Cefiderocol

El cefiderocol , que se vende bajo la marca Fetcroja (de Shionogi) entre otras, es un antibiótico que se utiliza para tratar infecciones complicadas del tracto urinario cuando no hay otras opciones disponibles. ^[5] Está indicado para el tratamiento de bacterias gramnegativas resistentes a múltiples fármacos, incluida Pseudomonas aeruginosa . ^{[6] [7] [8]} Se administra mediante inyección en una vena . ^[1]

Los efectos secundarios comunes incluyen diarrea, reacciones en el lugar de la infusión, estreñimiento y erupción cutánea. ^[9]

El cefiderocol pertenece a la familia de medicamentos de las cefalosporinas . ^{[5] [10]} Fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en noviembre de 2019 y en la Unión Europea en abril de 2020. ^{[5] [11] [2]} En septiembre de 2020, el cefiderocol (Fetroja) recibió la aprobación de la FDA ^[12] como solicitud complementaria de nuevo fármaco (sNDA) para el tratamiento de la neumonía bacteriana adquirida en el hospital (HABP) y la neumonía bacteriana asociada al respirador (VABP) cuando es causada por bacterias gramnegativas resistentes a otros antibióticos. Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . ^[13]

El cefiderocol se utiliza para tratar a adultos con infecciones complicadas del tracto urinario, incluidas infecciones renales causadas por microorganismos gramnegativos susceptibles, que tienen opciones de tratamiento alternativas limitadas o nulas. ^{[5] [10]}

En los Estados Unidos, el cefiderocol está indicado en adultos de 18 años de edad o mayores que tienen opciones de tratamiento alternativas limitadas o nulas para el tratamiento de infecciones complicadas del tracto urinario (cUTI), incluida la pielonefritis causada por los siguientes microorganismos gramnegativos susceptibles: Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae , Proteus mirabilis , Pseudomonas aeruginosa y complejo Enterobacter cloacae . ^[1]

Para el tratamiento de la neumonía grave (HABP y VABP), está indicado en pacientes de 18 años de edad y mayores cuya neumonía no responde a otros antibióticos de uso más común y se confirma que es causada por uno de los siguientes organismos gramnegativos:

• Complejo Acinetobacter baumannii
• Escherichia coli
• Complejo enterobacter cloacae
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

Esta indicación está respaldada por un estudio en el que el cefiderocol no fue inferior al meropenem en el tratamiento de la neumonía nosocomial causada por bacterias gramnegativas. El criterio principal de valoración del estudio fue la mortalidad por cualquier causa al día 14, en el que ambos antibióticos demostraron ser igualmente eficaces. ^[14]

El cefiderocol se ha asociado con la aparición de heterorresistencia , especialmente en A. baumannii y P. aeruginosa . ^[15] En A. baumannii , el principal mecanismo identificado hasta ahora involucra mutaciones en el gen del receptor dependiente de TonB piuA . ^[16] En otras Enterobacteriales, la amplificación de genes de beta-lactamasa, como bla _SHV , contribuye al desarrollo de heterorresistencia. ^[17]

A partir de 2020, el cefiderocol está indicado en la Unión Europea para el tratamiento de infecciones por bacterias aeróbicas Gram-negativas en adultos con opciones de tratamiento limitadas. ^[2]

El cefiderocol puede causar reacciones alérgicas graves y potencialmente mortales, diarrea intensa causada por C. difficile y convulsiones. ^[9]

En un ensayo clínico independiente en pacientes con enfermedades graves con infecciones bacterianas gramnegativas resistentes a múltiples fármacos, se observó una mayor tasa de mortalidad en personas tratadas con cefiderocol en comparación con otros antibióticos . ^{[5] [9]} La tasa más alta se observó en personas tratadas por neumonía adquirida en el hospital o asociada a ventilación mecánica (es decir, neumonía nosocomial), infecciones del torrente sanguíneo o sepsis. No se ha establecido la causa de la muerte, pero algunas de las muertes fueron resultado del empeoramiento o complicaciones de la infección, o comorbilidades subyacentes. ^[5] No se ha establecido la seguridad y eficacia del cefiderocol para el tratamiento de este tipo de infecciones. ^[5] Por lo tanto, la etiqueta del cefiderocol incluye una advertencia sobre la mayor tasa de mortalidad por todas las causas. ^[5]

En 2021 se notificaron los primeros casos de resistencia a los antibióticos ^[18] y, a partir de 2022, se han notificado proporciones alarmantes de hasta el 50% de resistencia en algunas cohortes. En septiembre de 2022, el RKI alemán informó de víctimas de la invasión rusa de Ucrania con infecciones quirúrgicas resistentes al cefiderocol ( Klebsiella spp. y Acinetobacter baumannii ) que habían sido tratadas en Alemania ^{[19] .}

Su estructura es similar a la cefepima y la ceftazidima , pero un grupo clorocatecol al final de la cadena lateral C-3 mejora aún más su estabilidad como β-lactamasa y la convierte en un sideróforo . ^[20]

Esto significa que entra en las células bacterianas uniéndose al hierro , que se transporta activamente a las células bacterianas. ^{[1] [21] [22] [23] [24]} Fue el primer antibiótico sideróforo aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). ^[25] Evita los canales de porina bacteriana utilizando el propio sistema de transporte de hierro de las bacterias para ser transportado. ^[26] Una vez dentro del espacio periplásmico, el cefiderocol se disocia del hierro y se une a las PBP, inhibiendo la síntesis de la pared celular del peptidoglicano. ^[27]

El cefiderocol muestra una alta estabilidad frente a las β-lactamasas, con un amplio espectro de actividad frente a todas las clases de carbapenemasas , incluidas las serina-carbapenemasas (clase A como KPC y clase D como OXA-48) y las metalo-β-lactamasas (clase B como VIM, NDM e IMP). ^[28]

El cefiderocol utiliza el sistema de transporte de hierro de las bacterias mediante el mecanismo del “caballo de Troya”. Para garantizar una prueba de sensibilidad a los antibióticos precisa, el cefiderocol requiere un medio de crecimiento líquido con niveles bajos de hierro. ^[29] Según las directrices del Comité Europeo de Pruebas de Sensibilidad a los Antimicrobianos , la microdilución en caldo debe realizarse utilizando caldo Mueller-Hinton pobre en hierro y se aplican criterios específicos para la lectura e interpretación de los resultados; específicamente, se debe descartar el rastro y se debe considerar como crecimiento un botón de crecimiento de menos de 1 mm o una turbidez leve. ^[30]

El cefiderocol recibió la designación de Producto Calificado para Enfermedades Infecciosas de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y se le otorgó una revisión prioritaria . ^[5] En noviembre de 2019, la FDA otorgó la aprobación del cefiderocol a Shionogi & Co. como medicamento antibacteriano para el tratamiento de adultos de 18 años o más con infecciones complicadas del tracto urinario, incluidas infecciones renales causadas por microorganismos gramnegativos susceptibles, que tienen opciones de tratamiento alternativas limitadas o nulas. ^{[5] [11] [1]}

La seguridad y eficacia del cefiderocol se demostró en un estudio de 448 participantes con infecciones complicadas del tracto urinario. ^{[5] [9]} De los participantes a los que se les administró cefiderocol, el 72,6% tuvo resolución de los síntomas y erradicación de la bacteria aproximadamente siete días después de completar el tratamiento, en comparación con el 54,6% de los participantes que recibieron un antibiótico alternativo. ^[5] Las tasas de respuesta clínica fueron similares entre los dos grupos de tratamiento. ^[5] El ensayo incluyó a participantes de Europa, Estados Unidos y México. ^[9]

En el ensayo clínico, los participantes con infecciones complicadas del tracto urinario fueron elegidos al azar para recibir cefiderocol u otro fármaco antibacteriano llamado imipenem/cilastatina . ^[9] Ambos tratamientos se administraron por vía intravenosa durante 7 a 14 días y ni los participantes ni los profesionales de la salud sabían qué fármacos se administraban hasta que finalizó el ensayo. ^[9] No se pudo cambiar a los participantes a un fármaco antibacteriano oral para completar el tratamiento. ^[9] El beneficio del cefiderocol se midió por la proporción de participantes que lograron la curación o la mejora de sus síntomas relacionados con infecciones complicadas del tracto urinario y un cultivo de orina negativo en comparación con imipenem/cilastatina. ^[9]

En abril de 2020, el cefiderocol fue aprobado para uso médico en la Unión Europea. ^[2]

• Comité de Medicamentos de Uso Humano (27 de febrero de 2020). «Fetcroja: EPAR - Informe de evaluación pública» (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos (EMA). EMA/136096/2020.

• "Cefiderocol". Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• "Tosilato de sulfato de cefiderocol". Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Número de ensayo clínico NCT02321800 para "Un estudio de eficacia y seguridad de cefiderocol intravenoso (S-649266) versus imipenem/cilastatina en infecciones complicadas del tracto urinario (APEKS-cUTI)" en ClinicalTrials.gov