Proteínas de unión al potenciador CCAAT

C/EBPβ y δ se inducen transitoriamente durante las primeras etapas de la diferenciación de adipocitos ( adipogénesis ), mientras que C/EBPα se regula positivamente durante las etapas terminales de la adipogénesis. Estudios in vitro e in vivo han demostrado que cada uno juega un papel importante en este proceso. Por ejemplo, los fibroblastos embrionarios murinos (MEF) de ratones que carecen tanto de C/EBPβ como de C/EBPδ muestran una diferenciación de adipocitos alterada en respuesta a estímulos adipogénicos. ^{[ 5 ]} Por el contrario, la expresión ectópica de C/EBPβ y δ en preadipocitos 3T3-L1 promueve la adipogénesis, incluso en ausencia de estímulos adipogénicos. ^{[ 6 ] [ 7 ]} C/EBPβ y δ promueven la adipogénesis, al menos en parte, induciendo la expresión de los factores de transcripción adipogénicos "maestros" C/EBPα y PPARγ .

C/EBPα es necesario tanto para la adipogénesis como para la función normal de los adipocitos. Por ejemplo, los ratones que carecen de C/EBPα en todos los tejidos excepto en el hígado (donde es necesario para evitar la letalidad posnatal) muestran una formación anormal de tejido adiposo . ^{[ 8 ]} Además, la expresión ectópica de C/EBPα en varias líneas celulares de fibroblastos promueve la adipogénesis. ^{[ 9 ]} C/EBPα probablemente promueve la adipogénesis al inducir la expresión de PPARγ. ^{[ 10 ]}

Se ha descubierto que C/EBPβ desempeña un papel en el desarrollo de la osteoporosis . La isoforma completa de la proteína C/EBPβ (LAP) activa el gen MafB , mientras que la isoforma corta (LIP) lo suprime. La activación del gen MafB suprime la formación de osteoclastos . Por lo tanto, el aumento de la expresión de LAP disminuye el número de osteoclastos, lo que debilita el proceso osteoporótico, mientras que el aumento de la expresión de LIP produce el efecto contrario, incrementando la pérdida de masa ósea.

El equilibrio LAP/LIP está determinado por la proteína mTOR . La inhibición de la expresión de mTOR puede detener la actividad de los osteoclastos. ^{[ 11 ]}

Las proteínas de unión a CCAAT/potenciador suelen estar implicadas en la detención del crecimiento y la diferenciación, lo que se ha interpretado como una indicación de que poseen actividades supresoras de tumores. Sin embargo, la sobreexpresión de proteínas de unión a CCAAT/potenciador se correlaciona con un mal pronóstico en el glioblastoma y promueve la inestabilidad genómica en el cáncer de cuello uterino, lo que sugiere un papel oncogénico. Es importante destacar que C/EBPδ actúa como supresor tumoral en el adenocarcinoma ductal pancreático. Esto es de particular interés, ya que se han identificado pocos supresores tumorales en el contexto del cáncer de páncreas. ^{[ 12 ]} Por lo tanto, la función de las proteínas de unión a CCAAT/potenciador en el cáncer depende claramente del contexto, pero es en gran medida supresora de tumores.

Los niveles de C/EBPβ están aumentados en muestras corticales de víctimas de enfermedad de Alzheimer y Parkinson en la autopsia. ^{[ 13 ]} Los estudios de cultivo celular en ratones y líneas de microglia humana también encuentran una mayor actividad de C/EBPβ asociada con inflamación patógena y respuestas de citoquinas. El análisis posterior de genes regulados por C/EBPβ tiene importancia en la respuesta inmune, la salud mitocondrial y la autofagia . Se ha demostrado que la interferencia molecular de estos procesos celulares juega un papel en la patogénesis neurodegenerativa. ^{[ 14 ]} Las vías genéticas y moleculares con implicaciones degenerativas que involucran a C/EBPβ y sus homólogos están conservadas en múltiples organismos modelo, incluidos Mus musculus, Drosophila melanogaster, Caenorhabditis elegans y Danio rerio . ^{[ 14 ] [ 15 ]} Los reguladores ascendentes de C/EBPβ incluyen genes que se sabe que están asociados con enfermedades neurodegenerativas y del neurodesarrollo cuando mutan o están desregulados. Esto incluye una vía de respuesta al estrés celular bien caracterizada que involucra a p38 y JNK. ^{[ 16 ]}