quinasa dependiente de ciclina

El sitio activo de una CDK cataliza la transferencia de fosfato del ATP a un residuo de Ser o Thr en una proteína sustrato. Cuando la ciclina no está unida, el bucle de activación cubre la hendidura que contiene el sitio activo, impidiendo la unión del sustrato. ^{[ 2 ] [ 9 ]} Cuando la ciclina está unida, dos hélices alfa cambian de posición para permitir la unión del ATP, además del movimiento del bucle de activación. ^{[ 6 ] [ 9 ]}

Existe una considerable especificidad en la unión de las ciclinas a las CDK. ^{[ 10 ] [ 11 ]} Además de activar las CDK, las ciclinas pueden unirse directamente al sustrato o localizar la CDK en un área subcelular donde se encuentra el sustrato. Por ejemplo, las ciclinas B1 y B2 pueden localizar la CDK1 en el núcleo y el aparato de Golgi, respectivamente, a través de una secuencia de localización fuera de la región de unión a la CDK. ^{[ 4 ] [ 11 ]}

Las CDK pueden activarse o inhibirse mediante fosforilación. La activación implica la fosforilación de una treonina adyacente al sitio activo de la CDK. ^{[ 12 ]} La identidad de la quinasa activadora de CDK (CAK) que lleva a cabo esta fosforilación varía entre los diferentes organismos modelo. El momento de esta fosforilación también varía; en las células de mamíferos , la fosforilación activadora ocurre después de la unión de la ciclina, mientras que en las células de levadura, ocurre antes de la unión de la ciclina. La actividad de la CAK no está regulada por las vías conocidas del ciclo celular, y es la unión de la ciclina el paso limitante para la activación de la CDK. ^{[ 4 ]}

A diferencia de la fosforilación activadora, la fosforilación inhibidora de CDK es crucial para la regulación del ciclo celular, ya que inhibe su progresión en respuesta a eventos como el daño al ADN . El estado de fosforilación de las CDK está controlado por quinasas y fosfatasas como  las quinasas WEE1 , las quinasas Myt1 y las fosfatasas Cdc25c para CDK1. La fosforilación inhibidora no altera significativamente la estructura de la CDK, pero reduce su afinidad por la proteína sustrato. ^{[ 8 ]}

Un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina (CKI) es una proteína que interactúa con un complejo ciclina-CDK para inhibir la actividad quinasa, a menudo durante la fase G1 o en respuesta a señales externas o daño en el ADN. En las células animales, existen dos familias principales de CKI: la familia INK4 (p16, p15, p18, p19) y la familia CIP/KIP (p21, p27, p57). Las proteínas de la familia INK4 se unen específicamente a CDK4 y CDK6 e inhiben su actividad mediante ciclinas de tipo D o CAK, mientras que la familia CIP/KIP previene la activación de heterodímeros CDK-ciclina, interrumpiendo tanto la unión a la ciclina como la actividad quinasa. ^{[ 6 ] [ 8 ]} Estos inhibidores poseen un dominio inhibidor de quinasa (KID) en el extremo N-terminal, lo que facilita su unión a ciclinas y CDK. Su función principal se produce en el núcleo, gracias a una secuencia C-terminal que permite su translocación nuclear. ^{[ 2 ]}

En levaduras y Drosophila , los CKI son potentes inhibidores de S- y M-CDK, pero no inhiben las G1/S-CDK. Durante G1, los altos niveles de CKI evitan que los eventos del ciclo celular ocurran desordenados, pero no impiden la transición a través del punto de control de inicio, que se inicia mediante G1/S-CDK. Una vez iniciado el ciclo celular, la fosforilación por las G1/S-CDK tempranas conduce a la destrucción de los CKI, aliviando la inhibición en las transiciones posteriores del ciclo celular. ^{[ 4 ]} En células de mamíferos, la regulación de los CKI funciona de manera diferente. La proteína p27 de mamíferos (Dacapo en Drosophila) inhibe las G1/S- y S-CDK, pero no las S- y M-CDK. ^{[ 2 ]}

Las CDK también pueden ser reguladas por las proteínas de la subunidad reguladora de la quinasa dependiente de ciclina ( CKS ) (contrariamente a lo que sugiere su nombre, las CKS son proteínas individuales, no subunidades de una proteína más grande). En las células de mamíferos, se conocen dos CKS: CKS1 y CKS2 . Estas proteínas son necesarias para el correcto funcionamiento de las CDK, aunque sus funciones exactas aún no se conocen por completo. Se produce una interacción entre CKS1 y el lóbulo carboxi-terminal de las CDK, donde se unen. Esta unión aumenta la afinidad del complejo ciclina-CDK por sus sustratos, especialmente aquellos con múltiples sitios de fosforilación, contribuyendo así a la promoción de la proliferación celular. ^{[ 13 ]}

Varias proteínas, además de las ciclinas, pueden activar las CDK. Por ejemplo, ciertos virus codifican proteínas con homología de secuencia a las ciclinas. Un ejemplo muy estudiado es la ciclina K (o v-ciclina) del virus del herpes del sarcoma de Kaposi , que activa la CDK6. El complejo vCiclina-CDK6 promueve una transición acelerada de la fase G1 a la fase S. Esto conduce a la eliminación de la inhibición de la actividad enzimática de la ciclina E-CDK2 y promueve la transformación y la tumorigénesis. ^{[ 14 ]} Durante la diferenciación neuronal, la CDK5 es activada por las proteínas p35 y p39 . Esta activación es importante en el crecimiento de la espina dendrítica y en la formación de sinapsis . ^{[ 15 ] [ 16 ]} Las proteínas RINGO /Speedy también pueden activar las CDK (principalmente CDK1 y 2), a pesar de carecer de homología con las ciclinas. Estas proteínas alteran la especificidad del sustrato de las CDK, además de regular su actividad. ^{[ 17 ]}

Debido a su papel en la regulación del ciclo celular, las CDK son de gran interés en el cáncer . ^{[ 2 ] [ 18 ]} Las investigaciones han demostrado que las alteraciones en las ciclinas, las CDK y los inhibidores de CDK son comunes en los cánceres. ^{[ 2 ]}

La desregulación de la vía CDK4/6-RB es una característica común en muchos cánceres, a menudo como resultado de diversos mecanismos que inactivan el complejo ciclina D-CDK4/6. Varias señales pueden conducir a la sobreexpresión de la ciclina D y aumentar la actividad de CDK4/6, contribuyendo a la tumorigénesis. ^{[ 1 ] [ 2 ]} Además, la vía CDK4/6-RB interactúa con la vía de señalización p53 a través de la transcripción de p21CIP1, que puede inhibir tanto los complejos ciclina D-CDK4/6 como ciclina E-CDK2. Las mutaciones en p53 pueden desactivar el punto de control G1, promoviendo aún más la proliferación descontrolada. ^{[ 1 ] [ 2 ]}

Se han explorado numerosos inhibidores sintéticos de CDK por su potencial beneficio terapéutico en el cáncer. ^{[ 18 ]} Palbociclib , uno de los primeros inhibidores de CDK4/6 aprobados por la FDA, se ha convertido en esencial en el tratamiento del cáncer de mama avanzado o metastásico HR+/HER2-, a menudo en combinación con terapia endocrina. ^{[ 20 ]} Ribociclib , que demuestra una eficacia similar a la de palbociclib, también está aprobado para el cáncer de mama avanzado HR+/HER2-. ^{[ 21 ]} Abemaciclib puede utilizarse en monoterapia, además del tratamiento combinado, para ciertas pacientes con cáncer de mama HR+/HER2-, incluidas las pacientes con metástasis cerebrales. ^{[ 21 ]} Trilaciclib se utiliza para disminuir la mielosupresión asociada a la quimioterapia con otros fármacos. ^{[ 21 ]}

Los efectos fuera de objetivo son una preocupación importante con los fármacos inhibidores de CDK, ya que las CDK tienen funciones en procesos no cancerosos, incluyendo la transcripción, la fisiología neuronal y la homeostasis de la glucosa. ^{[ 24 ]}