por el ejercicio o el estrés. [ 6 ] Algunas formas raras de SQTL se asocian con otros síntomas y signos, como sordera y periodos de debilidad muscular . [ 1 ]

El síndrome de QT largo puede estar presente al nacer o desarrollarse más adelante en la vida. [ 1 ] La forma hereditaria puede presentarse por sí sola o como parte de un trastorno genético más amplio . [ 1 ] El inicio más tarde en la vida puede ser resultado de ciertos medicamentos, niveles bajos de potasio en sangre , niveles bajos de calcio en sangre o insuficiencia cardíaca . [ 2 ] Los medicamentos implicados incluyen ciertos antiarrítmicos , antibióticos y antipsicóticos . [ 2 ] El síndrome de QT largo se puede diagnosticar mediante un electrocardiograma (ECG) si se encuentra un intervalo QT corregido mayor de 450-500 milisegundos, pero los hallazgos clínicos, otras características del ECG y las pruebas genéticas pueden confirmar el diagnóstico con intervalos QT más cortos. [ 4 ] [ 5 ] [ 8 ]

El tratamiento puede incluir evitar el ejercicio extenuante, obtener suficiente potasio en la dieta, el uso de betabloqueantes o un desfibrilador cardíaco implantable . [ 6 ] Para las personas con SQTL que sobreviven a un paro cardíaco y no reciben tratamiento, el riesgo de muerte en 15 años es superior al 50 %. [ 9 ] [ 6 ] Con el tratamiento adecuado, este riesgo disminuye a menos del 1 % en 20 años. [ 3 ]

Long QT syndrome is estimated to affect 1 in 7,000 people.[6] Females are affected more often than males.[6] Most people with the condition develop symptoms before they are 40 years old.[6] It is a relatively common cause of sudden death along with Brugada syndrome and arrhythmogenic right ventricular dysplasia.[3] In the United States, it results in about 3,500 deaths a year.[6] The condition was first clearly described in 1957.[10]

Signs and symptoms

Acquired long QT syndrome

Many people with long QT syndrome have no signs or symptoms. When symptoms occur, they are generally caused by abnormal heart rhythms (arrhythmias), most commonly a form of ventricular tachycardia called Torsades de pointes (TdP). If the arrhythmia reverts to a normal rhythm spontaneously, the affected person may experience lightheadedness (known as presyncope) or faint. A fluttering sensation in the chest may precede fainting.[6] If the arrhythmia continues, the affected person may experience a cardiac arrest, which, if untreated, may lead to sudden death.[11] Those with LQTS may also experience non-epileptic seizures as a result of reduced blood flow to the brain during an arrhythmia.[12][13]Epilepsy is also associated with certain types of long QT syndrome.[13]

The arrhythmias that lead to faints and sudden death are more likely to occur in specific circumstances, in part determined by which genetic variant is present. While arrhythmias can occur at any time, in some forms of LQTS arrhythmias are more commonly seen in response to exercise or mental stress (LQT1), in other forms following a sudden loud noise (LQT2), and in some forms during sleep or immediately upon waking (LQT3).[11][14]

Some rare forms of long QT syndrome affect other parts of the body, leading to deafness in the Jervell and Lange-Nielsen form of the condition, and periodic paralysis in the Andersen–Tawil (LQT7) form.[4]

Risk for arrhythmias

While those with long QT syndrome have an increased risk of developing abnormal heart rhythms, the absolute risk of arrhythmias is very variable.[15] The strongest predictor of whether someone will develop TdP is whether they have experienced this arrhythmia or another form of cardiac arrest in the past.[16] Those with LQTS who have experienced syncope without an ECG having been recorded at the time are also at higher risk, as syncope in these cases is frequently due to an undocumented self-terminating arrhythmia.[16]

In addition to a history of arrhythmias, the extent to which the QT is prolonged predicts risk.[17][18] While some have QT intervals that are very prolonged, others have only slight QT prolongation, or even a normal QT interval at rest (concealed LQTS). Those with the longest QT intervals are more likely to experience TdP, and a corrected QT interval of greater than 500 ms is thought to represent those at higher risk.[19] Despite this, those with only subtle QT prolongation or concealed LQTS still have some risk of arrhythmias.[11] Overall, every 10 ms increase in the corrected QT interval is associated with a 15% increase in arrhythmic risk.[18]

As the QT prolonging effects of both genetic variants and acquired causes of LQTS are additive, those with inherited LQTS are more likely to experience TdP if given QT prolonging drugs or if they experience electrolyte problems such as low blood levels of potassium (hypokalaemia). Similarly, those taking QT prolonging medications are more likely to experience TdP if they have a genetic tendency to a prolonged QT interval, even it this tendency is concealed.[15] Arrhythmias occur more commonly in drug-induced LQTS if the medication in question has been rapidly given intravenously, or if high concentrations of the drug are present in the person's blood.[19] The risk of arrhythmias is also higher if the person receiving the drug has heart failure, is taking digitalis, or has recently been cardioverted from atrial fibrillation.[19] Other risk factors for developing torsades de pointes among those with LQTS include female sex, increasing age, pre-existing cardiovascular disease, and abnormal liver or kidney function.[20]

Causes

Existen varios subtipos del síndrome de QT largo. Estos se pueden dividir a grandes rasgos en aquellos causados ​​por mutaciones genéticas con las que nacen las personas afectadas, que portan durante toda su vida y que pueden transmitir a sus hijos (síndrome de QT largo hereditario o congénito), y aquellos causados ​​por otros factores que no se transmiten y que a menudo son reversibles (síndrome de QT largo adquirido).

Heredado

Electrocardiogramas de una misma familia que muestran a un miembro de la familia no afectado (arriba), síndrome de Romano-Ward (en el medio) y síndrome de Jervell y Lange-Nielsen (abajo).

Las anomalías genéticas causan el síndrome de QT largo hereditario o congénito. El SQTL puede surgir de variantes en varios genes, lo que en algunos casos da lugar a características muy diferentes. [ 21 ] El denominador común que vincula estas variantes es que afectan a una o más corrientes iónicas, lo que provoca la prolongación del potencial de acción ventricular y, por lo tanto, el alargamiento del intervalo QT. [ 7 ] Se han propuesto sistemas de clasificación para distinguir entre subtipos de la afección en función de las características clínicas (y nombrados en honor a quienes describieron la afección por primera vez) y subdivididos por la variante genética subyacente. [ 22 ] El más común de estos, que representa el 99% de los casos, es el síndrome de Romano-Ward (genéticamente SQTL1-6 y SQTL9-16), una forma autosómica dominante en la que la actividad eléctrica del corazón se ve afectada sin involucrar a otros órganos. [ 11 ] Una forma menos común es el síndrome de Jervell y Lange-Nielsen, una forma autosómica recesiva de SQTL que combina un intervalo QT prolongado con sordera congénita. [ 23 ] Otras formas raras incluyen el síndrome de Andersen-Tawil (LQT7) con características que incluyen un intervalo QT prolongado, parálisis periódica y anomalías de la cara y el esqueleto; y el síndrome de Timothy (LQT8) en el que un intervalo QT prolongado se asocia con anomalías en la estructura del corazón y trastorno del espectro autista . [ 4 ]

Síndrome de Romano-Ward

El LQT1 es el subtipo más común del síndrome de Romano-Ward, responsable del 30 al 35% de todos los casos. [ 24 ] El gen responsable, KCNQ1, se ha aislado en el cromosoma 11p 15.5 y codifica la subunidad alfa del canal de potasio KvLQT1 . Esta subunidad interactúa con otras proteínas (en particular, la subunidad beta minK) para crear el canal, que transporta la corriente rectificadora de potasio retardada I Ks responsable de la fase de repolarización del potencial de acción cardíaco . [ 24 ] Las variantes en KCNQ1 que disminuyen I Ks (variantes con pérdida de función) ralentizan la repolarización del potencial de acción. Esto causa el subtipo LQT1 del síndrome de Romano-Ward cuando se hereda una sola copia de la variante (heterocigoto, herencia autosómica dominante). La herencia de dos copias de la variante (homocigoto, herencia autosómica recesiva) manifiesta el síndrome de Jervell y Lange-Nielsen, más grave. [ 24 ] Por el contrario, las variantes en KCNQ1 que aumentan I Ks conducen a una repolarización más rápida y al síndrome de QT corto . [ 25 ]

El subtipo LQT2 es la segunda forma más común del síndrome de Romano-Ward, responsable del 25 al 30% de todos los casos. [ 24 ] Es causado por variantes en el gen KCNH2 (también conocido como hERG ) en el cromosoma 7, que codifica el canal de potasio que transporta la corriente rectificadora de entrada rápida I Kr . [ 24 ] Esta corriente contribuye a la fase de repolarización terminal del potencial de acción cardíaco y, por lo tanto, a la duración del intervalo QT. [ 24 ]

El subtipo LQT3 del síndrome de Romano-Ward es causado por variantes en el gen SCN5A , ubicado en el cromosoma 3p22-24. SCN5A codifica la subunidad alfa del canal de sodio cardíaco, Na V 1.5, responsable de la corriente de sodio I Na que despolariza las células cardíacas al inicio del potencial de acción. [ 24 ] Los canales de sodio cardíacos normalmente se inactivan rápidamente, pero las mutaciones involucradas en LQT3 ralentizan su inactivación, lo que conduce a una pequeña corriente de sodio "tardía" sostenida. Esta corriente de entrada continua prolonga el potencial de acción y, por lo tanto, el intervalo QT. [ 24 ] Si bien algunas variantes en SCN5A causan LQT3, otras variantes pueden causar afecciones muy diferentes. Las variantes que causan una reducción en la corriente pico temprana pueden causar el síndrome de Brugada y enfermedad de la conducción cardíaca, mientras que otras variantes se han asociado con miocardiopatía dilatada . Algunas variantes que afectan tanto la corriente de sodio temprana como la tardía pueden causar síndromes superpuestos que combinan aspectos tanto de LQT3 como del síndrome de Brugada. [ 11 ]

Subtipos raros de Romano-Ward (LQT4-6 y LQT9-16)

El LQT5 es causado por variantes en el gen KCNE1, responsable de la subunidad beta del canal de potasio MinK. Esta subunidad, junto con la subunidad alfa codificada por KCNQ1, es responsable de la corriente de potasio I Ks , que se encuentra disminuida en el LQTS. [ 24 ] El LQT6 es causado por variantes en el gen KCNE2, responsable de la subunidad beta del canal de potasio MiRP1, que genera la corriente de potasio I Kr . [ 24 ] Las variantes que disminuyen esta corriente se han asociado con la prolongación del intervalo QT. [ 23 ] Sin embargo, evidencia posterior, como el hallazgo relativamente común de variantes en el gen en personas sin síndrome de QT largo, y la necesidad general de un segundo factor estresante, como la hipopotasemia, para revelar la prolongación del QT, ha sugerido que este gen representa, en cambio, un modificador de la susceptibilidad a la prolongación del QT. [ 22 ] Por lo tanto, algunos cuestionan si las variantes en KCNE2 son suficientes para causar el síndrome de Romano-Ward por sí solas. [ 22 ]

El síndrome de QT largo tipo 9 (LQT9) es causado por variantes en la proteína estructural de membrana caveolina -3 . [ 24 ] Las caveolinas forman dominios de membrana específicos llamados caveolas , donde se ubican los canales de sodio dependientes de voltaje. Al igual que en el LQT3, estas variantes de caveolina aumentan la corriente de sodio sostenida tardía, lo que altera la repolarización celular . [ 24 ]

LQT10 es un subtipo extremadamente raro causado por variantes en el gen SCN4B . El producto de este gen es una subunidad beta auxiliar (Na V β4) que forma canales de sodio cardíacos, cuyas variantes aumentan la corriente de sodio sostenida tardía. [ 24 ] LQT13 es causado por variantes en GIRK4, [ 26 ] una proteína involucrada en la modulación parasimpática del corazón. [ 24 ] Clínicamente, los pacientes se caracterizan por una prolongación del QT solo moderada, pero una mayor propensión a las arritmias auriculares. LQT14, LQT15 y LQT16 son causados ​​por variantes en los genes responsables de la calmodulina ( CALM1, CALM2 y CALM3 respectivamente). [ 24 ] La calmodulina interactúa con varios canales iónicos y sus funciones incluyen la modulación de la corriente de calcio de tipo L en respuesta a las concentraciones de calcio y el transporte de las proteínas producidas por KCNQ1 , influyendo así en las corrientes de potasio. [ 24 ] Los mecanismos precisos por los cuales estas variantes genéticas prolongan el intervalo QT siguen siendo inciertos. [ 24 ]

Síndrome de Jervell y Lange-Nielsen

El síndrome de Jervell y Lange-Nielsen (SJLN) es una forma rara de síndrome de QT largo (SQTL) que se hereda de forma autosómica recesiva. Además de una prolongación severa del intervalo QT, los afectados nacen con sordera neurosensorial severa que afecta a ambos oídos. El síndrome es causado por la herencia de dos copias de una variante específica en los genes KCNE1 o KCNQ1 . Las mismas variantes genéticas dan lugar a las formas LQT5 y LQT1 del síndrome de Romano-Ward si solo se hereda una copia de la variante. [ 11 ] El SJLN generalmente se asocia con un mayor riesgo de arritmias que la mayoría de las otras formas de SQTL. [ 4 ]

Síndrome de Andersen-Tawil (LQT7)

LQT7, also known as Andersen–Tawil syndrome, is characterised by a triad of features – in addition to a prolonged QT interval, those affected may experience intermittent weakness often occurring at times when blood potassium concentrations are low (hypokalaemic periodic paralysis), and characteristic facial and skeletal abnormalities such as a small lower jaw (micrognathia), low set ears, and fused or abnormally angled fingers and toes (syndactyly and clinodactyly).[27] The condition is inherited in an autosomal-dominant manner. It is caused by mutations in the KCNJ2 gene which encodes the potassium channel protein Kir2.1.[28]

Timothy syndrome (LQT8)

LQT8, also known as Timothy syndrome, combines a prolonged QT interval with fused fingers or toes (syndactyly). Abnormalities of the structure of the heart are commonly seen including ventricular septal defect, tetralogy of Fallot, and hypertrophic cardiomyopathy.[29] The condition presents early in life and the average life expectancy is 2.5 years with death most commonly caused by ventricular arrhythmias. Many children with Timothy syndrome who survive longer than this have features of autism spectrum disorder. Timothy syndrome is caused by variants in the calcium channel Cav1.2 encoded by the gene CACNA1c.[30]

Table of associated genes

The following is a list of genes associated with Long QT syndrome:

Acquired

Although long QT syndrome is often a genetic condition, a prolonged QT interval associated with an increased risk of abnormal heart rhythms can also occur in people without a genetic abnormality, commonly due to a side effect of medications. Drug-induced QT prolongation is often a result of treatment by antiarrhythmic drugs such as amiodarone and sotalol, antibiotics such as erythromycin, or antihistamines such as terfenadine.[20] Other drugs which prolong the QT interval include some antipsychotics such as haloperidol and ziprasidone, and the antidepressantcitalopram.[31][19] Lists of medications associated with prolongation of the QT interval, such as the CredibleMeds database, can be found online.[32]

Other causes of acquired LQTS include abnormally low levels of potassium (hypokalaemia) or magnesium (hypomagnesaemia) within the blood. This can be exacerbated following a sudden reduction in the blood supply to the heart (myocardial infarction), low levels of thyroid hormone (hypothyroidism), and a slow heart rate (bradycardia).[33]

Anorexia nervosa has been associated with sudden death, possibly due to QT prolongation. The malnutrition seen in this condition can sometimes affect the blood concentration of salts such as potassium, potentially leading to acquired long QT syndrome, in turn causing sudden cardiac death. The malnutrition and associated changes in salt balance develop over a prolonged period, and rapid refeeding may further disturb the salt imbalances, increasing the risk of arrhythmias. Care must therefore be taken to monitor electrolyte levels to avoid the complications of refeeding syndrome.[34]

Factors that prolong the QT interval are additive, meaning that a combination of factors (such as taking a QT-prolonging drug and having low levels of potassium) can cause a greater degree of QT prolongation than each factor alone. This also applies to some genetic variants, which by themselves only minimally prolong the QT interval but can make people more susceptible to significant drug-induced QT prolongation.[33]

Mechanisms

Cellular mechanisms leading to arrhythmias in long QT syndrome

Las diversas formas del síndrome de QT largo, tanto congénitas como adquiridas, producen ritmos cardíacos anormales (arritmias) al influir en las señales eléctricas que coordinan las células cardíacas individuales. El denominador común es una prolongación del potencial de acción cardíaco : el patrón característico de cambios de voltaje a través de la membrana celular que ocurren con cada latido. [ 11 ] Las células cardíacas, cuando están relajadas normalmente, tienen menos iones con carga positiva en el lado interno de su membrana celular que en el lado externo, lo que se denomina polarización de la membrana . Cuando las células cardíacas se contraen , los iones con carga positiva, como el sodio y el calcio, entran en la célula, igualando o invirtiendo esta polaridad, o despolarizando la célula. Después de una contracción, la célula restaura su polaridad (o se repolariza ) al permitir que los iones con carga positiva, como el potasio, salgan de la célula, restaurando la membrana a su estado relajado y polarizado. En el síndrome de QT largo, esta repolarización tarda más en ocurrir, lo que se muestra en las células individuales como un potencial de acción más prolongado, mientras que en el ECG de superficie se marca como un intervalo QT largo. [ 11 ]

Los potenciales de acción prolongados pueden provocar arritmias a través de varios mecanismos. La arritmia característica del síndrome de QT largo, la taquicardia ventricular polimórfica ( torsades de pointes ) , comienza cuando un potencial de acción inicial desencadena potenciales de acción anormales adicionales en forma de posdespolarizaciones . Las posdespolarizaciones tempranas (EAD), que ocurren antes de que la célula se haya repolarizado completamente, son particularmente probables cuando los potenciales de acción se prolongan y surgen debido a la reactivación de los canales de calcio y sodio que normalmente se desactivarían hasta el siguiente latido cardíaco. [ 35 ] En las condiciones adecuadas, la reactivación de estas corrientes, facilitada por el intercambiador sodio-calcio, puede causar una mayor despolarización de la célula. [ 35 ] Las posdespolarizaciones tempranas que desencadenan arritmias en el síndrome de QT largo tienden a originarse en las fibras de Purkinje del sistema de conducción cardíaca. [ 36 ] Las posdespolarizaciones tempranas pueden ocurrir como eventos únicos, pero pueden ocurrir repetidamente, lo que lleva a múltiples activaciones rápidas de la célula. [ 35 ]

Some research suggests that delayed afterdepolarisations (DADs), occurring after repolarisation has completed, may also play a role in long QT syndrome.[36] This form of afterdepolarisation originates from the spontaneous release of calcium from the intracellular calcium store known as the sarcoplasmic reticulum, forcing calcium out of the cell through the sodium calcium exchanger in exchange for sodium, generating a net inward current.[35]

While there is strong evidence that the trigger for torsades de pointes comes from afterdepolarisations, it is less certain what sustains this arrhythmia. Some lines of evidence suggest that repeated afterdepolarisations from many sources contribute to the continuing arrhythmia.[36] However, some suggest that the arrhythmia sustains through a mechanism known as re-entry. According to this model, the action potential prolongation occurs to a variable extent in different layers of the heart muscle, with longer action potentials in some layers than others.[36] In response to a triggering impulse, the waves of depolarisation will spread through regions with shorter action potentials but block in regions with longer action potentials. This allows the depolarising wavefront to bend around areas of block, potentially forming a complete loop and becoming self-perpetuating. The twisting pattern on the ECG can be explained by the movement of the core of the re-entrant circuit in the form of a meandering spiral wave.[36]

Diagnosis

Measurement of the QT interval with normal and prolonged QT intervals
Range of QT intervals expected in healthy males, healthy females, and those with long QT syndrome

Diagnosing long QT syndrome is challenging. Whilst the hallmark of LQTS is prolongation of the QT interval, the QT interval is highly variable among both those who are healthy and those who have LQTS. This leads to overlap between the QT intervals of those with and without LQTS. 25% of those with genetically proven LQTS have a QT interval within the normal range.[23] Conversely, given the normal distribution of QT intervals, a proportion of healthy people will have a longer QT interval than any arbitrary cutoff.[23] Other factors beyond the QT interval should therefore be taken into account when making a diagnosis, some of which have been incorporated into scoring systems.[4]

Electrocardiogram

Characteristic ECG patterns associated with the three major subtypes of inherited Long QT syndrome

Long QT syndrome is principally diagnosed by measuring the QT interval corrected for heart rate (QTc) on a 12-lead electrocardiogram (ECG). Long QT syndrome is associated with a prolonged QTc, although in some genetically proven cases of LQTS, this prolongation can be hidden, known as concealed LQTS.[23] The QTc is less than 450 ms in 95% of normal males, and less than 460 ms in 95% of normal females. LQTS is suggested if the QTc is longer than these cutoffs. However, as 5% of normal people also fall into this category, some suggest cutoffs of 470 and 480 ms for males and females, respectively, corresponding with the 99th centiles of normal values.[23]

The major subtypes of inherited LQTS are associated with specific ECG features. LQT1 is typically associated with broad-based T-waves, whereas the T-waves in LQT2 are notched and of lower amplitude, whilst in LQT3 the T-waves are often late onset, being preceded by a long isoelectric segment.[23]

Schwartz score

T-wave alternans in an individual with long QT syndrome

The Schwartz score has been proposed as a method of combining clinical and ECG factors to assess how likely an individual is to have an inherited form of LQTS.[7] The table below lists the criteria used to calculate the score.

Other investigations

In cases of diagnostic uncertainty, other investigations may be helpful to unmask a prolonged QT. In addition to prolonging the resting QT interval, LQTS may affect how the QT changes in response to exercise and stimulation by catecholamines such as adrenaline. Provocation tests, in the form of exercise tolerance tests or direct infusion of adrenaline, can be used to detect these abnormal responses.[38] These investigations are most useful for identifying those with concealed congenital Type 1 LQTS 1 (LQT1) who have a normal QT interval at rest. While in healthy persons the QT interval shortens during exercise, in those with concealed LQT1, exercise or adrenaline infusion may lead to paradoxical prolongation of the QT interval, revealing the underlying condition.[23]

Guideline cutoffs

International consensus guidelines differ on the degree of QT prolongation required to diagnose LQTS. The European Society of Cardiology recommends that, with or without symptoms or other investigations, LQTS can be diagnosed if the corrected QT interval is longer than 480ms. They recommend that a diagnosis can be considered in the presence of a QTc of greater than 460 ms if unexplained syncope has occurred.[4] The Heart Rhythm Society guidelines are more stringent, recommending a QTc cutoff of greater than 500 ms in the absence of other factors that prolong the QT, or greater than 480 ms with syncope.[5] Both sets of guidelines agree that LQTS can also be diagnosed if an individual has a Schwartz score of greater than 3 or if a pathogenic genetic variant associated with LQTS is identified, regardless of QT interval.[4][5]

Treatment

Those diagnosed with LQTS are usually advised to avoid drugs that can prolong the QT interval further or lower the threshold for TDP, lists of which can be found in public access online databases.[39] In addition to this, two intervention options are known for individuals with LQTS: arrhythmia prevention and arrhythmia termination.

Arrhythmia prevention

La supresión de arritmias implica el uso de medicamentos o procedimientos quirúrgicos que atacan la causa subyacente de las arritmias asociadas con el síndrome de QT largo (SQTL). Dado que la causa de las arritmias en el SQTL son las posdespolarizaciones tempranas (PDE), y que estas aumentan en estados de estimulación adrenérgica, se pueden tomar medidas para atenuar dicha estimulación en estos individuos. Estas incluyen la administración de betabloqueantes , que disminuyen el riesgo de arritmias inducidas por estrés. Se ha demostrado que el nadolol , un potente betabloqueante no selectivo , reduce el riesgo de arritmias en los tres genotipos principales (SQTL1, SQTL2 y SQTL3). [ 18 ]

El genotipo y la duración del intervalo QT son predictores independientes de la recurrencia de eventos potencialmente mortales. [ 18 ]

  • Los fármacos bloqueadores de los canales de sodio, como la mexiletina , se han utilizado para prevenir arritmias en el síndrome de QT largo. [ 40 ] Si bien la indicación más convincente es para aquellos cuyo síndrome de QT largo es causado por canales de sodio defectuosos que producen una corriente tardía sostenida (LQT3), [ 40 ] la mexiletina también acorta el intervalo QT en otras formas de síndrome de QT largo, incluyendo LQT1, LQT2 y LQT8. [ 41 ] Dado que la acción predominante de la mexiletina es sobre la corriente de sodio de pico temprano, existen razones teóricas por las que los fármacos que suprimen preferentemente la corriente de sodio tardía, como la ranolazina , pueden ser más efectivos. La evidencia de que esto sea así en el mundo real es limitada. [ 41 ]
  • Amputación de la cadena simpática cervical ( estellectomía izquierda ). Esta terapia se suele reservar para el síndrome de QT largo causado por el síndrome de Lyme, [ 7 ] pero puede utilizarse como terapia complementaria a los betabloqueantes en ciertos casos. En la mayoría de los casos, la terapia moderna favorece la implantación de un desfibrilador automático implantable (DAI) si la terapia con betabloqueantes no funciona.
  • En pacientes considerados de alto riesgo de eventos arrítmicos potencialmente mortales, [ 18 ] [ 42 ] la implantación de un DAI puede considerarse como una medida preventiva. [ 4 ]

Terminación de la arritmia

Arrhythmia termination involves stopping a life-threatening arrhythmia once it has already occurred. One effective form of arrhythmia termination in individuals with LQTS is placement of an implantable cardioverter-defibrillator (ICD). External defibrillation can be used to restore sinus rhythm. ICDs are commonly used in patients with fainting episodes despite beta-blocker therapy and in patients who have experienced a cardiac arrest.[4] As mentioned earlier, ICDs may also be used in patients considered at high risk of life-threatening arrhythmic events.[4][18][42]

New Treatments in Development

SGK1 has been shown to modulate cardiac ion channel function and surface expression in the heart. When activated, SGK1 acts on cardiac ion channels, and can result in adverse prolongation of the QT interval, a condition known as Long QT Syndrome (LQTS). SGK1 is involved in both congenital LQTS (caused by genetic mutations) and acquired (drug-induced) Long QT, both of which can lead to the development of lethal heart arrhythmias.

In LQTS, SGK1 inhibition addresses the underlying ion channel pathology responsible for abnormal electrical signaling. Unlike drugs that directly block ion channels and do not address the underlying pathology or involvement of multiple ion channels, SGK1 inhibition may address the underlying pathology due to electrical and structural remodeling of cardiomyocytes.

Clinical studies with SGK1 inhibitors are now underway.

https://clinicaltrials.gov/study/NCT07277582

With a better understanding of the genetics underlying LQTS, more precise treatments will hopefully become available.[43]

Outcomes

Genotype and QTc interval duration are the strongest predictors of outcome for patients with LQTS.[17][18] 2022 European Society of Cardiology clinical practice guidelines[44] have endorsed the use of independently validated risk score calculator, called 1-2-3-LQTS-Risk Calculator,[45] which allows to calculate individual 5-year risk of life-threatening arrhythmic events.[46]

For people who experience cardiac arrest or fainting caused by LQTS and who are untreated, the risk of death within 15 years is around 50%.[9] With careful treatment, this decreases to less than 1% over 20 years.[3] Those who exhibit symptoms before the age of 18 are more likely to experience a cardiac arrest.[23][47]

Epidemiology

Se estima que el síndrome de QT largo hereditario afecta a entre una de cada 2500 y 7000 personas. [ 7 ]

Historia

El primer caso documentado de LQTS fue descrito en Leipzig por Meissner en 1856, cuando una niña sorda murió después de que su maestra le gritara. Poco después de ser notificados, los padres de la niña informaron que su hermano mayor, también sordo, había muerto anteriormente después de un terrible susto. [ 48 ] Esto fue varias décadas antes de que se inventara el ECG, pero es probable que sea el primer caso descrito del síndrome de Jervell y Lange-Nielsen. En 1957, el primer caso documentado por ECG fue descrito por Anton Jervell y Fred Lange-Nielsen , trabajando en Tønsberg , Noruega . [ 49 ] El pediatra italiano Cesarino Romano, en 1963, [ 50 ] y el pediatra irlandés Owen Conor Ward, en 1964, [ 51 ] describieron por separado la variante más común de LQTS con audición normal, más tarde llamada síndrome de Romano-Ward. El establecimiento del Registro Internacional del Síndrome de QT Largo en 1979 permitió evaluar exhaustivamente numerosos pedigríes . Esto ayudó a detectar muchos de los genes implicados. [ 52 ] Los modelos animales transgénicos del SQTL ayudaron a definir las funciones de varios genes y hormonas implicados, [ 53 ] [ 54 ] y recientemente se publicaron terapias farmacológicas experimentales para normalizar la repolarización anormal en animales. [ 55 ] [ 56 ]

Referencias

Citas

  1. 1 2 3 4 5 6 "Síndrome de QT largo" . Centro de Información sobre Enfermedades Genéticas y Raras (GARD) – un programa de NCATS . 2017. Archivado del original el 14 de diciembre de 2017. Recuperado el 14 de diciembre de 2017 .
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