CDC25

Cdc25 es una fosfatasa de doble especificidad aislada por primera vez de la levadura Schizosaccharomyces pombe como un mutante defectuoso del ciclo celular . ^{[ 1 ]} Al igual que con otras proteínas o genes del ciclo celular como Cdc2 y Cdc4 , "cdc" en su nombre se refiere a " ciclo de división celular ". ^{[ 2 ]} Las fosfatasas de doble especificidad se consideran una subclase de fosfatasas de tirosina de proteínas . Al eliminar los residuos de fosfato inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina (Cdks) objetivo, ^{[ 3 ]} las proteínas Cdc25 controlan la entrada y la progresión a través de varias fases del ciclo celular, incluyendo la mitosis y la fase S (" Síntesis ").

Cdc25 activa las quinasas dependientes de ciclinas eliminando el fosfato de los residuos en el sitio activo de Cdk. A su vez, la fosforilación por M-Cdk (un complejo de Cdk1 y ciclina B ) activa Cdc25. Junto con Wee1 , la activación de M-Cdk es de tipo interruptor. Este comportamiento de tipo interruptor fuerza una entrada rápida e irreversible en la mitosis. La actividad de Cdk puede reactivarse tras la desfosforilación por Cdc25. Se sabe que las enzimas Cdc25A-C controlan las transiciones de la fase G1 a la fase S y de la fase G2 a la fase M. ^{[ 4 ]}

La estructura de las proteínas Cdc25 se puede dividir en dos regiones principales: la región N-terminal, que es altamente divergente y contiene sitios para su fosforilación y ubiquitinación, que regulan la actividad fosfatasa; y la región C-terminal, que es altamente homóloga y contiene el sitio catalítico. ^{[ 5 ]}

Las enzimas Cdc25 están bien conservadas a través de la evolución y se han aislado de hongos como las levaduras , así como de todos los metazoos examinados hasta la fecha, incluidos los humanos. ^{[ 6 ]} La excepción entre los eucariotas pueden ser las plantas , ya que las supuestas Cdc25 de las plantas tienen características (como el uso de cationes para la catálisis) que son más parecidas a las fosfatasas de serina/treonina que a las fosfatasas de doble especificidad, lo que plantea dudas sobre su autenticidad como fosfatasas Cdc25. ^{[ 7 ]} La familia Cdc25 parece haberse expandido en relación con la complejidad del ciclo celular y el ciclo de vida de los animales superiores. Las levaduras tienen una sola Cdc25 (así como una enzima distantemente relacionada conocida como Itsy-bitsy fosfatasa 1, o Ibp1 ). Drosophila melanogaster posee dos Cdc25, conocidos como string y twine , que controlan la mitosis ^{[ 8 ]} y la meiosis [ ^{9 ] ,} respectivamente. La mayoría de los demás organismos modelo estudiados poseen tres Cdc25, denominados Cdc25A, Cdc25B y Cdc25C . Una excepción es el nematodo Caenorhabditis elegans , que posee cuatro genes Cdc25 distintos (Cdc-25.1 a Cdc-25.4) ^{[ 10 ] .}

Aunque la naturaleza altamente conservada de las Cdc25 implica un papel importante en la fisiología celular, los ratones knock-out de Cdc25B y Cdc25C (tanto mutantes simples como dobles) son viables y no muestran alteraciones importantes en sus ciclos celulares, ^{[ 11 ]} lo que sugiere alguna compensación funcional ya sea a través de otras enzimas reguladoras de Cdk (como Wee1 y Myt1 ) o de la actividad del tercer miembro de la familia, Cdc25A. El laboratorio de Hiroaki Kiyokawa ha demostrado que los ratones knock-out de Cdc25A no son viables.

Las Cdc25, y en particular Cdc25A y Cdc25B, son protooncogenes en humanos y se ha demostrado que se sobreexpresan en varios tipos de cáncer . ^{[ 12 ]} El papel central de las Cdc25 en el ciclo celular ha generado un gran interés en la industria farmacéutica como posibles dianas para nuevos agentes quimioterapéuticos (anticáncer ) . ^{[ 5 ]} Hasta la fecha, no se han descrito compuestos clínicamente viables dirigidos a estas enzimas.

Se ha identificado un gran número de potentes inhibidores de molécula pequeña de Cdc25 que se unen al sitio activo y pertenecen a diversas clases químicas, incluyendo productos naturales, ácidos lipofílicos, quinonoides, electrófilos, aminotiazoles sulfonilados y bioisósteros de fosfato. ^{[ 5 ]} Si bien se han logrado algunos avances en el desarrollo de inhibidores potentes y selectivos para la familia de proteínas Cdc25, existe la posibilidad de desarrollar nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a ellas. Se puede desarrollar una nueva clase de inhibidores derivados de péptidos, basados ​​en la homología de secuencia con el sustrato proteico. El uso de estos compuestos como fármacos resulta complejo debido a la falta de propiedades ADME adecuadas. ^{[ 5 ]}

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