Retirada del ciclo celular

La retirada permanente del ciclo celular se produce principalmente por el desgaste de las secuencias de ADN durante la fase S , la segunda etapa del proceso de replicación del ADN. ^{[ 5 ]}  Este proceso tiene lugar en las secuencias terminales de todo el cromosoma lineal, denominadas telómeros .

Los telómeros son secuencias de nucleótidos repetitivos que no tienen ninguna función genética. Durante el proceso de replicación, las enzimas de replicación del ADN no pueden copiar las secuencias terminales del telómero. Por lo tanto, estas secuencias, ubicadas en el extremo del telómero y del cromosoma , se pierden gradualmente. Una vez que todas estas secuencias se han desgastado, la información genética útil del cromosoma celular también se pierde. Esto impide que las células se dividan, lo que las saca del ciclo de división celular. Por consiguiente, los telómeros actúan como un amortiguador que permite a las células continuar dividiéndose, y cuando los telómeros se desgastan, las células pierden su capacidad de división. ^{[ 6 ]}

No todas las células realizan la detención del ciclo celular. En algunas células, como las células germinales , las células madre y los glóbulos blancos , este proceso no ocurre. Esto garantiza que estas células continúen dividiéndose para el crecimiento o la reproducción del organismo. Este fenómeno se produce gracias a la presencia de la telomerasa , que cataliza la adición de secuencias de nucleótidos a los extremos de los telómeros. La telomerasa repone los telómeros perdidos durante la replicación del ADN, compensando la cantidad necesaria de secuencias de telomerasa para que el ADN útil no se dañe. Esto permite que dichas células se dividan continuamente. ^{[ 7 ]} Otras células carecen del mecanismo de detención del ciclo celular porque ni siquiera poseen la función de división celular . Los glóbulos rojos , por ejemplo, no contienen material genético al madurar y, por lo tanto, no realizan el ciclo celular ni su detención. ^{[ 8 ]}

Algunos organismos tampoco poseen un mecanismo de retracción.   Los organismos eucariotas son un ejemplo de ello. La estructura del ADN en estos organismos se presenta en forma de cromosomas circulares , lo que significa que no aparecen "extremos" en su ADN. Por lo tanto, el ADN no se desgasta y la información genética permanece intacta, sin que se produzca la retracción. ^{[ 9 ]}  Esto evita la detención de la división celular en los organismos eucariotas, o incluso la interrupción de los procesos básicos de reproducción de las células eucariotas.

Existen varias razones importantes con respecto a la interrupción del ciclo celular, una de las cuales es prevenir la división celular ilimitada en las células somáticas . Esto evita que se acumulen demasiadas células dentro del cuerpo de un organismo, asegurando que las células en los diferentes órganos se mantengan en una proporción fija para lograr una función óptima. ^{[ 10 ]} La detención del crecimiento exponencial en las células también evita que se produzcan enfermedades del crecimiento celular, como tumores o cáncer , en los organismos. ^{[ 11 ] [ 12 ]} Los estudios han descubierto la relación entre la reposición anormal de telómeros, la hiperactividad de la telomerasa y el crecimiento del cáncer. ^{[ 13 ]} Aquí, los telómeros actúan como una barrera contra la división celular anormal, proporcionando así un entorno estable para las funciones corporales. El proceso de interrupción también evita que las células enfermas, o las células con ADN mutado o dañado, continúen dividiéndose y aumentando el porcentaje de células anormales dentro del cuerpo. Además, puede permitir que estas células detengan sus funciones y diferenciaciones para someterse a un proceso de muerte celular programada llamado apoptosis . ^{[ 14 ]}

Además, el proceso de retirada podría permitir que las células experimenten otras etapas de su ciclo de vida, como la senescencia y la apoptosis natural. Durante las actividades normales del organismo, las células se dividen, crecen y se diferencian en distintos tipos celulares y desempeñan diversas funciones. Estos procesos también se conocen como senescencia. ^{[ 15 ]} Tras la senescencia, las células del organismo comienzan a envejecer y pierden varias funciones. Dado que estas células con funciones limitadas son ineficientes para realizar las actividades del organismo, se programan para autodestruirse en presencia de señales apoptóticas, como las proteínas caspasa y las proteínas reguladoras de la familia Bcl-2 . ^{[ 16 ]} Antes de este proceso, la retirada del ciclo celular garantiza que estas células envejecidas no se dividan en otras células hijas antes de morir, manteniendo así el nivel de edad celular en los organismos para que puedan realizar las actividades del organismo de forma eficiente. ^{[ 17 ]}

Este mecanismo se activa mediante reguladores positivos y negativos , y cuenta con puntos de control específicos que indican al ciclo celular que debe detenerse. El ciclo celular continúa solo cuando los puntos de control reciben una señal de reanudación, lo que significa que las etapas del ciclo celular se desarrollan con normalidad.

Las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclinas (CDK) son importantes reguladores positivos y aparecen a lo largo del ciclo celular. Las CDK actúan como reguladores positivos, deteniendo la división celular si no se detecta un tipo específico de ciclina durante el proceso . A lo largo del ciclo celular, tres ciclinas (G1/S, S y M) aparecen en diferentes fases. Las CDK detectan la presencia de estas ciclinas uniéndose a ellas y produciendo una proteína diana que impulsa el ciclo celular. La ausencia de ciclinas indica que el proceso anterior del ciclo celular no ha finalizado, por lo que el ciclo celular se detiene hasta que se complete. La detección de las ciclinas G1/S, S y M tiene lugar en la fase G1 , al final de la fase G1 y al final de la fase G2 , respectivamente. ^{[ 19 ]}

Existen dos tipos principales de reguladores negativos en el ciclo celular que lo detienen y deben eliminarse para reanudar el proceso. El primero es la proteína del retinoblastoma , que impide que la célula crezca demasiado y prohíbe la transición prematura de la fase G1 a la fase S. Funciona uniéndose a factores de transcripción , como E2F , de modo que el ADN no se puede replicar hasta que la célula haya crecido lo suficiente y la proteína del retinoblastoma se haya fosforilado . ^{[ 20 ]} Otro tipo de regulador negativo es p53 , que detiene el ciclo celular al detectar daño en el ADN para permitir su reparación . Este regulador también puede inducir la apoptosis cuando el daño en el ADN es demasiado extenso y no se puede reparar. ^{[ 21 ]}

Los puntos de control en los ciclos celulares incluyen puntos de control de replicación del ADN y puntos de control de ensamblaje del huso . Los puntos de control de replicación del ADN se encuentran en las fases G1, S y G2 para verificar si el ADN es normal y retiran la célula del ciclo si el ADN está dañado o ha sufrido una replicación incompleta. Los puntos de control de ensamblaje del huso, por otro lado, aseguran que los cromosomas en las células se segreguen correctamente mediante los microtúbulos en las células durante la división celular mitótica . Si ocurren errores cuando los microtúbulos se unen al centrómero , el centro de un cromosoma, el ciclo celular se detendrá hasta que se corrija el error. ^{[ 22 ]} Los posibles errores incluyen microtúbulos que no se unen correctamente al centrómero o cromosomas que no se segregan por la mitad.

La importancia de la detención del ciclo celular radica simplemente en asegurar que las células no se dividan de forma inadecuada. Una vez que se produce dicha división, el ciclo celular se detiene automáticamente hasta que se hayan realizado las reparaciones, o bien pasa directamente a la etapa de apoptosis cuando el daño es irreparable. Al igual que la detención permanente del ciclo celular, este mecanismo impide que las células dañadas continúen desarrollándose o, peor aún, que se dividan y se propaguen. ^{[ 18 ]}