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Receptor de factor de crecimiento nervioso de baja afinidad

El receptor de neurotrofina p75 (p75NTR) se identificó por primera vez en 1973 como el receptor de factor de crecimiento nervioso de baja afinidad (LNGFR) [ 5 ] [ 6 ] antes del ...

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El receptor de neurotrofina p75 (p75NTR) se identificó por primera vez en 1973 como el receptor de factor de crecimiento nervioso de baja afinidad (LNGFR) [ 5 ] [ 6 ] antes del descubrimiento de que p75NTR se unía a otras neurotrofinas con la misma eficacia que el factor de crecimiento nervioso . [ 7 ] [ 8 ] p75NTR es un receptor de factor neurotrófico . Los receptores de factor neurotrófico se unen a neurotrofinas , incluyendo el factor de crecimiento nervioso , la neurotrofina-3 , el factor neurotrófico derivado del cerebro y la neurotrofina-4 . Todas las neurotrofinas se unen a p75NTR. Esto también incluye las formas inmaduras de proneurotrofina. [ 9 ] [ 10 ] Los receptores de factor neurotrófico, incluyendo p75NTR, son responsables de asegurar una relación adecuada entre la densidad y el objetivo de las neuronas en desarrollo, refinando mapas más amplios en el desarrollo hacia conexiones precisas. p75NTR está involucrado en vías que promueven la supervivencia y la muerte neuronal. [ 7 ]

Familia de receptores

p75NTR es un miembro de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral . p75NTR/LNGFR fue el primer miembro de esta gran familia de receptores en ser caracterizado, [ 5 ] [ 6 ] [ 11 ] que ahora contiene alrededor de 25 receptores, incluidos el factor de necrosis tumoral 1 (TNFR1) y TNFR2, Fas, RANK y CD40. Todos los miembros de la superfamilia TNFR contienen módulos ricos en cisteína estructuralmente relacionados en sus ECD. p75NTR es un miembro inusual de esta familia debido a su propensión a dimerizarse en lugar de trimerizarse, debido a su capacidad de actuar como un correceptor de tirosina quinasa, y porque las neurotrofinas no están estructuralmente relacionadas con los ligandos, que normalmente se unen a los miembros de la familia TNFR. De hecho, con la excepción de p75NTR, prácticamente todos los miembros de la familia TNFR se unen preferentemente a ligandos transmembrana triméricos de tipo II estructuralmente relacionados, miembros de la superfamilia de ligandos TNF. [ 12 ]

Estructura

p75NTR es una proteína transmembrana de tipo I , con un peso molecular de 75 kDa, determinado por glicosilación a través de enlaces N y O en el dominio extracelular. [ 13 ] Consta de un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio intracelular. El dominio extracelular consta de un dominio de tallo que conecta el dominio transmembrana y cuatro dominios de repetición ricos en cisteína, CRD1, CRD2, CRD3 y CRD4; que están cargados negativamente, una propiedad que facilita la unión de la neurotrofina. La parte intracelular es un dominio de tipo global, conocido como dominio de muerte, que consta de dos conjuntos de hélices perpendiculares dispuestas en grupos de tres. Conecta el dominio transmembrana a través de un dominio N-terminal de región de enlace flexible. [ 14 ] Es importante decir que, a diferencia del dominio de muerte de tipo I que se encuentra en otras proteínas TNFR, el dominio de muerte intracelular de tipo II de p75NTR no se autoasocia. Esto fue una indicación temprana de que p75NTR no señala la muerte a través del mismo mecanismo que los dominios de muerte de TNFR, aunque la capacidad del dominio de muerte de p75NTR para activar otros segundos mensajeros se conserva. [ 13 ]

La interfaz de unión de p75ECD a NT-3 se puede dividir en tres sitios de contacto principales, dos en el caso de NGF, que se estabilizan mediante interacciones hidrofóbicas, puentes salinos y enlaces de hidrógeno. Las regiones de unión entre CDR1 y CDR2 forman el sitio 1, que contiene cinco enlaces de hidrógeno y un puente salino. El sitio 2 se forma por contribuciones iguales de CDR3 y CRD4 e involucra dos puentes salinos y dos enlaces de hidrógeno. El sitio 3, en CRD4, incluye solo un puente salino. [ 15 ]

Función

Interacciones con neurotrofinas

Las neurotrofinas que interactúan con p75NTR incluyen NGF , NT-3 , BDNF y NT-4/5 . [ 7 ] Las neurotrofinas que activan p75NTR pueden iniciar la apoptosis (por ejemplo, a través de la señalización de las quinasas N-terminales de c-Jun y la posterior activación de p53, proteínas similares a Jax y caspasas). [ 13 ] Este efecto puede ser contrarrestado por la señalización antiapoptótica de TrkA . [ 16 ] La unión de neurotrofinas a p75NTR, además de la señalización apoptótica, también puede promover la supervivencia neuronal (por ejemplo, a través de la activación de NF-kB ). [ 17 ] Hay múltiples objetivos de Akt que podrían desempeñar un papel en la mediación de la supervivencia dependiente de p75NTR, pero una de las posibilidades más intrigantes es que la fosforilación inducida por Ant de la quinasa IkB 1 (IKK1) desempeñe un papel en la inducción de NF-kB. [ 12 ]

Interacciones con proneurotrofinas

Las proformas de NGF y BDNF (proNGF y proBDNF) son precursoras de NGF y BDNF. ProNGF y proBDNF interactúan con p75NTR y causan apoptosis mediada por p75NTR sin activar los mecanismos de supervivencia mediados por TrkA . La escisión de las proformas en neurotrofinas maduras permite que el NGF y el BDNF maduros activen los mecanismos de supervivencia mediados por TrkA. [ 18 ] [ 19 ]

Desarrollo sensorial

Investigaciones recientes han sugerido varias funciones para el LNGFR, incluyendo el desarrollo de los ojos y las neuronas sensoriales, [ 20 ] [ 21 ] y la reparación del daño muscular y nervioso en adultos. [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] Se han identificado dos subpoblaciones distintas de glía envolvente olfativa [ 25 ] con alta o baja expresión en la superficie celular del receptor de factor de crecimiento nervioso de baja afinidad (p75).

Interacciones con otros receptores

Sortilina

La sortilina es necesaria para muchas reacciones del p75NTR que promueven la apoptosis, funcionando como un correceptor para la unión de neurotrofinas como el BDNF . Las proneurotrofinas (como el proBDNF) se unen especialmente bien al p75NTR cuando la sortilina está presente. [ 26 ]

Interacción con los receptores Trk

Cuando p75NTR inicia la apoptosis, la unión de NGF a la cinasa del receptor de tropomiosina A (TrkA) puede anular los efectos apoptóticos de p75NTR. La activación de la vía de la cinasa c-Jun mediada por p75NTR (que causa apoptosis) se suprime cuando NGF se une a TrkA. La activación de NF-κB por p75NTR , que promueve la supervivencia, no se ve afectada por la unión de NGF a TrkA. [ 26 ]

Receptor Nogo-66 (NgR1)

p75NTR funciona en un complejo con el receptor Nogo-66 (NgR1) para mediar la inhibición dependiente de RhoA del crecimiento de axones en regeneración expuestos a proteínas inhibidoras de la mielina del SNC, como Nogo , MAG u OMgP . Sin p75NTR, OMgP puede activar RhoA e inhibir la regeneración de axones del SNC. La coexpresión de p75NTR y OMgP suprime la activación de RhoA. Un complejo de NgR1, p75NTR y LINGO1 puede activar RhoA. [ 27 ]

Vías de señalización mediadas por p75NTR

Activación de NF-kB

NF-kB es un factor de transcripción que puede ser activado por p75NTR. El factor de crecimiento nervioso (NGF) es una neurotrofina que promueve el crecimiento neuronal y, en ausencia de NGF, las neuronas mueren. La muerte neuronal en ausencia de NGF puede prevenirse mediante la activación de NF-kB. La quinasa IκB fosforilada se une a NF-kB y lo activa antes de separarse de él. Tras la separación, IκB se degrada y NF-kB continúa su camino hacia el núcleo para iniciar la transcripción pro-supervivencia. NF-kB también promueve la supervivencia neuronal en conjunto con NGF. [ 17 ]

La actividad de NF-kB se activa mediante p75NTR y no a través de los receptores Trk . La actividad de NF-kB no afecta la promoción de la supervivencia neuronal por parte del factor neurotrófico derivado del cerebro . [ 17 ]

RhoGDI y RhoA

p75NTR actúa como regulador del ensamblaje de actina. El miembro A de la familia homóloga de Ras ( RhoA ) provoca que el citoesqueleto de actina se vuelva rígido, lo que limita la movilidad del cono de crecimiento e inhibe la elongación neuronal en el sistema nervioso en desarrollo. Sin un ligando unido, p75NTR activa RhoA y limita el ensamblaje de actina, pero la unión de neurotrofinas a p75NTR puede inactivar RhoA y promover el ensamblaje de actina. [ 28 ] p75NTR se asocia con el inhibidor de la disociación de GDP de Rho (RhoGDI) , y RhoGDI se asocia con RhoA . Las interacciones con Nogo pueden fortalecer la asociación entre p75NTR y RhoGDI. La unión de neurotrofinas a p75NTR inhibe la asociación de RhoGDI y p75NTR, suprimiendo así la liberación de RhoA y promoviendo la elongación del cono de crecimiento (inhibiendo la supresión de actina por RhoA). [ 29 ]

Vía de señalización JNK

La unión de la neurotrofina a p75NTR activa la vía de señalización de las quinasas N-terminales de c-Jun (JNK), lo que provoca la apoptosis de las neuronas en desarrollo. JNK, a través de una serie de intermediarios, activa p53 , y p53 activa Bax , lo que inicia la apoptosis. TrkA puede prevenir la apoptosis mediada por la vía JNK de p75NTR. [ 30 ]

Vía de señalización JNK-Bim-EL

JNK puede fosforilar directamente a Bim-EL, una isoforma de empalme del mediador de la muerte celular que interactúa con Bcl-2 (Bim) , lo que activa la actividad apoptótica de Bim-EL. La activación de JNK es necesaria para la apoptosis, pero c-jun , una proteína de la vía de señalización de JNK, no siempre es necesaria. [ 16 ]

Señalización dependiente de caspasas

El LNGFR también activa una vía de señalización dependiente de caspasa que promueve la poda axonal durante el desarrollo y la degeneración axonal en enfermedades neurodegenerativas. [ 31 ]

En la vía de la apoptosis, los miembros de la superfamilia de receptores de TNF ensamblan un complejo de señalización inductor de muerte (DISC) en el que TRADD o FADD se unen directamente al dominio de muerte del receptor, permitiendo así la agregación y activación de la Caspasa 8 y la posterior activación de la cascada de Caspasas. Sin embargo, la inducción de la Caspasa 8 no parece estar implicada en la apoptosis mediada por p75NTR, pero la Caspasa 9 se activa durante la muerte celular mediada por p75NTR. [ 12 ]

Papel en la enfermedad

enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington se caracteriza por deterioro cognitivo. Existe una mayor expresión de p75NTR en el hipocampo de pacientes con enfermedad de Huntington (incluidos modelos de ratón y humanos). La sobreexpresión de p75NTR en ratones provoca deterioro cognitivo similar al de la enfermedad de Huntington. p75NTR está relacionada con una reducción en el número de espinas dendríticas en el hipocampo, probablemente a través de interacciones de p75NTR con la proteína transformadora RhoA . La modulación de la función de p75NTR podría ser una futura línea de investigación para el tratamiento de la enfermedad de Huntington. [ 32 ]

esclerosis lateral amiotrófica

La esclerosis lateral amiotrófica ( ELA ) es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por parálisis muscular progresiva que refleja la degeneración de las neuronas motoras en la corteza motora primaria, los tractos corticoespinales, el tronco encefálico y la médula espinal. Un estudio realizado con el ratón mutante de superóxido dismutasa 1 (SOD1), un modelo de ELA que desarrolla neurodegeneración grave , mostró que la expresión de p75NTR se correlacionaba con la extensión de la degeneración y que la inhibición de p75NTR retrasaba la progresión de la enfermedad. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]

enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia en los ancianos. La EA es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por la pérdida de la función cognitiva (pensamiento, memoria y razonamiento) y de las capacidades conductuales hasta tal punto que interfiere con la vida diaria y las actividades de una persona. Los rasgos neuropatológicos característicos de la EA incluyen placas amiloides y ovillos neurofibrilares, que conducen a la muerte neuronal. Estudios en modelos animales de EA han demostrado que p75NTR contribuye al daño neuronal inducido por amiloide β. [ 36 ] En humanos con EA, se ha sugerido que los aumentos en la expresión de p75NTR en relación con TrkA son responsables de la pérdida de neuronas colinérgicas. [ 37 ] [ 38 ] Los aumentos en proNGF en la EA [ 39 ] indican que el entorno de neurotrofinas es favorable para la señalización de p75NTR/sortilina y apoyan la teoría de que el daño neuronal relacionado con la edad se facilita por un cambio hacia la señalización mediada por proNGF. [ 35 ] Un estudio reciente encontró que la activación de la señalización de Ngfr en astroglias de un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer mejoró la neurogénesis y redujo dos características distintivas de la enfermedad de Alzheimer. [ 40 ] Este estudio también encontró que la señalización de NGFR en humanos está relacionada con la edad y se correlaciona con el potencial proliferativo de los progenitores neuronales.

Función en las células madre cancerosas

p75NTR ha sido implicado como marcador de células madre cancerosas en melanoma y otros cánceres. Se demostró que las células de melanoma trasplantadas en un modelo de ratón inmunodeficiente requieren la expresión de CD271 para crecer un melanoma. [ 41 ] También se ha demostrado que la inhibición del gen CD271 elimina las propiedades de células madre de la cresta neural de las células de melanoma y disminuye la estabilidad genómica, lo que conduce a una migración, tumorigenicidad, proliferación e inducción de apoptosis reducidas. [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] Además, se observaron niveles elevados de CD271 en células de melanoma metastásico cerebral, mientras que la resistencia al inhibidor de BRAF vemurafenib supuestamente selecciona células de melanoma altamente malignas que se metastatizan en el cerebro y los pulmones. [ 45 ] [ 44 ] [ 46 ] [ 47 ] Recientemente, la expresión de p75NTR (NGFR) se asoció con enfermedad intracraneal progresiva en pacientes con melanoma [ 48 ]

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor del factor de crecimiento nervioso de baja afinidad interactúa con:

Referencias

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