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ciclo celular

Ciclo de vida de una célula normal en el cuerpo Las células de cebolla ( Allium ) se encuentran en diferentes fases del ciclo celular. El crecimiento del organismo se controla c...

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Ciclo de vida de una célula normal en el cuerpo
Las células de cebolla ( Allium ) se encuentran en diferentes fases del ciclo celular. El crecimiento del organismo se controla cuidadosamente mediante la regulación del ciclo celular.
Ciclo celular en Deinococcus radiodurans

El ciclo celular , o ciclo de división celular , es la secuencia de eventos que tienen lugar en una célula y que conducen a su división en dos células hijas . Estos eventos incluyen el crecimiento de la célula, la duplicación de su ADN ( replicación del ADN ) y algunos de sus orgánulos , y posteriormente la distribución de su citoplasma , cromosomas y otros componentes en dos células hijas en un proceso llamado división celular .

En las células eucariotas (que poseen un núcleo celular ), incluidas las células animales , vegetales , fúngicas y protistas , el ciclo celular se divide en dos etapas principales: la interfase y la fase M , que incluye la mitosis y la citocinesis . [ 1 ] Durante la interfase, la célula crece, acumulando los nutrientes necesarios para la mitosis, y replica su ADN y algunos de sus orgánulos. Sus etapas sucesivas difieren en sus procesos bioquímicos especializados, preparando a la célula para el inicio de la división celular, pero generalmente no son morfológicamente distinguibles. Durante la fase M, los cromosomas replicados, los orgánulos y el citoplasma se separan en dos nuevas células hijas. Para asegurar la correcta replicación de los componentes celulares y la división, los puntos de control del ciclo celular siguen cada una de las etapas clave del ciclo, controlando si la célula progresa a la siguiente.

En las células sin núcleo (las procariotas : bacterias y arqueas ), el ciclo celular se divide en los periodos B, C y D. El periodo B se extiende desde el final de la división celular hasta el comienzo de la replicación del ADN. La replicación del ADN ocurre durante el periodo C. El periodo D se refiere a la etapa entre el final de la replicación del ADN y la división de la célula bacteriana en dos células hijas. [ 2 ]

En los organismos unicelulares , la reproducción se produce mediante un único ciclo de división celular. En los organismos multicelulares, como las plantas y los animales, el desarrollo del organismo, desde un óvulo fecundado unicelular hasta un organismo maduro, se produce mediante una serie de ciclos de división celular. Este proceso también permite la regeneración y reparación del cabello , la piel , las células sanguíneas y algunos órganos internos (con la posible excepción de los nervios ; véase daño nervioso ). Tras la división celular, cada una de las células hijas inicia la interfase de un nuevo ciclo celular.

Fases eucariotas

El ciclo celular eucariota consta de cuatro fases distintas: fase G1 , fase S ( síntesis), fase G2 (conocidas colectivamente como interfase ) y fase M (mitosis y citocinesis). La fase M se compone de dos procesos estrechamente acoplados: la mitosis, en la que se divide el núcleo celular, y la citocinesis , en la que se dividen el citoplasma y la membrana celular, formando dos células hijas. La activación de cada fase depende de la correcta progresión y finalización de la anterior. Se dice que las células que han dejado de dividirse , de forma temporal o reversible, han entrado en un estado de quiescencia conocido como fase G0 o fase de reposo .

Esquema del ciclo celular. Anillo exterior: I = Interfase , M = Mitosis ; anillo interior: M = Mitosis , G1 = Gap 1 , G2 = Gap 2 , S = Síntesis ; fuera del anillo: G0 = Gap 0/Reposo [ 3 ]

Fase G 0 (reposo)

Ciclo celular vegetal
Ciclo celular animal

G0 es una fase de reposo en la que la célula ha salido del ciclo y ha dejado de dividirse. El ciclo celular comienza con esta fase. Las células no proliferativas (que no se dividen) en eucariotas multicelulares generalmente entran en el estado de quiescencia G0 desde G1 y pueden permanecer quiescentes durante largos períodos de tiempo, posiblemente indefinidamente (como suele ser el caso de las neuronas ). Esto es muy común en células que están completamente diferenciadas . Algunas células entran en la fase G0 de forma semipermanente y se consideran posmitóticas, por ejemplo, algunas células del hígado, riñón y estómago. Muchas células no entran en G0 y continúan dividiéndose durante toda la vida de un organismo, por ejemplo, las células epiteliales.

El término "postmitótico" se utiliza a veces para referirse tanto a células quiescentes como senescentes . La senescencia celular se produce en respuesta al daño del ADN y al estrés externo, y generalmente implica una detención en la fase G1 . La senescencia celular puede hacer que la progenie de una célula no sea viable; a menudo es una alternativa bioquímica a la autodestrucción de dicha célula dañada mediante apoptosis .

Interfase

La interfase representa la fase entre dos fases M sucesivas. La interfase es una serie de cambios que tienen lugar en una célula recién formada y su núcleo antes de que vuelva a ser capaz de dividirse. También se la conoce como fase preparatoria o intermitosis. Normalmente, la interfase dura al menos el 91 % del tiempo total del ciclo celular.

La interfase se desarrolla en tres etapas: G1 , S y G2 , seguidas del ciclo de mitosis y citocinesis. El ADN nuclear de la célula se duplica durante la fase S.

Fase G1 (Primera fase de crecimiento o fase de intervalo postmitótico)

Cariograma esquemático de los cromosomas humanos, que muestra su estado habitual en las fases G0 y G1 del ciclo celular. En la parte superior central también se muestra el par de cromosomas 3 en metafase (anotado como "Meta"), que tiene lugar después de la síntesis de ADN que ocurre en la fase S (anotada como "S") del ciclo celular.

La primera fase dentro de la interfase, desde el final de la fase M anterior hasta el comienzo de la síntesis de ADN, se llama G 1 (G indica gap ). También se llama fase de crecimiento. Durante esta fase, las actividades biosintéticas de la célula, que se ralentizan considerablemente durante la fase M, se reanudan a un ritmo alto. La duración de G 1 es muy variable, incluso entre diferentes células de la misma especie. [ 4 ] En esta fase, la célula aumenta su suministro de proteínas, aumenta el número de orgánulos (como mitocondrias, ribosomas) y crece en tamaño. En la fase G 1 , una célula tiene tres opciones.

  • Para continuar el ciclo celular y entrar en la fase S.
  • Detener el ciclo celular y entrar en la fase G0 para someterse a diferenciación .
  • Queda detenida en la fase G 1 , por lo que puede entrar en la fase G 0 o reingresar al ciclo celular.

El punto decisivo se denomina punto de control (o punto de restricción ). Este punto de control, también conocido como punto de restricción o START, está regulado por las ciclinas G1 / S, que provocan la transición de la fase G1 a la fase S. El paso por el punto de control G1 compromete a la célula a la división.

Fase S (replicación del ADN)

La fase S subsiguiente comienza cuando se inicia la síntesis de ADN ; una vez completada, todos los cromosomas se han replicado, es decir, cada cromosoma consta de dos cromátidas hermanas . Por lo tanto, durante esta fase, la cantidad de ADN en la célula se ha duplicado, aunque la ploidía y el número de cromosomas permanecen inalterados. Las tasas de transcripción de ARN y síntesis de proteínas son muy bajas durante esta fase. Una excepción a esto es la producción de histonas , la cual ocurre principalmente durante la fase S. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

Fase G2 (crecimiento)

La fase G2 ocurre después de la replicación del ADN y es un período de síntesis de proteínas y rápido crecimiento celular para preparar la célula para la mitosis. Durante esta fase, los microtúbulos comienzan a reorganizarse para formar un huso (preprofase). Antes de pasar a la fase mitótica , las células deben ser revisadas en el punto de control G2 para detectar cualquier daño en el ADN dentro de los cromosomas. El punto de control G2 está regulado principalmente por la proteína tumoral p53 . Si el ADN está dañado, p53 lo reparará o desencadenará la apoptosis de la célula. Si p53 es disfuncional o mutada, las células con ADN dañado pueden continuar a través del ciclo celular, lo que lleva al desarrollo de cáncer.

Fase mitótica (separación de los cromosomas)

La fase M, relativamente breve, consta de división nuclear ( cariocinesis ) y división del citoplasma ( citocinesis ). La fase M es compleja y está altamente regulada. La secuencia de eventos se divide en fases, que corresponden a la finalización de un conjunto de actividades y al inicio del siguiente. Estas fases se conocen secuencialmente como:

Diagrama de las fases mitóticas
Diagrama de las fases mitóticas

La mitosis es el proceso mediante el cual una célula eucariota separa los cromosomas de su núcleo celular en dos conjuntos idénticos en dos núcleos. [ 8 ] Durante el proceso de mitosis, los pares de cromosomas se condensan ( condensación cromosómica ) y se unen a los microtúbulos que tiran de las cromátidas hermanas hacia lados opuestos de la célula. [ 9 ]

La mitosis ocurre exclusivamente en células eucariotas , pero se produce de diferentes maneras en distintas especies. Por ejemplo, las células animales experimentan una mitosis "abierta", donde la envoltura nuclear se rompe antes de que los cromosomas se separen, mientras que hongos como Aspergillus nidulans y Saccharomyces cerevisiae ( levadura ) experimentan una mitosis "cerrada", donde los cromosomas se dividen dentro de un núcleo celular intacto . [ 10 ]

Fase de citocinesis (separación de todos los componentes celulares)

Citocinesis en células animales y vegetales

La mitosis va seguida inmediatamente de la citocinesis , que divide el núcleo, el citoplasma , los orgánulos y la membrana celular en dos células que contienen cantidades aproximadamente iguales de estos componentes celulares. La citocinesis se produce de forma diferente en las células vegetales y animales. Mientras que en las células animales la membrana celular forma un surco que se profundiza gradualmente para separar el citoplasma, en las células vegetales se forma una placa celular para separarlo. La posición de la placa celular está determinada por la posición de una banda de preprofase de microtúbulos y filamentos de actina . La mitosis y la citocinesis, en conjunto, definen la división de la célula madre en dos células hijas, genéticamente idénticas entre sí y a su célula madre. Esto representa aproximadamente el 10 % del ciclo celular.

Debido a que la citocinesis generalmente ocurre junto con la mitosis, "mitosis" se usa a menudo indistintamente con "fase M". Sin embargo, hay muchas células donde la mitosis y la citocinesis ocurren por separado, formando células únicas con múltiples núcleos en un proceso llamado endorreplicación . Esto ocurre de manera más notable entre los hongos y mohos mucilaginosos , pero se encuentra en varios grupos. Incluso en animales, la citocinesis y la mitosis pueden ocurrir de forma independiente, por ejemplo durante ciertas etapas del desarrollo embrionario de la mosca de la fruta . [ 11 ] Los errores en la mitosis pueden resultar en la muerte celular por apoptosis o causar mutaciones que pueden conducir al cáncer .

Regulación del ciclo celular eucariota

Los niveles de los tres tipos principales de ciclina oscilan durante el ciclo celular (arriba), proporcionando la base para las oscilaciones en los complejos ciclina-Cdk que impulsan los eventos del ciclo celular (abajo). Los niveles de Cdk son constantes y en gran exceso sobre los niveles de ciclina; por lo tanto, los complejos ciclina-Cdk se forman en paralelo con los niveles de ciclina. Las actividades enzimáticas de los complejos ciclina-Cdk también tienden a aumentar y disminuir en paralelo con los niveles de ciclina. [ a ] ​​La formación de complejos G1/S-Cdk activos compromete a la célula a un nuevo ciclo de división en el punto de control Start en el final de G1. Los G1/S-Cdks luego activan los complejos S-Cdk que inician la replicación del ADN al comienzo de la fase S. La activación de M-Cdk ocurre después de la finalización de la fase S, lo que resulta en la progresión a través del punto de control G2/M y el ensamblaje del huso mitótico. La activación de APC luego desencadena la separación de cromátidas hermanas en la transición de metafase a anafase. [ b ] La actividad de APC se mantiene en G1 hasta que la actividad de G1/S–Cdk aumenta de nuevo y compromete a la célula al siguiente ciclo. [ c ]

La regulación del ciclo celular implica procesos cruciales para la supervivencia de la célula, como la detección y reparación del daño genético, así como la prevención de la división celular descontrolada. Los eventos moleculares que controlan el ciclo celular son ordenados y direccionales; es decir, cada proceso ocurre de forma secuencial y es imposible revertir el ciclo.

Función de las ciclinas y las CDK

Dos clases clave de moléculas reguladoras, las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclinas (CDK), determinan el progreso de una célula a través del ciclo celular. [ 12 ] Leland H. Hartwell , R. Timothy Hunt y Paul M. Nurse ganaron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2001 por su descubrimiento de estas moléculas centrales. [ 13 ] Muchos de los genes que codifican las ciclinas y las CDK se conservan entre todos los eucariotas, pero en general, los organismos más complejos tienen sistemas de control del ciclo celular más elaborados que incorporan más componentes individuales. Muchos de los genes relevantes se identificaron por primera vez estudiando la levadura, especialmente Saccharomyces cerevisiae ; [ 14 ] la nomenclatura genética en la levadura denomina a muchos de estos genes cdc (por "ciclo de división celular") seguido de un número de identificación, por ejemplo, cdc25 o cdc20 .

Las ciclinas forman las subunidades reguladoras y las CDK las subunidades catalíticas de un heterodímero activado ; las ciclinas no tienen actividad catalítica y las CDK están inactivas en ausencia de una ciclina asociada. Cuando se activan por una ciclina unida, las CDK realizan una reacción bioquímica común llamada fosforilación , que activa o inactiva proteínas diana para orquestar la entrada coordinada a la siguiente fase del ciclo celular. Las diferentes combinaciones de ciclina-CDK determinan las proteínas diana. Las CDK se expresan constitutivamente en las células, mientras que las ciclinas se sintetizan en etapas específicas del ciclo celular, en respuesta a diversas señales moleculares. [ 15 ]

Mecanismo general de interacción ciclina-CDK

Al recibir una señal extracelular promitótica, los complejos ciclina G1 - CDK se activan para preparar la célula para la fase S, promoviendo la expresión de factores de transcripción que, a su vez, promueven la expresión de ciclinas S y de enzimas necesarias para la replicación del ADN . Los complejos ciclina G1 - CDK también promueven la degradación de moléculas que funcionan como inhibidores de la fase S, dirigiéndolas hacia la ubiquitinación . Una vez que una proteína ha sido ubiquitinada, es degradada proteolíticamente por el proteasoma . Los resultados de un estudio de la dinámica transcripcional de E2F a nivel de célula individual sugieren que la función de las actividades de la ciclina G1-CDK, en particular la ciclina D-CDK4/6, es regular el momento de entrada en el ciclo celular, más que el compromiso de la misma. [ 16 ]

Los complejos ciclina S-CDK activos fosforilan las proteínas que componen los complejos de prereplicación ensamblados durante la fase G1 en los orígenes de replicación del ADN . La fosforilación cumple dos funciones: activar cada complejo de prereplicación ya ensamblado e impedir la formación de nuevos complejos. Esto garantiza que cada porción del genoma celular se replique una sola vez. La razón para evitar lagunas en la replicación es bastante clara, ya que las células hijas que carecen de genes cruciales, total o parcialmente, mueren. Sin embargo, debido a efectos relacionados con el número de copias génicas , la presencia de copias adicionales de ciertos genes también resulta perjudicial para las células hijas.

Los complejos ciclina-CDK mitóticos, que se sintetizan pero se inactivan durante las fases S y G2 , promueven el inicio de la mitosis al estimular las proteínas posteriores implicadas en la condensación cromosómica y el ensamblaje del huso mitótico . Un complejo crítico que se activa durante este proceso es una ubiquitina ligasa conocida como complejo promotor de la anafase (APC), que promueve la degradación de las proteínas estructurales asociadas al cinetocoro cromosómico . El APC también dirige las ciclinas mitóticas hacia la degradación, asegurando que la telofase y la citocinesis puedan continuar. [ 17 ]

Acción específica de los complejos ciclina-CDK

La ciclina D es la primera ciclina producida en las células que entran en el ciclo celular, en respuesta a señales extracelulares (p. ej., factores de crecimiento ). Los niveles de ciclina D permanecen bajos en las células en reposo que no proliferan. Además, CDK4/6 y CDK2 también están inactivos porque CDK4/6 se unen a miembros de la familia INK4 (p. ej., p16), lo que limita la actividad quinasa. Mientras tanto, los complejos CDK2 son inhibidos por las proteínas CIP/KIP como p21 y p27, [ 18 ] Cuando llega el momento de que una célula entre en el ciclo celular, que se desencadena por un estímulo mitogénico, los niveles de ciclina D aumentan. En respuesta a este desencadenante, la ciclina D se une a CDK4 /6 existente, formando el complejo activo ciclina D-CDK4/6. Los complejos ciclina D-CDK4/6 a su vez monofosforilan la proteína de susceptibilidad al retinoblastoma ( Rb ) a pRb. La proteína supresora de tumores Rb no fosforilada funciona induciendo la salida del ciclo celular y manteniendo la detención en G0 (senescencia). [ 19 ]

En las últimas décadas, se ha aceptado ampliamente un modelo según el cual las proteínas pRB se inactivan mediante la fosforilación mediada por ciclina D-Cdk4/6. Rb tiene más de 14 sitios potenciales de fosforilación. La ciclina D-Cdk 4/6 fosforila progresivamente a Rb hasta un estado hiperfosforilado, lo que desencadena la disociación de los complejos pRB- E2F , induciendo así la expresión génica del ciclo celular G1/S y la progresión a la fase S. [ 20 ]

Las observaciones científicas de un estudio han demostrado que Rb está presente en tres tipos de isoformas: (1) Rb no fosforilada en estado G0; (2) Rb monofosforilada, también denominada Rb "hipofosforilada" o "parcialmente" fosforilada en el estado G1 temprano; y (3) Rb hiperfosforilada inactiva en el estado G1 tardío. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] En las células G1 tempranas, la Rb monofosforilada existe como 14 isoformas diferentes, cada una con una afinidad de unión a E2F distinta . [ 23 ] Se ha descubierto que la Rb se asocia con cientos de proteínas diferentes [ 24 ] y la idea de que las diferentes isoformas de Rb monofosforilada tienen diferentes proteínas asociadas era muy atractiva. [ 25 ] Un informe posterior confirmó que la monofosforilación controla la asociación de Rb con otras proteínas y genera formas funcionales distintas de Rb. [ 26 ] Todas las diferentes isoformas de Rb monofosforilada inhiben el programa transcripcional de E2F y son capaces de detener las células en la fase G1. Diferentes formas monofosforiladas de Rb tienen resultados transcripcionales distintos que se extienden más allá de la regulación de E2F. [ 26 ]

En general, la unión de pRb a E2F inhibe la expresión de genes diana de E2F de ciertos genes de transición G1/S y S, incluidas las ciclinas de tipo E. La fosforilación parcial de Rb desreprime la supresión mediada por Rb de la expresión de genes diana de E2F, inicia la expresión de la ciclina E. El mecanismo molecular que causa el cambio de la célula a la activación de la ciclina E actualmente no se conoce, pero a medida que aumentan los niveles de ciclina E, se forma el complejo activo ciclina E-CDK2, lo que lleva a que Rb sea inactivado por hiperfosforilación. [ 23 ] La Rb hiperfosforilada se disocia completamente de E2F, lo que permite una mayor expresión de una amplia gama de genes diana de E2F que son necesarios para impulsar a las células a la fase S [1]. Se ha identificado que la ciclina D-Cdk4/6 se une a una región de hélice alfa C-terminal de Rb que solo es distinguible de la ciclina D y no de otras ciclinas, ciclina E , A y B. [ 27 ] Esta observación basada en el análisis estructural de la fosforilación de Rb apoya que Rb se fosforila en un nivel diferente a través de múltiples complejos Ciclina-Cdk. Esto también hace factible el modelo actual de una inactivación simultánea tipo interruptor de todas las isoformas de Rb monofosforiladas a través de un tipo de mecanismo de hiperfosforilación de Rb. Además, el análisis mutacional de la hélice C-terminal de Rb específica de la ciclina D-Cdk 4/6 muestra que las interrupciones de la unión de la ciclina D-Cdk 4/6 a Rb previenen la fosforilación de Rb, detienen las células en G1 y refuerzan las funciones de Rb en ​​el supresor tumoral. [ 27 ] Este mecanismo de transición del ciclo celular impulsado por la ciclina-Cdk gobierna una célula comprometida con el ciclo celular que permite la proliferación celular. Un crecimiento de células cancerosas a menudo se acompaña de una desregulación de la actividad de la Ciclina D-Cdk 4/6.

El Rb hiperfosforilado se disocia del complejo E2F/DP1/Rb (que estaba unido a los genes sensibles a E2F , "bloqueando" efectivamente su transcripción), activando E2F. La activación de E2F da como resultado la transcripción de varios genes como ciclina E , ciclina A , ADN polimerasa , timidina quinasa , etc. La ciclina E producida se une a CDK2 , formando el complejo ciclina E-CDK2, que impulsa a la célula de la fase G1 a la fase S (G1 / S, que inicia la transición G2 / M). [ 28 ] La activación del complejo ciclina B -cdk1 causa la ruptura de la envoltura nuclear y el inicio de la profase , y posteriormente, su desactivación hace que la célula salga de la mitosis. [ 15 ] Un estudio cuantitativo de la dinámica transcripcional de E2F a nivel de célula individual mediante el uso de células reporteras fluorescentes modificadas proporcionó un marco cuantitativo para comprender la lógica de control de la entrada al ciclo celular, desafiando el modelo canónico de los libros de texto. Los genes que regulan la amplitud de la acumulación de E2F, como Myc, determinan el compromiso con el ciclo celular y la entrada en la fase S. Las actividades de la ciclina G1-CDK no son las que impulsan la entrada en el ciclo celular. En cambio, ajustan principalmente el momento del aumento de E2F, modulando así el ritmo de la progresión del ciclo celular. [ 16 ]

inhibidores

Endógeno

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis , también conocida como "muerte celular programada".

Dos familias de genes, la familia cip/kip ( proteína que interactúa con CDK/proteína inhibidora de la quinasa ) y la familia INK4a/ARF ( inhibidor de la quinasa 4/ marco de lectura alternativo ), impiden la progresión del ciclo celular. Debido a que estos genes son fundamentales para la prevención de la formación de tumores , se les conoce como supresores tumorales .

La familia cip/kip incluye los genes p21 , p27 y p57 . Estos genes detienen el ciclo celular en la fase G1 al unirse e inactivar los complejos ciclina-CDK. p21 es activado por p53 (que, a su vez, se activa por daño en el ADN, por ejemplo, debido a la radiación). p27 es activado por el factor de crecimiento transformante β ( TGFβ ), un inhibidor del crecimiento.

La familia INK4a/ARF incluye p16 INK4a , que se une a CDK4 y detiene el ciclo celular en la fase G 1 , y p14 ARF , que previene la degradación de p53.

Sintético

Los inhibidores sintéticos de Cdc25 también podrían ser útiles para la detención del ciclo celular y, por lo tanto, ser útiles como agentes antineoplásicos y anticancerígenos. [ 29 ]

Muchos cánceres humanos poseen actividades hiperactivadas de Cdk 4/6. [ 30 ] Dadas las observaciones de las funciones de la ciclina D-Cdk 4/6, la inhibición de Cdk 4/6 debería resultar en la prevención de la proliferación de un tumor maligno. En consecuencia, los científicos han intentado inventar el inhibidor sintético de Cdk4/6 ya que Cdk4/6 se ha caracterizado como un objetivo terapéutico para la eficacia antitumoral. Tres inhibidores de Cdk4/6 ( palbociclib , ribociclib y abemaciclib ) han recibido actualmente la aprobación de la FDA para uso clínico para tratar el cáncer de mama avanzado o metastásico , con receptores hormonales positivos (HR+) y HER2 negativo (HER2-). [ 31 ] [ 32 ] Por ejemplo, palbociclib es un inhibidor de CDK4/6 activo por vía oral que ha demostrado mejores resultados para el cáncer de mama avanzado ER-positivo/HER2-negativo. El principal efecto secundario es la neutropenia , que puede controlarse reduciendo la dosis. [ 33 ]

La terapia dirigida a Cdk4/6 solo trata los tipos de cáncer en los que se expresa Rb. Las células cancerosas que carecen de Rb presentan resistencia primaria a los inhibidores de Cdk4/6.

Red reguladora transcripcional

La evidencia actual sugiere que una red transcripcional semiautónoma actúa en conjunto con la maquinaria CDK-ciclina para regular el ciclo celular. Varios estudios de expresión génica en Saccharomyces cerevisiae han identificado entre 800 y 1200 genes cuya expresión cambia a lo largo del ciclo celular. [ 14 ] [ 34 ] [ 35 ] Estos genes se transcriben a niveles altos en puntos específicos del ciclo celular y permanecen a niveles más bajos durante el resto del ciclo. Si bien el conjunto de genes identificados difiere entre los estudios debido a los métodos computacionales y los criterios utilizados para su identificación, cada estudio indica que una gran parte de los genes de levadura se regulan temporalmente. [ 36 ]

Muchos genes expresados ​​periódicamente están controlados por factores de transcripción que también se expresan periódicamente. Un análisis de genes inactivados identificó 48 factores de transcripción (aproximadamente el 20% de todos los factores de transcripción no esenciales) que muestran defectos en la progresión del ciclo celular. [ 37 ] Estudios a nivel genómico utilizando tecnologías de alto rendimiento han identificado los factores de transcripción que se unen a los promotores de genes de levadura, y la correlación de estos hallazgos con patrones de expresión temporal ha permitido la identificación de factores de transcripción que impulsan la expresión génica específica de fase. [ 34 ] [ 38 ] Los perfiles de expresión de estos factores de transcripción están controlados por los factores de transcripción que alcanzan su pico en la fase anterior, y los modelos computacionales han demostrado que una red autónoma de CDK de estos factores de transcripción es suficiente para producir oscilaciones de estado estacionario en la expresión génica). [ 35 ] [ 39 ]

La evidencia experimental también sugiere que la expresión génica puede oscilar con el período observado en células silvestres en división independientemente de la maquinaria CDK. Orlando et al. utilizaron microarrays para medir la expresión de un conjunto de 1271 genes que identificaron como periódicos tanto en células silvestres como en células que carecían de todas las ciclinas de la fase S y mitóticas ( clb1,2,3,4,5,6 ). De los 1271 genes analizados, 882 continuaron expresándose en las células deficientes en ciclinas al mismo tiempo que en las células silvestres, a pesar de que las células deficientes en ciclinas se detienen en el límite entre la fase G1 y la fase S. Sin embargo, 833 de los genes analizados cambiaron su comportamiento entre las células silvestres y mutantes, lo que indica que estos genes probablemente están regulados directa o indirectamente por la maquinaria CDK-ciclina. Algunos genes que continuaron expresándose a tiempo en las células mutantes también se expresaron a diferentes niveles en las células mutantes y silvestres. Estos hallazgos sugieren que, si bien la red transcripcional puede oscilar independientemente del oscilador CDK-ciclina, están acoplados de tal manera que ambos son necesarios para asegurar la correcta sincronización de los eventos del ciclo celular. [ 35 ] Otros trabajos indican que la fosforilación , una modificación postraduccional , de los factores de transcripción del ciclo celular por Cdk1 puede alterar la localización o la actividad de los factores de transcripción para controlar con precisión la sincronización de los genes diana. [ 37 ] [ 40 ] [ 41 ]

Si bien la transcripción oscilatoria desempeña un papel clave en la progresión del ciclo celular de la levadura, la maquinaria CDK-ciclina opera de forma independiente en el ciclo celular embrionario temprano. Antes de la transición a la blastula media , no se produce la transcripción cigótica y todas las proteínas necesarias, como las ciclinas de tipo B, se traducen a partir del ARNm cargado de origen materno . [ 42 ]

Replicación del ADN y actividad del origen de replicación del ADN

Los análisis de cultivos sincronizados de Saccharomyces cerevisiae en condiciones que impiden el inicio de la replicación del ADN sin retrasar la progresión del ciclo celular mostraron que la activación de los orígenes disminuye la expresión de genes con orígenes cerca de sus extremos 3', revelando que los orígenes posteriores pueden regular la expresión de genes anteriores. [ 43 ] Esto confirma predicciones previas de modelos matemáticos de una coordinación causal global entre la actividad de los orígenes de replicación del ADN y la expresión del ARNm, [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] y muestra que el modelado matemático de datos de microarrays de ADN puede utilizarse para predecir correctamente modos de regulación biológica previamente desconocidos.

Puntos de control

Los puntos de control del ciclo celular son utilizados por la célula para monitorear y regular el progreso del ciclo celular. [ 47 ] Los puntos de control impiden la progresión del ciclo celular en puntos específicos, lo que permite verificar los procesos de fase necesarios y reparar el daño del ADN . La célula no puede avanzar a la siguiente fase hasta que se hayan cumplido los requisitos del punto de control. Los puntos de control generalmente consisten en una red de proteínas reguladoras que monitorean y dictan la progresión de la célula a través de las diferentes etapas del ciclo celular.

Descripción general de los puntos de control del ciclo celular , referencia visual de qué hacen y dónde ocurren.

Se estima que en las células humanas normales, aproximadamente el 1 % de los daños en el ADN de cadena simple se convierten en aproximadamente 50 roturas endógenas de doble cadena de ADN por célula y por ciclo celular. [ 48 ] Aunque estas roturas de doble cadena suelen repararse con alta fidelidad, se considera que los errores en su reparación contribuyen significativamente a la incidencia de cáncer en humanos. [ 48 ]

Existen varios puntos de control para asegurar que el ADN dañado o incompleto no se transmita a las células hijas. Hay tres puntos de control principales: el punto de control G1 / S, el punto de control G2 / M y el punto de control de la metafase (mitótica). Otro punto de control es el punto de control Go, en el que se verifica la madurez celular. Si las células no están listas, no superan este punto de control y se descartan para la división celular.

La transición G1 /S es una etapa limitante del ciclo celular y también se conoce como punto de restricción . [ 15 ] En este punto , la célula verifica si cuenta con los materiales necesarios para replicar completamente su ADN (bases nucleotídicas, ADN sintasa, cromatina, etc.). Una célula enferma o desnutrida se quedará atascada en este punto de control.

El punto de control G2 / M es donde la célula se asegura de tener suficiente citoplasma y fosfolípidos para dos células hijas. Pero, a veces, aún más importante, verifica si es el momento adecuado para replicarse. Hay situaciones en las que muchas células necesitan replicarse simultáneamente (por ejemplo, un embrión en crecimiento debe tener una distribución celular simétrica hasta que alcance la transición de la blastula media). Esto se logra controlando el punto de control G2 / M.

El punto de control de la metafase es un punto de control relativamente menor, ya que una célula en metafase ya se ha comprometido a experimentar la mitosis. Sin embargo, es importante porque en este punto de control, la célula verifica que el huso se haya formado y que todos los cromosomas estén alineados en el ecuador del huso antes de que comience la anafase. [ 49 ]

Aunque estos son los tres puntos de control "principales", no todas las células tienen que pasar por cada uno de estos puntos de control en este orden para replicarse. Muchos tipos de cáncer son causados ​​por mutaciones que permiten a las células acelerar a través de los diversos puntos de control o incluso saltárselos por completo, pasando de la fase S a la M a la S casi consecutivamente. Debido a que estas células han perdido sus puntos de control, cualquier mutación del ADN que pueda haber ocurrido se ignora y se transmite a las células hijas. Esta es una razón por la que las células cancerosas tienen una tendencia a adquirir mutaciones exponencialmente. Aparte de las células cancerosas, muchos tipos de células completamente diferenciadas ya no se replican, por lo que abandonan el ciclo celular y permanecen en G 0 hasta su muerte, eliminando así la necesidad de puntos de control celulares. También se ha propuesto un modelo alternativo de la respuesta del ciclo celular al daño del ADN, conocido como el punto de control postreplicación .

La regulación de los puntos de control desempeña un papel importante en el desarrollo de un organismo. En la reproducción sexual, cuando se produce la fecundación del óvulo, al unirse el espermatozoide, se liberan factores de señalización que le indican que ha sido fecundado. Entre otras cosas, esto induce al ovocito fecundado a regresar de su estado G0 previamente inactivo al ciclo celular y, posteriormente, a la replicación y división mitótica.

La proteína p53 desempeña un papel importante en la activación de los mecanismos de control en los puntos de control G1 / S y G2 / M. Además de p53, se están investigando intensamente los reguladores de los puntos de control por su papel en el crecimiento y la proliferación del cáncer.

Imágenes de fluorescencia del ciclo celular

Las proteínas fluorescentes permiten visualizar la progresión del ciclo celular. La fluorescencia de IFP2.0-hGem(1/110) se muestra en verde y resalta las fases S/G2 / M. La fluorescencia de smURFP -hCdtI(30/120) se muestra en rojo y resalta las fases G0 / G1 .

El trabajo pionero de Atsushi Miyawaki y sus colaboradores desarrolló el indicador fluorescente del ciclo celular basado en la ubiquitinación ( FUCCI ), que permite la obtención de imágenes de fluorescencia del ciclo celular. Originalmente, una proteína fluorescente verde , mAG, se fusionó con hGem(1/110) y una proteína fluorescente naranja (mKO2 ) se fusionó con hCdt1(30/120). Cabe destacar que estas fusiones son fragmentos que contienen una señal de localización nuclear y sitios de ubiquitinación para la degradación , pero no son proteínas funcionales. La proteína fluorescente verde se produce durante las fases S, G2 o M y se degrada durante las fases G0 o G1 , mientras que la proteína fluorescente naranja se produce durante las fases G0 o G1 y se destruye durante las fases S, G2 o M. [ 50 ] Se desarrolló un FUCCI de rojo lejano e infrarrojo cercano utilizando una proteína fluorescente derivada de cianobacterias ( smURFP ) y una proteína fluorescente derivada de bacteriofitocromo ( vídeo disponible en este enlace ). [ 51 ] Se han realizado varias modificaciones al sistema FUCCI original para mejorar su usabilidad en varios sistemas in vitro y organismos modelo. Estos avances han aumentado la sensibilidad y la precisión de la detección de la fase del ciclo celular, lo que permite evaluaciones más precisas de la proliferación celular. [ 52 ]

Papel en la formación de tumores

Una desregulación de los componentes del ciclo celular puede conducir a la formación de tumores . [ 53 ] Como se mencionó anteriormente, cuando algunos genes como los inhibidores del ciclo celular, RB , p53 , etc., mutan, pueden causar que la célula se multiplique de forma incontrolada, formando un tumor. Aunque la duración del ciclo celular en las células tumorales es igual o mayor que la del ciclo celular normal, la proporción de células que se encuentran en división celular activa (frente a las células quiescentes en la fase G 0 ) en los tumores es mucho mayor que la de los tejidos normales. [ 54 ] Por lo tanto, hay un aumento neto en el número de células, ya que el número de células que mueren por apoptosis o senescencia permanece igual.

Las células que se encuentran en pleno ciclo celular son el objetivo de la terapia contra el cáncer, ya que su ADN está relativamente expuesto durante la división celular y, por lo tanto, es susceptible al daño causado por fármacos o radiación . Este hecho se aprovecha en el tratamiento del cáncer; mediante un proceso conocido como reducción tumoral , se elimina una parte significativa del tumor, lo que provoca que un número considerable de las células tumorales restantes pasen de la fase G0 a la fase G1 ( debido a una mayor disponibilidad de nutrientes, oxígeno, factores de crecimiento, etc.). La radiación o la quimioterapia posteriores a la reducción tumoral eliminan estas células que han entrado recientemente en el ciclo celular. [ 15 ]

Las células de mamíferos con el ciclo celular más rápido en cultivo, las células de las criptas del epitelio intestinal, tienen un ciclo de tan solo 9 a 10 horas. Las células madre de la piel de ratón en reposo pueden tener un ciclo de más de 200 horas. La mayor parte de esta diferencia se debe a la duración variable de la fase G1 , la fase más variable del ciclo. Las fases M y S no varían mucho.

En general, las células son más radiosensibles en las fases M y G2 tardías y más resistentes en la fase S tardía. En células con un ciclo celular más prolongado y una fase G1 significativamente larga , se observa un segundo pico de resistencia al final de G1 . El patrón de resistencia y sensibilidad se correlaciona con el nivel de compuestos sulfhidrilo en la célula. Los sulfhidrilos son sustancias naturales que protegen a las células del daño por radiación y tienden a estar en sus niveles más altos en S y en los más bajos cerca de la mitosis.

La recombinación homóloga (RH) es un proceso preciso para reparar roturas de doble cadena de ADN. La RH está casi ausente en la fase G1 , es más activa en la fase S y disminuye en G2 / M. [ 55 ] La unión de extremos no homólogos , un proceso menos preciso y más mutagénico para reparar roturas de doble cadena, está activa durante todo el ciclo celular.

En procariotas

La mayoría de los procariotas (bacterias y arqueas) se reproducen por fisión binaria . A pesar de no tener núcleo celular ni sistemas complejos para gestionar la envoltura nuclear, los procariotas necesitan programar adecuadamente la replicación de su ADN y la división celular en sus propios mecanismos del ciclo celular. [ 2 ] [ 56 ]

bacterias

El ciclo celular bacteriano se divide tradicionalmente en las fases B, C y D: [ 2 ]

El ciclo celular bacteriano se regula de forma muy diferente al de los eucariotas. Se puede alcanzar una fase antes de que la anterior haya finalizado. Por ejemplo, en bacterias de crecimiento muy rápido, puede comenzar una nueva ronda de replicación del ADN incluso antes de que se complete la división celular. [ 56 ]

En las bacterias que utilizan FtsZ para la división, la replicación del ADN cromosómico ocurre simultáneamente con el ensamblaje del anillo de FtsZ y el divisoma más amplio . La replicación del ADN es necesaria para el correcto posicionamiento del anillo de FtsZ en un extremo de la célula; cuando se impide la replicación del ADN pero se permite que continúe la producción de FtsZ, el anillo aparece en el centro de la célula. [ 56 ]

Arqueas

El ciclo celular de las arqueas es bastante comparable al ciclo celular eucariota, excepto que no hay una posición única para una fase de reposo (G0 ) y ​​dos fases de división celular separadas. [ 56 ]

Existe una gran diversidad en la organización del ciclo celular entre las arqueas. Las arqueas TACK (que incluyen a Sulfolobus ) tienen un ciclo celular bien ordenado, con Sulfolobus generalmente detenido en la fase G2 durante la fase estacionaria o por estímulos externos. [ 56 ] Las Euryarchaeota tienden a ser más relajadas con muchas células poliploides, pero Methanothermobacter thermautotrophicus destaca por tener fases estrictamente diploides y tetraploides. [ 56 ]

Imagen de microscopio óptico de la punta de una raíz de cebolla Allium teñida histológicamente, que muestra células nucleares en una región de meristemo en división a 20x.
Imagen de microscopio óptico de la punta de una raíz de cebolla Allium teñida histológicamente, que muestra células nucleares en una región de meristemo en división a 40x.

Al igual que en los eucariotas, la proteólisis (especialmente el proteosoma ) es fundamental para la progresión del ciclo celular, al igual que la replicación del ADN. [ 56 ] La transcripción de las proteínas de división celular y la maquinaria de replicación del ADN exhiben un patrón cíclico sincronizado con el ciclo celular, pero no está del todo claro qué factores de transcripción (FT) causan este efecto. La mayoría de las especies contienen FT de tipo bacteriano que se dirigen a genes específicos, y algunos FT de tipo hélice-cinta-hélice (RHH) están especialmente implicados en la generación del ciclo. Algunas especies contienen homólogos de factores de transcripción eucariotas relacionados con el ciclo celular (TFB2 en TACK, E2F en Asgard). [ 56 ]

evolución del ciclo celular

Evolución del genoma

El ciclo celular debe duplicar todos los componentes celulares y distribuirlos equitativamente entre las dos células hijas. Muchos componentes, como las proteínas y los ribosomas , se producen continuamente a lo largo del ciclo celular (excepto durante la fase M ). Sin embargo, los cromosomas y otros elementos asociados, como los MTOC , se duplican solo una vez durante el ciclo celular. Un componente fundamental del ciclo celular es su capacidad para coordinar las duplicaciones continuas y periódicas de los diferentes elementos celulares, un proceso que evolucionó con la formación del genoma.

El entorno precelular contenía ARN funcionales y autorreplicantes . [ 57 ] Todas las concentraciones de ARN dependían de las concentraciones de otros ARN que podían ayudar o dificultar la obtención de recursos. En este entorno, el crecimiento era simplemente la producción continua de ARN. Estas estructuras precelulares habrían tenido que lidiar con ARN parásitos, problemas de herencia y el control del número de copias de ARN específicos. [ 57 ] [ 58 ]

La separación del ARN genómico del ARN funcional ayudó a resolver estos problemas. [ 59 ] La fusión de múltiples ARN en un genoma proporcionó una plantilla a partir de la cual se escindieron los ARN funcionales. Ahora, los ARN parásitos tendrían que incorporarse al genoma, una barrera mucho mayor, para sobrevivir. Controlar el número de copias del ARN genómico también permitió determinar la concentración de ARN mediante tasas de síntesis y vidas medias del ARN, en lugar de la competencia. [ 57 ] Separar la duplicación de los ARN genómicos de la generación de ARN funcionales permitió una fidelidad de duplicación mucho mayor de los ARN genómicos sin comprometer la producción de ARN funcionales. Finalmente, el reemplazo del ARN genómico por ADN , que es una molécula más estable, permitió genomas más grandes. La transición de la síntesis enzimática autocatalítica a la síntesis enzimática dirigida por el genoma fue un paso crítico en la evolución celular y tuvo implicaciones duraderas en el ciclo celular, que debe regular la síntesis funcional y la duplicación genómica de maneras muy diferentes. [ 57 ]

Evolución de la quinasa dependiente de ciclina y la ciclina

La progresión del ciclo celular está controlada por las concentraciones oscilantes de diferentes ciclinas y las interacciones moleculares resultantes de las diversas quinasas dependientes de ciclinas (CDK). En levaduras, solo una CDK (Cdc28 en S. cerevisiae y Cdc2 en S. pombe ) controla el ciclo celular. [ 60 ] Sin embargo, en animales, han evolucionado familias enteras de CDK. [ 61 ] [ 62 ] Cdk1 controla la entrada a la mitosis y Cdk2, Cdk4 y Cdk6 regulan la entrada a la fase S. A pesar de la evolución de la familia CDK en animales, estas proteínas tienen funciones relacionadas o redundantes. [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] Por ejemplo, las células de ratones con triple deleción de cdk2, cdk4 y cdk6 aún pueden progresar a través del ciclo celular básico. [ 66 ] La deleción de cdk1 es letal, lo que sugiere una quinasa ancestral de tipo CDK1 que, en última instancia, controla el ciclo celular. [ 66 ]

Arabidopsis thaliana posee un homólogo de Cdk1 llamado CDKA;1; sin embargo, los mutantes cdka;1 de A. thaliana siguen siendo viables, [ 67 ] lo que contradice el patrón opistoconto de las quinasas de tipo CDK1 como reguladores esenciales que controlan el ciclo celular. [ 68 ] Las plantas también poseen un grupo único de CDK de tipo B, cuyas funciones pueden abarcar desde funciones específicas del desarrollo hasta actores principales en la regulación mitótica. [ 69 ] [ 70 ]

evolución del punto de control G1/S

Panorama general de las redes de control de la transición G1/S en plantas, animales y levaduras. Las tres muestran sorprendentes similitudes en la topología de la red, a pesar de que las proteínas individuales en la red tienen muy poca similitud de secuencia. [ 68 ]

El punto de control G1/S es el punto en el que la célula se compromete a dividirse a través del ciclo celular. Redes reguladoras complejas conducen a la decisión de transición G1/S. En los opistocontos, existen secuencias de proteínas muy divergentes, así como topologías de red sorprendentemente similares. [ 68 ] [ 71 ]

La entrada en la fase S tanto en levaduras como en animales está controlada por los niveles de dos reguladores opuestos. [ 68 ] Las redes que regulan estos factores de transcripción son bucles de retroalimentación doble negativa y bucles de retroalimentación positiva tanto en levaduras como en animales. [ 68 ] [ 71 ] [ 72 ] La regulación adicional de la red reguladora para el punto de control G1/S en levaduras y animales incluye la fosforilación /desfosforilación de complejos CDK-ciclina. La suma de estas redes reguladoras crea un esquema histerético y biestable, a pesar de que las proteínas específicas son altamente divergentes. [ 73 ] [ 74 ] Para las levaduras, Whi5 debe ser suprimido por la fosforilación de Cln3 para que se exprese SBF, [ 75 ] mientras que en los animales Rb debe ser suprimido por el complejo Cdk4/6-ciclina D para que se exprese E2F . [ 76 ] Tanto Rb como Whi5 inhiben el transcrito a través del reclutamiento de proteínas histona deacetilasas a los promotores. [ 77 ] [ 78 ] Ambas proteínas tienen además múltiples sitios de fosforilación de CDK a través de los cuales son inhibidas. [ 79 ] [ 76 ] Sin embargo, estas proteínas no comparten similitud de secuencia.

Los estudios en A. thaliana amplían nuestro conocimiento de la transición G1/S en todos los eucariotas . Las plantas también comparten varias características de red conservadas con los opistocontos, y muchos reguladores de plantas tienen homólogos directos en animales. [ 80 ] Por ejemplo, las plantas también necesitan suprimir Rb para la traducción de E2F en la red. [ 81 ] Estos elementos conservados de los ciclos celulares de plantas y animales pueden ser ancestrales en los eucariotas. Si bien la levadura comparte una topología de red conservada con plantas y animales, la naturaleza altamente divergente de los reguladores de levadura sugiere una posible evolución rápida a lo largo del linaje de la levadura. [ 68 ]

Véase también

Referencias

Notas

  1. ↑ Aunque en algunos casos las proteínas inhibidoras de Cdk o la fosforilación introducen un retraso entre la formación y la activación de los complejos ciclina-Cdk
  2. ↑ La actividad de APC también provoca la destrucción de las ciclinas S y M y, por lo tanto, la inactivación de las Cdks, lo que promueve la finalización de la mitosis y la citocinesis.
  3. ↑ Este esquema no se aplica a todos los tipos de células.

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  • Dominio público Este artículo incorpora material de dominio público de Science Primer . NCBI . Archivado del original el 8 de diciembre de 2009.
  • Seminario de David Morgan: Controlando el ciclo celular
  • El ciclo celular y la muerte celular. Archivado el 30 de octubre de 2018 en Wayback Machine.
  • Programa transcripcional del ciclo celular: cronometraje de alta resolución
  • Transcripción regulada por el ciclo celular y el ciclo metabólico en levaduras
  • Animación del ciclo celular 1Lec.com
  • Ciclo celular
  • Fucci: Uso de GFP para visualizar el ciclo celular.
  • Resumen del ciclo celular según Science Creative Quarterly
  • KEGG – Ciclo celular humano. Archivado el 3 de noviembre de 2008 en Wayback Machine.