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receptor de la superficie celular

La estructura de hélice α de siete dominios transmembrana de un receptor acoplado a proteína G. Los receptores de superficie celular ( receptores de membrana , receptores transm...

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La estructura de hélice α de siete dominios transmembrana de un receptor acoplado a proteína G.

Los receptores de superficie celular ( receptores de membrana , receptores transmembrana ) son receptores incrustados en la membrana plasmática de las células . [ 1 ] Actúan en la señalización celular al recibir (unirse a) moléculas extracelulares . Son proteínas de membrana integrales especializadas que permiten la comunicación entre la célula y el espacio extracelular . Las moléculas extracelulares pueden ser hormonas , neurotransmisores , citocinas , factores de crecimiento , moléculas de adhesión celular o nutrientes ; reaccionan con el receptor para inducir cambios en el metabolismo y la actividad de la célula. En el proceso de transducción de señales , la unión del ligando provoca una cascada de cambios químicos a través de la membrana celular.

Estructura y mecanismo

Muchos receptores de membrana son proteínas transmembrana . Existen diversos tipos, incluyendo glicoproteínas y lipoproteínas . [ 2 ] Se conocen cientos de receptores diferentes y muchos más aún están por estudiarse. [ 3 ] [ 4 ] Los receptores transmembrana se clasifican típicamente según su estructura terciaria (tridimensional). Si se desconoce la estructura tridimensional, se pueden clasificar según la topología de la membrana . En los receptores más simples, las cadenas polipeptídicas cruzan la bicapa lipídica una vez, mientras que otros, como los receptores acoplados a proteínas G , la cruzan hasta siete veces. Cada membrana celular puede tener varios tipos de receptores de membrana, con distribuciones superficiales variables. Un solo receptor también puede estar distribuido de manera diferente en distintas posiciones de la membrana, dependiendo del tipo de membrana y la función celular. Los receptores a menudo se agrupan en la superficie de la membrana, en lugar de estar distribuidos uniformemente. [ 5 ] [ 6 ]

Mecanismo

Se han propuesto dos modelos para explicar el mecanismo de acción de los receptores transmembrana.

  • Dimerización : El modelo de dimerización sugiere que, antes de la unión del ligando, los receptores existen en forma monomérica . Cuando se produce la unión del agonista, los monómeros se combinan para formar un dímero activo .
  • Rotación : La unión del ligando a la parte extracelular del receptor induce una rotación (cambio conformacional) de parte de las hélices transmembrana del receptor. Esta rotación altera qué partes del receptor quedan expuestas en el lado intracelular de la membrana, modificando así la forma en que el receptor puede interactuar con otras proteínas dentro de la célula. [ 7 ]

Dominios

E = espacio extracelular P = membrana plasmática I = espacio intracelular

Los receptores transmembrana en la membrana plasmática generalmente se pueden dividir en tres partes.

dominios extracelulares

El dominio extracelular se encuentra justo fuera de la célula u orgánulo . Si la cadena polipeptídica atraviesa la bicapa varias veces, el dominio externo comprende bucles entrelazados a través de la membrana. Por definición, la función principal de un receptor es reconocer y responder a un tipo de ligando. Por ejemplo, un neurotransmisor , una hormona o iones atómicos pueden unirse al dominio extracelular como un ligando acoplado al receptor. Klotho es una enzima que induce a un receptor a reconocer el ligando ( FGF23 ).

Dominios transmembrana

Las dos clases más abundantes de receptores transmembrana son los GPCR y las proteínas transmembrana de paso único . [ 8 ] [ 9 ] En algunos receptores, como el receptor nicotínico de acetilcolina , el dominio transmembrana forma un poro proteico a través de la membrana o alrededor del canal iónico . Tras la activación de un dominio extracelular por la unión del ligando apropiado, el poro se vuelve accesible a los iones, que luego se difunden. En otros receptores, los dominios transmembrana experimentan un cambio conformacional tras la unión, lo que afecta las condiciones intracelulares. En algunos receptores, como los miembros de la superfamilia 7TM , el dominio transmembrana incluye un bolsillo de unión al ligando.

Dominios intracelulares

El dominio intracelular (o citoplasmático ) del receptor interactúa con el interior de la célula u orgánulo, transmitiendo la señal. Existen dos vías fundamentales para esta interacción:

  • El dominio intracelular se comunica mediante interacciones proteína-proteína con proteínas efectoras , las cuales, a su vez, transmiten una señal al destino.
  • En los receptores acoplados a enzimas , el dominio intracelular presenta actividad enzimática . A menudo, se trata de actividad tirosina quinasa . La actividad enzimática también puede deberse a una enzima asociada al dominio intracelular.

transducción de señales

Reacciones externas e internas para la transducción de señales (haga clic para ampliar)

Los procesos de transducción de señales a través de receptores de membrana implican reacciones externas, en las que el ligando se une a un receptor de membrana, y reacciones internas, en las que se desencadena una respuesta intracelular. [ 10 ] [ 11 ]

La transducción de señales a través de receptores de membrana requiere cuatro partes:

  • Molécula de señalización extracelular: una molécula de señalización extracelular es producida por una célula y es capaz, como mínimo, de viajar a las células vecinas.
  • Proteína receptora: las células deben tener proteínas receptoras en su superficie que se unan a la molécula señalizadora y comuniquen la información al interior de la célula.
  • Proteínas de señalización intracelular: estas transmiten la señal a los orgánulos de la célula. La unión de la molécula señalizadora a la proteína receptora activa las proteínas de señalización intracelular, que inician una cascada de señalización.
  • Proteínas diana: las conformaciones u otras propiedades de las proteínas diana se alteran cuando una vía de señalización está activa y cambia el comportamiento de la célula. [ 11 ]
Tres estados conformacionales del receptor de acetilcolina (haga clic para ampliar)

Los receptores de membrana se dividen principalmente por su estructura y función en 3 clases: el receptor acoplado a canal iónico ; el receptor acoplado a enzima ; y el receptor acoplado a proteína G.

  • Los receptores acoplados a canales iónicos poseen canales iónicos para aniones y cationes, y constituyen una gran familia de proteínas transmembrana multipaso. Participan en eventos de señalización rápidos que suelen encontrarse en células eléctricamente activas, como las neuronas . También se les denomina canales iónicos regulados por ligando . La apertura y el cierre de los canales iónicos están controlados por neurotransmisores .
  • Los receptores acoplados a enzimas son enzimas en sí mismas o activan directamente enzimas asociadas. Suelen ser receptores transmembrana de un solo paso, con el componente enzimático intracelular. La mayoría de los receptores acoplados a enzimas son quinasas de proteínas o se asocian a ellas.
  • Los receptores acoplados a proteínas G son proteínas de membrana integrales que poseen siete hélices transmembrana. Estos receptores activan una proteína G al unirse al agonista , y la proteína G media los efectos del receptor en las vías de señalización intracelular.

Receptor acoplado a canal iónico

Durante la transducción de señales en una neurona, el neurotransmisor se une al receptor y altera la conformación de la proteína. Esto abre el canal iónico, permitiendo la entrada de iones extracelulares a la célula. La permeabilidad iónica de la membrana plasmática se modifica, transformando la señal química extracelular en una señal eléctrica intracelular que altera la excitabilidad celular . [ 12 ]

El receptor de acetilcolina es un receptor acoplado a un canal catiónico. La proteína consta de cuatro subunidades: alfa (α), beta (β), gamma (γ) y delta (δ). Hay dos subunidades α, cada una con un sitio de unión a acetilcolina . Este receptor puede existir en tres conformaciones. El estado cerrado y desocupado es la conformación nativa de la proteína. Cuando dos moléculas de acetilcolina se unen a los sitios de unión de las subunidades α, la conformación del receptor se altera y la compuerta se abre, permitiendo la entrada de muchos iones y moléculas pequeñas. Sin embargo, este estado abierto y ocupado dura solo un breve período de tiempo y luego la compuerta se cierra, volviendo al estado cerrado y ocupado. Las dos moléculas de acetilcolina se disocian pronto del receptor, devolviéndolo al estado nativo cerrado y desocupado. [ 13 ] [ 14 ]

Receptores ligados a enzimas

Esquema de la estructura de un receptor acoplado a enzimas (estructura del IGF-1R) (haga clic para ampliar)

Hasta 2009, se conocían 6 tipos de receptores ligados a enzimas : receptores tirosina quinasas ; receptores asociados a tirosina quinasas; tirosina fosfatasas tipo receptor; receptores serina / treonina quinasas ; receptores guanilil ciclasas y receptores asociados a histidina quinasas . Los receptores tirosina quinasas constituyen la mayor población y tienen la aplicación más amplia. La mayoría de estas moléculas son receptores de factores de crecimiento como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), el factor de crecimiento nervioso (NGF) y hormonas como la insulina . La mayoría de estos receptores se dimerizan tras unirse a sus ligandos para activar transducciones de señales adicionales. Por ejemplo, después de que el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) se une a su ligando EGF, ambos receptores se dimerizan y luego se produce la fosforilación de los residuos de tirosina en la porción enzimática de cada molécula receptora. Esto activa la tirosina quinasa y cataliza reacciones intracelulares adicionales.

receptores acoplados a proteínas G

Los receptores acoplados a proteínas G comprenden una gran familia de receptores transmembrana. Se encuentran exclusivamente en eucariotas . [ 15 ] Los ligandos que se unen y activan estos receptores incluyen: compuestos fotosensibles, olores , feromonas , hormonas y neurotransmisores . Su tamaño varía desde pequeñas moléculas hasta péptidos y grandes proteínas . Los receptores acoplados a proteínas G están implicados en numerosas enfermedades y, por lo tanto, son dianas de muchos fármacos modernos. [ 16 ]

Existen dos vías principales de transducción de señales que involucran a los receptores acoplados a proteínas G: la vía de señalización del AMPc y la vía de señalización del fosfatidilinositol . [ 17 ] Ambas están mediadas por la activación de la proteína G. La proteína G es una proteína trimérica, con tres subunidades denominadas α, β y γ. En respuesta a la activación del receptor, la subunidad α libera el guanosín difosfato (GDP) unido, que es desplazado por el guanosín trifosfato (GTP), activando así la subunidad α, la cual se disocia de las subunidades β y γ. La subunidad α activada puede afectar a las proteínas de señalización intracelular o actuar directamente sobre proteínas funcionales.

Si los receptores de membrana están desnaturalizados o son deficientes, la transducción de señales puede verse obstaculizada y causar enfermedades. Algunas enfermedades son causadas por trastornos de la función de los receptores de membrana. Esto se debe a la deficiencia o degradación del receptor a través de cambios en los genes que codifican y regulan la proteína receptora. El receptor de membrana TM4SF5 influye en la migración de células hepáticas y hepatoma . [ 18 ] Además, el receptor NMDA cortical influye en la fluidez de la membrana y se altera en la enfermedad de Alzheimer. [ 19 ] Cuando la célula es infectada por un virus sin envoltura, el virus primero se une a receptores de membrana específicos y luego pasa a sí mismo o un componente subviral al lado citoplasmático de la membrana celular. En el caso del poliovirus , se sabe in vitro que las interacciones con los receptores provocan reordenamientos conformacionales que liberan una proteína del virión llamada VP4. El extremo N-terminal de VP4 está miristilado y, por lo tanto, es hidrofóbico ( ácido mirístico = CH₃ ( CH₂ ) ₁₂COOH ) . Se propone que los cambios conformacionales inducidos por la unión al receptor dan como resultado la unión del ácido mirístico a VP4 y la formación de un canal para el ARN.

Diseño de fármacos basado en la estructura

Diagramas de flujo de dos estrategias de diseño de fármacos basado en la estructura.

Mediante métodos como la cristalografía de rayos X y la espectroscopia de RMN , la información sobre las estructuras 3D de las moléculas objetivo ha aumentado drásticamente, al igual que la información estructural sobre los ligandos. Esto impulsa el rápido desarrollo del diseño de fármacos basado en la estructura . Algunos de estos nuevos fármacos se dirigen a receptores de membrana. Los enfoques actuales para el diseño de fármacos basado en la estructura se pueden dividir en dos categorías. La primera categoría consiste en determinar los ligandos para un receptor dado. Esto generalmente se logra mediante consultas a bases de datos, simulaciones biofísicas y la construcción de bibliotecas químicas. En cada caso, se examina un gran número de moléculas de ligando potenciales para encontrar aquellas que se ajustan al sitio de unión del receptor. Este enfoque se conoce como diseño de fármacos basado en ligandos. La principal ventaja de buscar en una base de datos es que ahorra tiempo y energía para obtener nuevos compuestos eficaces. Otro enfoque del diseño de fármacos basado en la estructura consiste en mapear combinatoriamente los ligandos, lo que se conoce como diseño de fármacos basado en receptores. En este caso, las moléculas de ligando se diseñan dentro de las restricciones de un sitio de unión mediante el ensamblaje de pequeñas piezas de manera gradual. Estas piezas pueden ser átomos o moléculas. La principal ventaja de este método es que permite descubrir estructuras novedosas. [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

Otros ejemplos

Véase también

Referencias

  1. ↑ "9.3: Moléculas de señalización y receptores celulares - Tipos de receptores" . Biology LibreTexts . 12 de julio de 2018. Consultado el 24 de julio de 2023 .
  2. ↑ Cuatrecasas P. (1974). "Receptores de membrana". Annual Review of Biochemistry . 43 : 169–214 . doi : 10.1146/annurev.bi.43.070174.001125 . PMID 4368906. S2CID 44727052 .  
  3. ↑ Dautzenberg FM, Hauger RL (febrero de 2002). "La familia de péptidos CRF y sus receptores: se descubren más socios". Trends Pharmacol. Sci. 23 (2): 71– 7. doi : 10.1016/S0165-6147(02)01946-6 . PMID 11830263 . 
  4. ↑ Rivière S, Challet L, Fluegge D, Spehr M, Rodriguez I (mayo de 2009). "Las proteínas similares a receptores de péptidos formilo son una nueva familia de quimiosensores vomeronasales". Nature . 459 (7246): 574– 7. Bibcode : 2009Natur.459..574R . doi : 10.1038/nature08029 . PMID 19387439 . 
  5. ↑ Rothberg KG; Ying YS; Kamen BA; Anderson RG (1990). "El colesterol controla la agrupación del receptor de membrana anclado a glicofosfolípidos para el 5-metiltetrahidrofolato" . The Journal of Cell Biology . 111 (6): 2931– 2938. doi : 10.1083/jcb.111.6.2931 . PMC 2116385. PMID 2148564 .  
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