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Terapia celular

Terapia adoptiva con células T. Las células T específicas para el cáncer se pueden obtener mediante la fragmentación y el aislamiento de linfocitos infiltrantes del tumor, o med...

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Terapia adoptiva con células T. Las células T específicas para el cáncer se pueden obtener mediante la fragmentación y el aislamiento de linfocitos infiltrantes del tumor, o mediante la ingeniería genética de células de sangre periférica. Las células se activan y cultivan antes de su transfusión al receptor (paciente con tumor).

La terapia celular (también llamada terapia celular, trasplante celular o citoterapia ) es una terapia en la que se inyectan, injertan o implantan células viables en un paciente con el fin de producir un efecto medicinal, [ 1 ] por ejemplo, mediante el trasplante de células T capaces de combatir las células cancerosas a través de la inmunidad mediada por células en el curso de la inmunoterapia , o mediante el injerto de células madre para regenerar tejidos enfermos.

La terapia celular se originó en el siglo XIX cuando los científicos experimentaron inyectando material animal en un intento de prevenir y tratar enfermedades. [ 2 ] Aunque tales intentos no produjeron ningún beneficio positivo, investigaciones posteriores descubrieron a mediados del siglo XX que las células humanas podían usarse para ayudar a prevenir el rechazo del cuerpo humano a los órganos trasplantados, lo que con el tiempo condujo al éxito del trasplante de médula ósea, que se ha convertido en una práctica común en el tratamiento de pacientes con médula ósea comprometida después de una enfermedad, infección, radiación o quimioterapia. [ 3 ] Sin embargo, en las últimas décadas, el trasplante de células madre y células ha despertado un gran interés entre los investigadores como una posible nueva estrategia terapéutica para una amplia gama de enfermedades, en particular para patologías degenerativas e inmunogénicas.

Historia

Charles-Édouard Brown-Séquard  intentó detener el envejecimiento inyectándose extracto de testículo animal.

La terapia celular puede definirse como una terapia en la que se inyecta o trasplanta material celular a un paciente. [ 1 ] Los orígenes de la terapia celular se remontan al siglo XIX, cuando Charles-Édouard Brown-Séquard (1817-1894) inyectó extractos de testículos de animales en un intento por detener los efectos del envejecimiento. [ 2 ] En 1931, Paul Niehans (1882-1971)  , considerado el inventor de la terapia celular  , intentó curar a un paciente inyectándole material de embriones de ternero. [ 1 ] Niehans afirmó haber tratado a muchas personas con cáncer utilizando esta técnica, aunque sus afirmaciones nunca han sido validadas por la investigación. [ 1 ]

En 1953, los investigadores descubrieron que se podía ayudar a los animales de laboratorio a no rechazar los trasplantes de órganos preinoculándolos con células de animales donantes; en 1968, en Minnesota, se realizó el primer trasplante exitoso de médula ósea humana. [ 3 ] En trabajos más recientes, se busca la encapsulación celular como medio para proteger las células terapéuticas de la respuesta inmune del huésped. Los trabajos recientes incluyen la microencapsulación de células en un núcleo de gel rodeado por una capa sólida, pero permeable. [ 4 ]

Los trasplantes de médula ósea son las terapias de trasplante celular más comunes y mejor establecidas. El primer registro de un trasplante de médula ósea exitoso data de 1956, cuando el Dr. E. Donnall Thomas trató a un paciente con leucemia con la médula ósea de sus hermanos gemelos . [ 5 ] En general, para pacientes con médula ósea dañada o destruida, por ejemplo, después de quimioterapia o radioterapia para la leucemia mieloide aguda (LMA), se pueden infundir células derivadas de la médula ósea en el torrente sanguíneo. Allí, las células inyectadas pueden dirigirse a la médula ósea afectada, integrarse, proliferar y recuperar o restablecer su función biológica, como la hematopoyesis . Se estima que anualmente 18 000 pacientes requieren trasplantes de médula ósea que podrían salvarles la vida en Estados Unidos. [ 6 ]

Durante mucho tiempo, el trasplante de médula ósea fue el único método de trasplante celular clínicamente aplicable; sin embargo, desde la década de 1990, la terapia celular se ha investigado para una amplia gama de patologías y trastornos. La terapia celular proporcionó un enfoque novedoso para lograr la eficacia terapéutica. Anteriormente, los agentes médicos solo podían ser efectivos dirigiendo e induciendo las propias células del paciente. Sin embargo, en muchas enfermedades y trastornos, las células se ven comprometidas, por ejemplo , por la senescencia , el suministro limitado de sangre (isquemia) , la inflamación o simplemente una reducción en el número de células. La terapia celular ofrece una nueva estrategia que permite la introducción de células nuevas y activas para restaurar estructuras de tejidos y órganos previamente comprometidas o deterioradas. Por ello, en los últimos tiempos, la terapia celular se ha reconocido como un campo importante en el tratamiento de enfermedades humanas, [ 7 ] y se están llevando a cabo investigaciones en cartílago articular , [ 8 ] tejido cerebral , [ 9 ] [ 10 ] columna vertebral , [ 11 ] corazón , [ 12 ] cánceres , [ 13 ] etc. En consecuencia, la terapia celular como estrategia ha atraído importantes inversiones por parte de entidades comerciales, lo que sugiere sólidas perspectivas de crecimiento futuro. [ 14 ] [ 15 ]

En 2021, Atara Biotherapeutics se convirtió en la primera empresa de terapia con células T alogénicas en ser evaluada por una agencia reguladora en el mundo (EMA).

Mecanismos de acción

La terapia celular se dirige a numerosas indicaciones clínicas en múltiples órganos y mediante diversos métodos de administración celular. Por consiguiente, los mecanismos de acción específicos implicados en estas terapias son muy variados. Sin embargo, existen dos principios fundamentales mediante los cuales las células facilitan la acción terapéutica:

  1. Injerto, diferenciación y reemplazo a largo plazo de tejido dañado a partir de células madre, progenitoras o maduras. En este paradigma, las células multipotentes o unipotentes se diferencian en un tipo celular específico en el laboratorio o tras llegar al sitio de la lesión (mediante administración local o sistémica). Estas células se integran en el sitio de la lesión, reemplazando el tejido dañado y facilitando así una mejor función del órgano o tejido. Un ejemplo de esto es el uso de células para reemplazar cardiomiocitos después de un infarto de miocardio , [ 16 ] [ 17 ] para facilitar la angiogénesis en la enfermedad isquémica de las extremidades, [ 18 ] o la producción de matriz cartilaginosa en la degeneración del disco intervertebral . [ 19 ] [ 20 ]
  2. Células que tienen la capacidad de liberar factores solubles como citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento que actúan de manera paracrina o endocrina. Estos factores facilitan la autocuración del órgano o región al inducir células locales (madre) o atraer células para que migren hacia el sitio de trasplante. Se ha demostrado que los primeros pases celulares tienen una actividad paracrina más eficiente que los pases posteriores. [ 21 ] [ 22 ] Las células administradas (mediante administración local o sistémica) permanecen viables durante un período relativamente corto (días-semanas) y luego mueren. Esto incluye células que secretan naturalmente los factores terapéuticos relevantes, o que experimentan cambios epigenéticos o ingeniería genética que hacen que las células liberen grandes cantidades de una molécula específica. Ejemplos de esto incluyen células que secretan factores que facilitan la angiogénesis, la antiinflamación y la antiapoptosis. [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] Este modo de acción es propuesto por compañías como Pluristem y Pervasis que utilizan células estromales adherentes o células endoteliales maduras para tratar la enfermedad arterial periférica y las complicaciones del acceso arteriovenoso. [ 26 ] [ 27 ]
  3. Se ha informado que una combinación de injerto celular de células epiteliales bucales junto con IGF-1 secretado por células cultivadas in vitro derivadas de tejido epitelial bucal produce la cicatrización de la herida de uretrotomía después del trasplante celular en el tratamiento de la estenosis uretral masculina . [ 28 ]

Estrategias de terapia celular

Alogénico

En la terapia celular alogénica , el donante es una persona distinta del receptor de las células. [ 29 ] En la fabricación farmacéutica , la metodología alogénica es prometedora porque las terapias alogénicas no compatibles pueden constituir la base de productos "listos para usar". [ 30 ] Existe interés en la investigación para intentar desarrollar dichos productos para tratar afecciones como la enfermedad de Crohn [ 31 ] y diversas afecciones vasculares. [ 32 ]

Autólogo

En la terapia celular autóloga , se trasplantan células derivadas de los propios tejidos del paciente. Se están llevando a cabo múltiples estudios clínicos que obtienen células estromales de la médula ósea , el tejido adiposo o la sangre periférica para trasplantarlas en sitios de lesión o estrés; lo cual se está explorando activamente para, por ejemplo, la reparación del cartílago [ 33 ] y el músculo [ 34 ] . También podría implicar el aislamiento de células maduras de tejidos enfermos, para ser posteriormente reimplantadas en los mismos tejidos o en tejidos vecinos; una estrategia que se está evaluando en ensayos clínicos, por ejemplo, en la columna vertebral para prevenir la rehernia discal o la enfermedad discal adyacente. [ 35 ] [ 36 ] La ventaja de una estrategia autóloga es que existe una preocupación limitada por las respuestas inmunogénicas o el rechazo del trasplante . Sin embargo, una estrategia autóloga suele ser costosa debido al procesamiento individualizado para cada paciente, lo que impide la opción de crear grandes lotes con control de calidad. Además, las estrategias autólogas generalmente no permiten realizar pruebas de calidad y eficacia del producto antes del trasplante, ya que dependen en gran medida del donante (y, por lo tanto, del paciente). Esto resulta especialmente preocupante, ya que a menudo el paciente que actúa como donante está enfermo, lo que puede afectar a la potencia y la calidad de las células.

Xenogénico

En las terapias con células xenogénicas, el receptor recibe células de otra especie. Por ejemplo, el trasplante de células derivadas de cerdos a humanos. Actualmente, las terapias con células xenogénicas implican principalmente el trasplante de células humanas en modelos animales experimentales para evaluar su eficacia y seguridad [ 18 ]; sin embargo, los avances futuros podrían permitir la aplicación de estrategias xenogénicas también en humanos [ 37 ] .

Tipos de células

Células madre embrionarias humanas

La investigación con células madre embrionarias humanas es controvertida y su regulación varía de un país a otro, llegando incluso a prohibirse por completo en algunos. No obstante, estas células se están investigando como base para diversas aplicaciones terapéuticas, incluyendo posibles tratamientos para la diabetes [ 38 ] y la enfermedad de Parkinson [ 39 ] .

Terapia con células madre neurales

Las células madre neurales (CMN) son objeto de investigación continua para posibles aplicaciones terapéuticas, por ejemplo, para el tratamiento de varios trastornos neurológicos como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington . [ 40 ]

Terapia con células madre mesenquimales

Las MSC son inmunomoduladoras, multipotentes y de rápida proliferación, y estas capacidades únicas permiten su uso en una amplia gama de tratamientos, incluyendo terapia inmunomoduladora, regeneración ósea y cartilaginosa, regeneración miocárdica y el tratamiento del síndrome de Hurler , un trastorno esquelético y neurológico. [ 41 ]

Los investigadores han demostrado el uso de células madre mesenquimales (CMM) para el tratamiento de la osteogénesis imperfecta (OI). Horwitz et al. trasplantaron células de médula ósea (MO) de hermanos idénticos en antígeno leucocitario humano (HLA) a pacientes con OI. Los resultados muestran que las CMM pueden desarrollarse en osteoblastos normales, lo que conduce a un rápido desarrollo óseo y una menor frecuencia de fracturas. [ 42 ] Un ensayo clínico más reciente demostró que las CMM fetales alogénicas trasplantadas en el útero a pacientes con OI grave pueden injertarse y diferenciarse en hueso en un feto humano. [ 43 ]

Además de la regeneración ósea y cartilaginosa, recientemente también se ha informado sobre la regeneración de cardiomiocitos con MSC de médula ósea autólogas. La administración de MSC de médula ósea tras un infarto de miocardio (IM) resultó en una reducción significativa de las regiones dañadas y una mejora de la función cardíaca. Actualmente se están realizando ensayos clínicos para el tratamiento del IM agudo con Prochymal de Osiris Therapeutics. Asimismo, un ensayo clínico reveló mejoras notables en la velocidad de conducción nerviosa en pacientes con síndrome de Hurler a quienes se les infundieron MSC de médula ósea de hermanos con compatibilidad HLA. [ 44 ]

Trasplante de células madre hematopoyéticas

Las células madre hematopoyéticas (CMH), derivadas de la médula ósea o la sangre, son células con la capacidad de autorrenovarse y diferenciarse en todos los tipos de células sanguíneas, especialmente aquellas involucradas en el sistema inmunitario humano. Por lo tanto, pueden utilizarse para tratar trastornos sanguíneos e inmunitarios. Desde que se publicó por primera vez el trasplante de médula ósea humana en 1957, [ 45 ] se han producido avances significativos en la terapia con CMH. Posteriormente, se realizaron con éxito la infusión de médula singénica [ 46 ] y el trasplante de médula alogénica [ 47 ] . La terapia con CMH también puede lograr la curación al reconstituir las células hematopoyéticas dañadas y restaurar el sistema inmunitario después de la quimioterapia de alta dosis para eliminar la enfermedad. [ 48 ]

Existen tres tipos de trasplante de células madre hematopoyéticas (CMH): trasplantes singénicos, autólogos y alogénicos. [ 41 ] Los trasplantes singénicos se realizan entre gemelos idénticos. Los trasplantes autólogos utilizan las CMH obtenidas directamente del paciente y, por lo tanto, evitan las complicaciones de la incompatibilidad tisular; mientras que los trasplantes alogénicos implican el uso de CMH de donantes, ya sean genéticamente relacionados o no con el receptor. Para reducir los riesgos del trasplante, que incluyen el rechazo del injerto y la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), el trasplante de CMH alogénico debe satisfacer la compatibilidad en los loci HLA (es decir, la coincidencia genética para reducir la inmunogenicidad del trasplante).

Los avances relacionados con este tipo de células no se limitan a explotar sus propiedades intrínsecas; también incluyen la modificación genética para conferirles nuevas funciones, como la capacidad de producir nuevos factores protectores como el IGF-1 . Los estudios sugieren que estos enfoques podrían representar un avance significativo en la protección del sistema nervioso y en la ralentización de la progresión de las enfermedades neurodegenerativas . [ 49 ]

Además de las células madre hematopoyéticas (CMH) derivadas de la médula ósea, el uso de fuentes alternativas como la sangre del cordón umbilical (SCU) y las células madre de sangre periférica (CMSP) ha ido en aumento. En comparación con los receptores de CMH derivadas de la médula ósea, los receptores de CMSP con neoplasias mieloides informaron un injerto más rápido y una mejor supervivencia general. [ 50 ] El uso de SCU requiere una compatibilidad de loci HLA menos estricta, aunque el tiempo de injerto es más prolongado y la tasa de fracaso del injerto es mayor. [ 51 ] [ 52 ]

Trasplante de células diferenciadas o maduras

Como alternativa a las células madre o progenitoras, las investigaciones exploran el trasplante de células diferenciadas que poseen una capacidad de proliferación baja o nula. Esto suele implicar células especializadas capaces de facilitar una función específica en el cuerpo del paciente (por ejemplo, trasplante de cardiomiocitos [ 53 ] para reparar la función cardíaca o trasplante de células de los islotes [ 54 ] para establecer la homeostasis de la insulina en pacientes con diabetes ) o apoyar/regenerar la producción de matriz extracelular de tejidos específicos (por ejemplo, reparación del disco intervertebral mediante el trasplante de condrocitos [ 11 ] ).

Medicina alternativa

En la medicina alternativa, la terapia celular se define como la inyección de material celular animal no humano en un intento por tratar enfermedades. [ 1 ] Quackwatch la califica de "absurda", ya que "las células de los órganos de una especie no pueden reemplazar las células de los órganos de otras especies" y debido a que se han reportado varios efectos adversos graves. [ 55 ] Sobre esta forma alternativa de terapia celular basada en animales, la Sociedad Americana del Cáncer afirma: "La evidencia científica disponible no respalda las afirmaciones de que la terapia celular sea efectiva para tratar el cáncer o cualquier otra enfermedad. De hecho, puede ser letal...". [ 1 ]

Fabricación

A pesar de ser una de las áreas de más rápido crecimiento dentro de las Ciencias de la Vida, [ 56 ] la fabricación de productos de terapia celular se ve obstaculizada en gran medida por lotes a pequeña escala y procesos intensivos en mano de obra. [ 57 ]

Varios fabricantes están recurriendo a métodos de producción automatizados, eliminando la intervención humana y el riesgo de error humano. Los métodos automatizados de fabricación de terapias celulares han permitido la producción a mayor escala de productos de mayor calidad a menor costo. [ 58 ]

Cadena de suministro

Los departamentos de logística de las empresas biofarmacéuticas se enfrentan a nuevos obstáculos debido a la introducción de nuevos productos de terapia celular y génica, como las terapias con células T CAR y las terapias alogénicas . Estas terapias requieren que tanto fabricantes como distribuidores implementen nuevos sistemas y procesos para garantizar una manipulación y entrega seguras. Además, el inventario bajo demanda cobra cada vez más importancia, especialmente ante eventos imprevisibles como la pandemia de COVID-19, para evitar interrupciones en la cadena de suministro. [ 59 ] Asimismo, los recientes cambios derivados de la pandemia de COVID-19 y la inestabilidad política en Europa, consecuencia del Brexit, han afectado aún más la cadena logística de las terapias celulares. [ 60 ]

Véase también

Referencias

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