Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Muerte celular programada

La muerte celular programada ( PCD ), a veces denominada suicidio celular o suicidio celular, [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] es la muerte de una célula como resultado de eventos dentro de el...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

La muerte celular programada ( PCD ), a veces denominada suicidio celular o suicidio celular, [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] es la muerte de una célula como resultado de eventos dentro de ella, como la apoptosis o la autofagia . [ 4 ] [ 5 ] La PCD se lleva a cabo en un proceso biológico , que generalmente confiere una ventaja durante el ciclo de vida de un organismo . Por ejemplo, la diferenciación de los dedos de las manos y los pies en un embrión humano en desarrollo ocurre porque las células entre los dedos sufren apoptosis ; el resultado es que los dedos se separan. La PCD cumple funciones fundamentales durante el desarrollo de los tejidos tanto de plantas como de animales .

La apoptosis y la autofagia son formas de muerte celular programada. [ 6 ] La necrosis es la muerte de una célula causada por factores externos como traumatismos o infecciones y se presenta en diversas formas. Durante mucho tiempo, la necrosis se consideró un proceso no fisiológico que ocurre como resultado de una infección o lesión, [ 6 ] pero en la década de 2000, se reconoció una forma de necrosis programada, llamada necroptosis , [ 7 ] como una forma alternativa de muerte celular programada. Se hipotetiza que la necroptosis puede servir como mecanismo de respaldo para la muerte celular en el caso de la apoptosis, cuando la señalización de esta última se bloquea por factores endógenos o exógenos como virus o mutaciones. Más recientemente, también se han descubierto otros tipos de necrosis regulada, que comparten varios eventos de señalización con la necroptosis y la apoptosis. [ 8 ]

Historia

El concepto de "muerte celular programada" fue utilizado por Lockshin y Williams [ 9 ] en 1964 en relación con el desarrollo de tejidos de insectos , aproximadamente ocho años antes de que se acuñara el término "apoptosis". Sin embargo, el término PCD ha sido fuente de confusión, y Durand y Ramsey [ 10 ] han desarrollado el concepto proporcionando definiciones mecanicistas y evolutivas. PCD se ha convertido en el término general que se refiere a todos los diferentes tipos de muerte celular que tienen un componente genético. [ 11 ]

La primera comprensión del mecanismo provino del estudio de BCL2 , el producto de un supuesto oncogén activado por translocaciones cromosómicas que se encuentran frecuentemente en el linfoma folicular . A diferencia de otros genes cancerígenos, que promueven el cáncer estimulando la proliferación celular, BCL2 promovía el cáncer impidiendo que las células del linfoma pudieran autodestruirse. [ 12 ]

La PCD ha sido objeto de creciente atención e investigación. Esta tendencia se vio reforzada con la concesión del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2002 a Sydney Brenner ( Reino Unido ), H. Robert Horvitz (EE. UU.) y John E. Sulston (Reino Unido). [ 13 ]

Tipos

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis.

Apoptosis

La apoptosis es el proceso de muerte celular programada (PCD) que puede ocurrir en organismos multicelulares . [ 15 ] Los eventos bioquímicos conducen a cambios celulares característicos ( morfología ) y a la muerte. Estos cambios incluyen la formación de vesículas , la contracción celular, la fragmentación nuclear , la condensación de la cromatina y la fragmentación del ADN cromosómico . Ahora se cree que, en un contexto de desarrollo, las células son inducidas a cometer suicidio positivo mientras se encuentran en un contexto homeostático; la ausencia de ciertos factores de supervivencia puede proporcionar el impulso para el suicidio. Parece haber cierta variación en la morfología e incluso en la bioquímica de estas vías de suicidio; algunas siguen el camino de la "apoptosis", otras siguen una vía más generalizada hacia la eliminación, pero ambas suelen estar motivadas genética y sintéticamente. Hay cierta evidencia de que ciertos síntomas de "apoptosis", como la activación de endonucleasas, pueden ser inducidos espuriamente sin involucrar una cascada genética; sin embargo, presumiblemente la verdadera apoptosis y la muerte celular programada deben estar mediadas genéticamente. También se está haciendo evidente que la mitosis y la apoptosis se alternan o vinculan de alguna manera y que el equilibrio alcanzado depende de las señales recibidas de los factores de crecimiento o supervivencia apropiados. [ 16 ]

Vías extrínsecas frente a vías intrínsecas

Existen dos vías potenciales diferentes que pueden seguirse cuando se requiere apoptosis. Está la vía extrínseca y la vía intrínseca. Ambas vías implican el uso de caspasas, cruciales para la muerte celular. [ 17 ]

Vía extrínseca

La vía extrínseca implica una interacción específica entre el receptor y su ligando. El ligando FAS se une al receptor FAS o el ligando TNF-alfa se une al receptor TNF. En ambos casos, se activa la caspasa iniciadora. La vía extrínseca puede activarse de dos maneras. La primera es mediante la unión rápida del ligando TNF-alfa o mediante una célula T citotóxica. La célula T citotóxica puede adherirse a una membrana, facilitando la liberación de granzima B. La granzima B perfora la membrana de la célula diana y, a su vez, permite la liberación de perforina. Finalmente, la perforina crea un poro en la membrana y libera las caspasas, lo que conduce a la activación de la caspasa 3. Esta caspasa iniciadora puede causar la escisión de la caspasa 3 inactiva, convirtiéndola en caspasa 3 escindida. Esta es la molécula final necesaria para desencadenar la muerte celular. [ 18 ]

Vía intrínseca

La vía intrínseca se produce por daños celulares como el daño al ADN o la exposición a la radiación UV. Esta vía tiene lugar en las mitocondrias y está mediada por sensores llamados sensores Bcl y dos proteínas llamadas BAX y BAK. Estas proteínas se encuentran en la mayoría de los mamíferos superiores, ya que pueden perforar la membrana mitocondrial externa, lo que las convierte en una parte integral de la mediación de la muerte celular por apoptosis. Lo hacen orquestando la formación de poros en la membrana, esenciales para la liberación del citocromo c. Sin embargo, el citocromo c solo se libera si la membrana mitocondrial está dañada. Una vez detectado el citocromo c, se forma el complejo apoptosoma. Este complejo activa la caspasa efectora, que causa la muerte celular. Esta muerte celular puede ser esencial, ya que previene el crecimiento excesivo de células que puede provocar enfermedades como el cáncer. Hay otras dos proteínas que vale la pena mencionar que inhiben la liberación de citocromo c en las mitocondrias. Bcl-2 y Bcl-xl son antiapoptóticas y, por lo tanto, previenen la muerte celular. Existe una posible mutación que puede ocurrir y que causa la hiperactividad de Bcl-2. Se trata de una translocación entre los cromosomas 14 y 18. Esta hiperactividad puede dar lugar al desarrollo de linfoma folicular. [ 19 ]

Autofagia

La macroautofagia , a menudo denominada autofagia , es un proceso catabólico que da como resultado la degradación autofagosómica - lisosomal de la mayor parte del contenido citoplasmático , los agregados proteicos anormales y los orgánulos dañados o en exceso . [ 6 ]

La autofagia se activa generalmente en condiciones de privación de nutrientes , pero también se ha asociado con procesos fisiológicos y patológicos como el desarrollo, la diferenciación, las enfermedades neurodegenerativas , el estrés , las infecciones y el cáncer .

Mecanismo

Un regulador crítico de la inducción de la autofagia es la quinasa mTOR , que cuando se activa, suprime la autofagia y cuando no se activa la promueve. Tres quinasas de serina / treonina relacionadas , las quinasas tipo UNC-51 -1, -2 y -3 (ULK1, ULK2, UKL3), que desempeñan un papel similar al de la levadura Atg1 , actúan aguas abajo del complejo mTOR . ULK1 y ULK2 forman un gran complejo con el homólogo de mamíferos de un producto génico relacionado con la autofagia (Atg) (mAtg13) y la proteína andamiaje FIP200. El complejo PI3K de clase III, que contiene hVps34, Beclin-1 , p150 y la proteína tipo Atg14 o gen asociado a la resistencia a la irradiación ultravioleta (UVRAG), es necesario para la inducción de la autofagia.

Los genes ATG controlan la formación del autofagosoma a través de los complejos ATG12 - ATG5 y LC3-II ( ATG8 -II). ATG12 se conjuga con ATG5 en una reacción similar a la ubiquitina que requiere ATG7 y ATG10 . El conjugado Atg12-Atg5 interactúa de forma no covalente con ATG16 para formar un complejo grande. LC3/ ATG8 se escinde en su extremo C-terminal por la proteasa ATG4 para generar la LC3-I citosólica. LC3-I se conjuga con fosfatidiletanolamina (PE) también en una reacción similar a la ubiquitina que requiere Atg7 y Atg3. La forma lipidada de LC3, conocida como LC3-II, se une a la membrana del autofagosoma. [ 20 ]

La autofagia y la apoptosis están conectadas tanto positiva como negativamente, y existe una extensa interacción entre ambas. Durante la deficiencia de nutrientes , la autofagia funciona como un mecanismo de supervivencia; sin embargo, la autofagia excesiva puede provocar la muerte celular , un proceso morfológicamente distinto de la apoptosis. Varias señales proapoptóticas , como TNF , TRAIL y FADD , también inducen la autofagia. Además, Bcl-2 inhibe la autofagia dependiente de Beclin-1 , funcionando así como un regulador tanto pro-supervivencia como anti-autofágico. [ 20 ]

Otros tipos

Además de los dos tipos de PCD mencionados anteriormente, se han descubierto otras vías. [ 21 ] Denominadas "muerte celular programada no apoptótica" (o " muerte celular programada independiente de caspasas " o "necroptosis"), estas rutas alternativas de muerte son tan eficientes como la apoptosis y pueden funcionar como mecanismos de respaldo o como el principal tipo de PCD. [ 22 ]

Otras formas de muerte celular programada incluyen la anoikis , casi idéntica a la apoptosis excepto en su inducción; la cornificación , una forma de muerte celular exclusiva de la epidermis; la excitotoxicidad ; la ferroptosis , una forma de muerte celular dependiente del hierro [ 23 ] y la degeneración walleriana .

La necroptosis es una forma programada de necrosis o muerte celular inflamatoria. Convencionalmente, la necrosis se asocia con la muerte celular no programada resultante del daño celular o la infiltración por patógenos, en contraste con la muerte celular programada y ordenada mediante apoptosis. La nemosis es otra forma programada de necrosis que tiene lugar en los fibroblastos . [ 24 ]

La eritroptosis es una forma de muerte celular programada de los eritrocitos . [ 25 ]

La aponecrosis es un híbrido de apoptosis y necrosis y se refiere a un proceso apoptótico incompleto que se completa mediante necrosis. [ 26 ]

La NETosis es el proceso de muerte celular generado por los neutrófilos, que da como resultado NETs . [ 27 ]

La paraptosis es otro tipo de muerte celular no apoptótica mediada por MAPK a través de la activación de IGF-1 . Se caracteriza por la formación intracelular de vacuolas y la hinchazón de las mitocondrias. [ 28 ]

La piroptosis , un tipo de muerte celular inflamatoria, está mediada exclusivamente por la caspasa 1 , una enzima no involucrada en la apoptosis, en respuesta a la infección por ciertos microorganismos. [ 28 ]

Las células vegetales experimentan procesos particulares de muerte celular programada (PCD) similares a la muerte celular autofágica. Sin embargo, algunas características comunes de la PCD están altamente conservadas tanto en plantas como en metazoos. [ 22 ]

Factores atróficos

Un factor atrófico es una fuerza que causa la muerte de una célula . Solo las fuerzas naturales que actúan sobre la célula se consideran factores atróficos, mientras que, por ejemplo, los agentes de abuso mecánico o químico o la lisis celular no se consideran factores atróficos. Los tipos comunes de factores atróficos son: [ 29 ]

  1. Disminución de la carga de trabajo
  2. Pérdida de inervación
  3. Disminución del suministro de sangre
  4. Nutrición inadecuada
  5. Pérdida de estimulación endocrina
  6. Senilidad
  7. Compresión

Función en el desarrollo del sistema nervioso

Células moribundas en la zona de proliferación

La expansión inicial del sistema nervioso en desarrollo se ve contrarrestada por la eliminación de neuronas y sus prolongaciones. [ 30 ] Durante el desarrollo del sistema nervioso, casi el 50% de las neuronas en desarrollo se eliminan naturalmente mediante la muerte celular programada (PCD). [ 31 ] La PCD en el sistema nervioso fue reconocida por primera vez en 1896 por John Beard. [ 32 ] Desde entonces, se han propuesto varias teorías para comprender su significado biológico durante el desarrollo neuronal . [ 33 ]

Función en el desarrollo neuronal

La PCD en el sistema nervioso en desarrollo se ha observado tanto en células proliferantes como en células postmitóticas. [ 30 ] Una teoría sugiere que la PCD es un mecanismo adaptativo para regular el número de células progenitoras . En humanos, la PCD en células progenitoras comienza en la semana gestacional 7 y permanece hasta el primer trimestre. [ 34 ] Este proceso de muerte celular se ha identificado en las áreas germinales de la corteza cerebral , cerebelo , tálamo , tronco encefálico y médula espinal , entre otras regiones. [ 33 ] En las semanas gestacionales 19-23, se observa PCD en células postmitóticas. [ 35 ] La teoría predominante que explica esta observación es la teoría neurotrófica que afirma que la PCD es necesaria para optimizar la conexión entre las neuronas y sus entradas aferentes y objetivos eferentes. [ 33 ] Otra teoría propone que la muerte celular programada (PCD) durante el desarrollo del sistema nervioso ocurre para corregir errores en neuronas que han migrado ectópicamente, inervado objetivos incorrectos o cuyos axones se han desviado durante la búsqueda de la ruta. [ 36 ] Es posible que la PCD durante el desarrollo del sistema nervioso cumpla diferentes funciones determinadas por la etapa de desarrollo, el tipo de célula e incluso la especie. [ 33 ]

La teoría neurotrófica

La teoría neurotrófica es la hipótesis principal que explica el papel de la muerte celular programada en el desarrollo del sistema nervioso. [ 37 ] Postula que, para asegurar una inervación óptima de las células diana, primero se produce un excedente de neuronas que compiten por cantidades limitadas de factores neurotróficos protectores , y solo una fracción sobrevive, mientras que otras mueren por muerte celular programada. [ 34 ] Además, la teoría afirma que factores predeterminados regulan la cantidad de neuronas que sobreviven y que el tamaño de la población neuronal inervadora se correlaciona directamente con la influencia de su campo diana. [ 38 ]

La idea subyacente de que las células diana secretan factores atractivos o inductores y que sus conos de crecimiento tienen sensibilidad quimiotáctica fue propuesta por primera vez por Santiago Ramón y Cajal en 1892. [ 39 ] Cajal presentó la idea como una explicación de la "fuerza inteligente" que parecen tomar los axones al encontrar su diana, pero admitió que no tenía datos empíricos. [ 39 ] La teoría ganó más aceptación cuando la manipulación experimental de las dianas de los axones produjo la muerte de todas las neuronas inervadoras. Esto desarrolló el concepto de regulación derivada de la diana, que se convirtió en el principio fundamental de la teoría neurotrófica. [ 40 ] [ 41 ] Los experimentos que respaldaron aún más esta teoría llevaron a la identificación del primer factor neurotrófico, el factor de crecimiento nervioso (NGF). [ 42 ]

Sistema nervioso periférico versus sistema nervioso central

Muerte celular en el sistema nervioso periférico frente al sistema nervioso central.

Diferentes mecanismos regulan la muerte celular programada (PCD) en el sistema nervioso periférico (SNP) en comparación con el sistema nervioso central (SNC). En el SNP, la inervación del órgano diana es proporcional a la cantidad de factores neurotróficos liberados por este, como el NGF y el NT3 . [ 43 ] [ 44 ] La expresión de los receptores de neurotrofinas, TrkA y TrkC , es suficiente para inducir apoptosis en ausencia de sus ligandos . [ 31 ] Por lo tanto, se especula que la PCD en el SNP depende de la liberación de factores neurotróficos y, por consiguiente, se ajusta al concepto de la teoría neurotrófica. [ 45 ]

La muerte celular programada en el SNC no depende de factores de crecimiento externos , sino que se basa en señales intrínsecas. En la neocorteza , una proporción de 4:1 de interneuronas excitadoras a inhibidoras se mantiene mediante una maquinaria apoptótica que parece ser independiente del entorno. [ 44 ] La evidencia que lo respalda proviene de un experimento en el que se trasplantaron progenitores de interneuronas a la neocorteza de ratones o se cultivaron in vitro . [ 46 ] Las células trasplantadas murieron a las dos semanas de edad, la misma edad en la que las interneuronas endógenas experimentan apoptosis. Independientemente del tamaño del trasplante, la fracción de células que experimentaban apoptosis se mantuvo constante. Además, la interrupción de TrkB , un receptor del factor neurotrófico derivado del cerebro (Bdnf), no afectó la muerte celular. También se ha demostrado que en ratones nulos para el factor proapoptótico Bax (proteína X asociada a Bcl-2) sobrevivió un mayor porcentaje de interneuronas en comparación con los ratones de tipo salvaje. [ 46 ] En conjunto, estos hallazgos indican que la muerte celular programada en el SNC explota parcialmente la señalización mediada por Bax y es independiente del BDNF y del entorno. Los mecanismos apoptóticos en el SNC aún no se comprenden bien, pero se cree que la apoptosis de las interneuronas es un proceso autónomo. [ 45 ]

Desarrollo del sistema nervioso en su ausencia

La muerte celular programada puede reducirse o eliminarse en el sistema nervioso en desarrollo mediante la eliminación dirigida de genes proapoptóticos o mediante la sobreexpresión de genes antiapoptóticos. La ausencia o reducción de la PCD puede causar malformaciones anatómicas graves, pero también puede resultar en consecuencias mínimas dependiendo del gen objetivo, la población neuronal y la etapa de desarrollo. [ 33 ] La proliferación excesiva de células progenitoras que conduce a anomalías cerebrales graves suele ser letal, como se observa en ratones knockout de caspasa-3 o caspasa-9 que desarrollan exencefalia en el prosencéfalo . [ 47 ] [ 48 ] Sin embargo, el tronco encefálico, la médula espinal y los ganglios periféricos de estos ratones se desarrollan normalmente, lo que sugiere que la participación de las caspasas en la PCD durante el desarrollo depende de la región cerebral y el tipo de célula. [ 49 ] El knockout o la inhibición del factor activador de la proteasa apoptótica 1 ( APAF1 ), también resulta en malformaciones y mayor letalidad embrionaria. [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] La manipulación de las proteínas reguladoras de la apoptosis Bcl-2 y Bax (sobreexpresión de Bcl-2 o deleción de Bax) produce un aumento en el número de neuronas en ciertas regiones del sistema nervioso como la retina , el núcleo trigeminal , el cerebelo y la médula espinal. [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] Sin embargo, la PCD de neuronas debido a la deleción de Bax o la sobreexpresión de Bcl-2 no produce anomalías morfológicas o conductuales prominentes en ratones. Por ejemplo, los ratones que sobreexpresan Bcl-2 tienen habilidades motoras y visión generalmente normales y solo muestran deterioro en comportamientos complejos como el aprendizaje y la ansiedad. [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] Los fenotipos conductuales normales de estos ratones sugieren que puede estar involucrado un mecanismo adaptativo para compensar el exceso de neuronas. [ 33 ]

Invertebrados y vertebrados

Una vía apoptótica conservada en nematodos, mamíferos y moscas de la fruta.

Aprender sobre la PCD en varias especies es esencial para comprender la base evolutiva y la razón de la apoptosis en el desarrollo del sistema nervioso. Durante el desarrollo del sistema nervioso de los invertebrados , la PCD juega diferentes roles en diferentes especies. [ 63 ] La similitud del mecanismo de muerte celular asimétrica en el nematodo y la sanguijuela indica que la PCD puede tener una importancia evolutiva en el desarrollo del sistema nervioso. [ 64 ] En el nematodo, la PCD ocurre en la primera hora de desarrollo, lo que lleva a la eliminación del 12% de las células no gonadales, incluidos los linajes neuronales. [ 65 ] La muerte celular en los artrópodos ocurre primero en el sistema nervioso cuando las células del ectodermo se diferencian y una célula hija se convierte en un neuroblasto y la otra sufre apoptosis. [ 66 ] Además, la muerte celular dirigida al sexo conduce a una inervación neuronal diferente de órganos específicos en machos y hembras. [ 67 ] En Drosophila , la PCD es esencial en la segmentación y especificación durante el desarrollo.

A diferencia de los invertebrados, el mecanismo de muerte celular programada se conserva mejor en los vertebrados . Numerosos estudios realizados en diversos vertebrados muestran que la muerte celular programada de neuronas y glía ocurre en la mayor parte del sistema nervioso durante el desarrollo. Se ha observado antes y durante la sinaptogénesis tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. [ 33 ] Sin embargo, existen algunas diferencias entre las especies de vertebrados. Por ejemplo, los mamíferos presentan una extensa arborización seguida de muerte celular programada en la retina, mientras que las aves no. [ 68 ] Aunque el refinamiento sináptico en los sistemas de vertebrados depende en gran medida de la muerte celular programada, otros mecanismos evolutivos también desempeñan un papel. [ 33 ]

En el tejido vegetal

La muerte celular programada en las plantas presenta varias similitudes moleculares con la apoptosis animal , pero también diferencias, la más evidente de las cuales es la presencia de una pared celular y la ausencia de un sistema inmunitario que elimine los fragmentos de la célula muerta. En lugar de una respuesta inmunitaria, la célula moribunda sintetiza sustancias para autodestruirse y las deposita en una vacuola que se rompe al morir. [ 69 ]

En "APL regula la identidad del tejido vascular en Arabidopsis ", [ 70 ] Martin Bonke y sus colegas afirmaron que uno de los dos sistemas de transporte de larga distancia en las plantas vasculares , el xilema , consta de varios tipos de células "cuya diferenciación implica la deposición de elaborados engrosamientos de la pared celular y la muerte celular programada". Los autores enfatizan que los productos de la muerte celular programada en las plantas desempeñan un papel estructural importante.

Las características morfológicas y bioquímicas básicas de la muerte celular programada (PCD) se han conservado tanto en el reino vegetal como en el animal . [ 71 ] Ciertos tipos de células vegetales llevan a cabo programas únicos de muerte celular. Estos tienen características comunes con la apoptosis animal —por ejemplo, la degradación del ADN nuclear— , pero también tienen sus propias peculiaridades, como la degradación nuclear desencadenada por el colapso de la vacuola en los elementos traqueales del xilema. [ 72 ]

Janneke Balk y Christopher J. Leaver, del Departamento de Ciencias Vegetales de la Universidad de Oxford , llevaron a cabo una investigación sobre mutaciones en el genoma mitocondrial de células de girasol . Los resultados de esta investigación sugieren que las mitocondrias desempeñan el mismo papel clave en la muerte celular programada (PCD) de las plantas vasculares que en otras células eucariotas . [ 73 ]

La muerte celular programada en el polen previene la endogamia.

Durante la polinización , las plantas imponen la autoincompatibilidad ( AI ) como un medio importante para prevenir la autofecundación . Investigaciones sobre la amapola ( Papaver rhoeas ) han revelado que las proteínas del pistilo sobre el que se deposita el polen interactúan con este y desencadenan la muerte celular programada (PCD) en el polen incompatible (es decir, propio ). Los investigadores, Steven G. Thomas y Vernonica E. Franklin-Tong , también descubrieron que la respuesta implica una rápida inhibición del crecimiento del tubo polínico , seguida de la PCD. [ 74 ]

En mohos mucilaginosos

El moho mucilaginoso social Dictyostelium discoideum tiene la peculiaridad de adoptar un comportamiento depredador similar al de una ameba en su forma unicelular o coalescer en una forma móvil similar a una babosa cuando dispersa las esporas que darán origen a la siguiente generación . [ 75 ]

El tallo está compuesto por células muertas que han sufrido un tipo de muerte celular programada (PCD) que comparte muchas características de la muerte celular autofágica: formación de vacuolas masivas dentro de las células, cierto grado de condensación de la cromatina , pero sin fragmentación del ADN . [ 76 ] La función estructural de los residuos que dejan las células muertas recuerda a los productos de la PCD en el tejido vegetal.

D. discoideum es un moho mucilaginoso, parte de una rama que podría haber surgido de ancestros eucariotas hace aproximadamente mil millones de años . Parece que surgieron después de que los ancestros de las plantas verdes y los ancestros de los hongos y los animales se hubieran diferenciado. Pero, además de su lugar en el árbol evolutivo , el hecho de que se haya observado la muerte celular programada (PCD) en el humilde y simple D. discoideum , de seis cromosomas , tiene una importancia adicional: permite el estudio de una vía de PCD del desarrollo que no depende de las caspasas características de la apoptosis. [ 77 ]

Origen evolutivo de la apoptosis mitocondrial

La ocurrencia de muerte celular programada en protistas es posible, [ 78 ] [ 79 ] pero sigue siendo controvertida. Algunos clasifican la muerte en esos organismos como muerte celular no regulada similar a la apoptosis. [ 80 ] [ 79 ]

Los biólogos sospechaban desde hacía tiempo que las mitocondrias se originaban a partir de bacterias que se habían incorporado como endosimbiontes ("viviendo juntas en el interior") de células eucariotas más grandes. Fue Lynn Margulis quien, a partir de 1967, defendió esta teoría , que desde entonces ha sido ampliamente aceptada. [ 81 ] La evidencia más convincente de esta teoría es el hecho de que las mitocondrias poseen su propio ADN y están equipadas con genes y aparato de replicación .

Este paso evolutivo habría sido arriesgado para las células eucariotas primitivas, que comenzaron a engullir las bacterias productoras de energía , así como un paso peligroso para los ancestros de las mitocondrias, que comenzaron a invadir a sus huéspedes protoeucariotas . Este proceso aún se observa hoy en día entre los glóbulos blancos humanos y las bacterias. En la mayoría de los casos, las bacterias invasoras son destruidas por los glóbulos blancos; sin embargo, no es raro que la guerra química librada por los procariotas tenga éxito, con la consecuencia conocida como infección debido al daño resultante.

Uno de estos raros eventos evolutivos, hace unos dos mil millones de años , hizo posible que ciertos eucariotas y procariotas productores de energía coexistieran y se beneficiaran mutuamente de su simbiosis . [ 82 ]

Las células eucariotas mitocondriales viven en un estado intermedio entre la vida y la muerte, ya que las mitocondrias conservan su repertorio de moléculas que pueden desencadenar el suicidio celular. [ 83 ] No está claro por qué se mantiene la maquinaria apoptótica en los organismos unicelulares actuales. Este proceso ha evolucionado para ocurrir solo cuando las células están programadas [ 84 ] (como la retroalimentación de las células vecinas, el estrés o el daño al ADN ), las mitocondrias liberan activadores de caspasas que desencadenan la cascada bioquímica inductora de la muerte celular . Por lo tanto, el mecanismo de suicidio celular es ahora crucial para nuestras vidas.

Daño en el ADN y apoptosis

El estrés oxidativo o las agresiones ambientales pueden provocar daños en el ADN de las células en replicación, lo que puede dar lugar a la apoptosis o al cáncer.

La reparación de los daños del ADN y la apoptosis son dos procesos enzimáticos esenciales para mantener la integridad del genoma en los humanos. Las células que son deficientes en la reparación del ADN tienden a acumular daños en el ADN , y cuando dichas células también son defectuosas en la apoptosis tienden a sobrevivir incluso con un exceso de daño en el ADN. [ 85 ] La replicación del ADN en tales células conduce a mutaciones y estas mutaciones pueden causar cáncer (ver Figura). Varias vías enzimáticas han evolucionado para reparar diferentes tipos de daño en el ADN, y se ha descubierto que en cinco vías de reparación del ADN bien estudiadas, ciertas enzimas tienen una función dual, donde una función es participar en la reparación de una clase específica de daños y la segunda función es inducir la apoptosis si el nivel de dicho daño en el ADN está más allá de la capacidad de reparación de la célula. [ 85 ] Estas proteínas de doble función tienden a proteger contra el desarrollo del cáncer. Las proteínas que funcionan en tal función dual para cada proceso de reparación son: (1) reparación de errores de emparejamiento del ADN , MSH2 , MSH6 , MLH1 y PMS2 ; (2) reparación por escisión de bases , APEX1 (REF1/APE), poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP); (3) reparación por escisión de nucleótidos , XPB , XPD ( ERCC2 ), p53 , p33 ( ING1b ); (4) unión de extremos no homólogos , la subunidad catalítica de DNA-PK ; (5) reparación recombinacional homóloga , BRCA1 , ATM , ATR , WRN , BLM , Tip60 , p53 .

Muerte programada de organismos enteros

Importancia clínica

ABL

Se ha descubierto que el oncogén BCR-ABL está involucrado en el desarrollo del cáncer en humanos. [ 86 ]

c-Myc

c-Myc participa en la regulación de la apoptosis mediante su función en la regulación negativa del gen Bcl-2 . Su función es el crecimiento desordenado del tejido. [ 86 ]

Metástasis

Una característica molecular de las células metastásicas es la expresión alterada de varios genes apoptóticos. [ 86 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Raff M (noviembre de 1998). "Suicidio celular para principiantes" . Nature . 396 (6707): 119– 122. Bibcode : 1998Natur.396..119R . doi : 10.1038/24055 . PMID 9823889. S2CID 4341684 .  
  2. ↑ Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2002). "Muerte celular programada (apoptosis)" . Biología molecular de la célula. 4.ª edición . Garland Science . Consultado el 12 de abril de 2025 .
  3. ↑ "Apoptosis" . www.genome.gov . Consultado el 12 de abril de 2025 .
  4. ↑ Engelberg-Kulka H, ​​Amitai S, Kolodkin-Gal I, Hazan R (octubre de 2006). "Muerte celular programada bacteriana y comportamiento multicelular en bacterias" . PLOS Genetics . 2 (10): e135. doi : 10.1371/journal.pgen.0020135 . PMC 1626106. PMID 17069462 .  
  5. ↑ Green D (2011). Means To An End . Nueva York: Cold Spring Harbor Laboratory Press. ISBN 978-0-87969-887-4.
  6. 1 2 3 Kierszenbaum A (2012). Histología y biología celular: una introducción a la patología . Filadelfia: ELSEVIER SAUNDERS.
  7. ↑ Degterev A, Huang Z, Boyce M, Li Y, Jagtap P, Mizushima N, et al. (julio de 2005). "Inhibidor químico de la muerte celular no apoptótica con potencial terapéutico para la lesión cerebral isquémica". Nature Chemical Biology . 1 (2): 112– 119. Bibcode : 2005NatCB...1..112D . doi : 10.1038/nchembio711 . PMID 16408008. S2CID 866321 .   
  8. ↑ Vanden Berghe T, Linkermann A, Jouan-Lanhouet S, Walczak H, Vandenabeele P (febrero de 2014). "Necrosis regulada: la red en expansión de vías de muerte celular no apoptótica". Nature Reviews. Biología Celular Molecular . 15 (2): 135– 147. Bibcode : 2014NRMCB..15..135B . doi : 10.1038/nrm3737 . PMID 24452471. S2CID 13919892 .  
  9. ↑ Lockshin RA, Williams CM (1964). "Muerte celular programada—II. Potenciación endocrina de la degradación de los músculos intersegmentarios de las polillas de seda". Journal of Insect Physiology . 10 (4): 643– 649. Bibcode : 1964JInsP..10..643L . doi : 10.1016/0022-1910(64)90034-4 .
  10. ↑ Durand y Ramsey PM (2019). "La naturaleza de la muerte celular programada" (PDF) . Teoría Biológica . 14 : 30–41 . doi : 10.1007/s13752-018-0311-0 . S2CID 91622808 . 
  11. ↑ Chen Y, Li X, Yang M, Liu SB (10 de mayo de 2024). "Avances en la investigación sobre la morfología y el mecanismo de la muerte celular programada" . Cell Death & Disease . 15 (5): 327. doi : 10.1038/s41419-024-06712-8 . ISSN 2041-4889 . PMC 11087523 .  
  12. ↑ Vaux DL, Cory S, Adams JM (septiembre de 1988). "El gen Bcl-2 promueve la supervivencia de las células hematopoyéticas y coopera con c-myc para inmortalizar las células pre-B". Nature . 335 ( 6189): 440– 442. Bibcode : 1988Natur.335..440V . doi : 10.1038/335440a0 . PMID 3262202. S2CID 23593952 .  
  13. ↑ "El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2002" . La Fundación Nobel . 2002. Consultado el 21 de junio de 2009 .
  14. ↑ Schwartz LM, Smith SW, Jones ME, Osborne BA (febrero de 1993). "¿Todas las muertes celulares programadas ocurren por apoptosis?" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 90 (3): 980– 984. Bibcode : 1993PNAS...90..980S . doi : 10.1073/pnas.90.3.980 . PMC 45794 . PMID 8430112 .  ;y, para una visión más reciente, véase Bursch W, Ellinger A, Gerner C, Fröhwein U, Schulte-Hermann R (2000). "Muerte celular programada (PCD). ¿Apoptosis, PCD autofágica u otras?". Annals of the New York Academy of Sciences . 926 (1): 1– 12. Bibcode : 2000NYASA.926....1B . doi : 10.1111/j.1749-6632.2000.tb05594.x . PMID 11193023 . S2CID 27315958 .  
  15. ↑ Green D (2011). Means To An End . Nueva York: Cold Spring Harbor Laboratory Press. ISBN 978-0-87969-888-1.
  16. ↑ Bowen ID (abril de 1993). "¿Apoptosis o muerte celular programada?" . Cell Biology International . 17 (4): 365– 380. doi : 10.1006/cbir.1993.1075 . PMID 8318948. S2CID 31016389. Archivado del original el 12 de marzo de 2014. Recuperado el 3 de octubre de 2012 .  
  17. ↑ Mustafa M, Ahmad R, Tantry IQ, Ahmad W, Siddiqui S, Alam M, et al. (2024-11-06). "Apoptosis: una visión general integral de las vías de señalización, los cambios morfológicos y la importancia fisiológica y las implicaciones terapéuticas" . Cells . 13 (22): 1838. doi : 10.3390/cells13221838 . ISSN 2073-4409 . PMC 11592877. PMID 39594587 .    
  18. ↑ "Apoptosis | Vía intrínseca y extrínseca | USMLE paso 1 | Patología" . YouTube . 8 de enero de 2023.
  19. ↑ "Apoptosis" . YouTube . 30 de marzo de 2019.
  20. 1 2 "Autofagia" . Clínica Cleveland .
  21. ↑ Kroemer G, Martin SJ (julio de 2005). " Muerte celular independiente de caspasas". Nature Medicine . 11 (7): 725– 730. Bibcode : 2005NatMe..11..725K . doi : 10.1038/nm1263 . PMID 16015365. S2CID 8264709 .  
  22. 1 2 Tait SW, Ichim G, Green DR (2014-05-15). "Morir de otra manera: mecanismos no apoptóticos de muerte celular" . Journal of Cell Science . 127 (Pt 10): 2135– 2144. doi : 10.1242/jcs.093575 . ISSN 1477-9137 . PMC 4021468. PMID 24833670 .   
  23. ↑ Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, Skouta R, Zaitsev EM, Gleason CE, et al. (mayo de 2012). "Ferroptosis: una forma de muerte celular no apoptótica dependiente del hierro" . Cell . 149 (5): 1060–1072 . doi : 10.1016/ j.cell.2012.03.042 . PMC 3367386. PMID 22632970 .   
  24. ^ Bizik J, Kankuri E, Ristimäki A, Taïeb A, Vapaatalo H, Lubitz W, et al. (febrero de 2004). "Los contactos célula-célula desencadenan necrosis programada e inducen la expresión de ciclooxigenasa-2" . Muerte y diferenciación celular . 11 (2): 183– 195. doi : 10.1038/sj.cdd.4401317 . PMID 14555963 .  
  25. ↑ Lang F, Lang KS, Lang PA, Huber SM, Wieder T (2006). "Mecanismos y significado de la eritroptosis". Antioxidants & Redox Signaling . 8 ( 7– 8): 1183– 1192. doi : 10.1089/ars.2006.8.1183 . PMID 16910766 . 
  26. ↑ Formigli L, Papucci L, Tani A, Schiavone N, Tempestini A, Orlandini GE, et al. (enero de 2000). "Aponecrosis: exploración morfológica y bioquímica de un proceso sincrético de muerte celular que comparte apoptosis y necrosis". Journal of Cellular Physiology . 182 (1): 41– 49. doi : 10.1002/(sici)1097-4652(200001)182:1 < 41::aid-jcp5 > 3.0.co ; 2-7 . PMID 10567915 . S2CID 20064300 .   
  27. ↑ Fadini GP, Menegazzo L, Scattolini V, Gintoli M, Albiero M, Avogaro A (enero de 2016). "Una perspectiva sobre la NETosis en la diabetes y los trastornos cardiometabólicos". Nutrición, Metabolismo y Enfermedades Cardiovasculares . 26 (1): 1– 8. doi : 10.1016/j.numecd.2015.11.008 . PMID 26719220 . 
  28. 1 2 Ross M (2016). Histología: Texto y atlas (7.ª ed.). Wolters Kluwer Health. pág. 94.  
  29. ↑ Phelps JR. «Capítulo 10: Todos los actores en un mismo escenario» . Del estrés a los genes, de la mente a las moléculas . PsychEducation.org. Archivado del original el 28 de mayo de 2013.
  30. 1 2 Tau GZ, Peterson BS (enero de 2010). "Desarrollo normal de los circuitos cerebrales" . Neuropsychopharmacology . 35 (1): 147– 168. doi : 10.1038/npp.2009.115 . PMC 3055433. PMID 19794405 .  
  31. 1 2 Dekkers MP, Nikoletopoulou V, Barde YA (noviembre de 2013). "Biología celular en neurociencia: muerte de neuronas en desarrollo: nuevas perspectivas e implicaciones para la conectividad" . The Journal of Cell Biology . 203 (3): 385– 393. doi : 10.1083/jcb.201306136 . PMC 3824005. PMID 24217616 .  
  32. ↑ Oppenheim R (1981). Muerte celular neuronal y algunos fenómenos regresivos relacionados durante la neurogénesis: una revisión histórica selectiva e informe de progreso . En Estudios en Neurobiología del Desarrollo: Ensayos en Honor de Viktor Hamburger: Oxford University Press. págs. 74–133 . 
  33. 1 2 3 4 5 6 7 8 Buss RR, Sun W, Oppenheim RW (2006). "Funciones adaptativas de la muerte celular programada durante el desarrollo del sistema nervioso". Annual Review of Neuroscience . 29 : 1–35 . doi : 10.1146/annurev.neuro.29.051605.112800 . PMID 16776578 . 
  34. 1 2 de la Rosa EJ, de Pablo F (octubre de 2000). "Muerte celular en el desarrollo neural temprano: más allá de la teoría neurotrófica". Trends in Neurosciences . 23 (10): 454– 458. doi : 10.1016/s0166-2236(00)01628-3 . PMID 11006461. S2CID 10493404 .  
  35. ↑ Lossi L, Merighi A (abril de 2003). "Mecanismos celulares y moleculares in vivo de la apoptosis neuronal en el SNC de mamíferos". Progress in Neurobiology . 69 (5): 287– 312. doi : 10.1016/s0301-0082(03)00051-0 . PMID 12787572. S2CID 27052883 .  
  36. ↑ Finlay BL, Pallas SL (1989). "Control del número de células en el sistema visual de mamíferos en desarrollo" . Progress in Neurobiology . 32 (3): 207– 234. doi : 10.1016/0301-0082(89)90017-8 . PMID 2652194. S2CID 2788103 .  
  37. ↑ Yamaguchi Y, Miura M (febrero de 2015). "Muerte celular programada en el neurodesarrollo" . Developmental Cell . 32 (4): 478– 490. doi : 10.1016/j.devcel.2015.01.019 . PMID 25710534 . 
  38. ↑ Rubenstein J, Rakic ​​P (2013). «Regulación de la supervivencia neuronal por neurotrofinas en el sistema nervioso periférico en desarrollo». Patrones y especificación del tipo celular en el SNC y SNP en desarrollo: Neurociencia del desarrollo integral . Academic Press. ISBN 978-0-12-397348-1.
  39. 1 2 Constantino S (2002). "Capítulo 2 La hipótesis quimiotáctica de Cajal: Un siglo de retraso". Perspectivas cambiantes sobre la neurona de Cajal . Progreso en la investigación cerebral. Vol. 136. pp. 11–20 . doi : 10.1016/s0079-6123(02)36004-7 . ISBN   978-0-444-50815-7. PMID 12143376 . 
  40. ↑ Oppenheim RW (julio de 1989). "La teoría neurotrófica y la muerte natural de las motoneuronas". Trends in Neurosciences . 12 (7): 252– 255. doi : 10.1016/0166-2236(89)90021-0 . PMID 2475935. S2CID 3957751 .  
  41. ↑ Dekkers MP, Nikoletopoulou V, Barde YA (noviembre de 2013). "Biología celular en neurociencia: muerte de neuronas en desarrollo: nuevas perspectivas e implicaciones para la conectividad" . The Journal of Cell Biology . 203 (3): 385– 393. doi : 10.1083/jcb.201306136 . PMC 3824005. PMID 24217616 .  
  42. ↑ Cowan WM (2001). "Viktor Hamburger y Rita Levi-Montalcini: el camino hacia el descubrimiento del factor de crecimiento nervioso". Annual Review of Neuroscience . 24 : 551–600 . doi : 10.1146/annurev.neuro.24.1.551 . PMID 11283321. S2CID 6747529 .  
  43. ↑ Weltman JK (8 de febrero de 1987). "El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1986 otorgado por el descubrimiento de factores de crecimiento: Rita Levi-Montalcini, MD, y Stanley Cohen, Ph.D". New England and Regional Allergy Proceedings . 8 (1): 47– 48. doi : 10.2500/108854187779045385 . PMID 3302667 . 
  44. 1 2 Dekkers MP, Barde YA (abril de 2013). "Biología del desarrollo. Muerte celular programada en el desarrollo neuronal". Science . 340 (6128): 39– 41. Bibcode : 2013Sci...340...39D . doi : 10.1126/science.1236152 . PMID 23559240 . S2CID 206548254 .  
  45. 1 2 "sistema nervioso periférico" . Clínica Cleveland .
  46. 1 2 Southwell DG, Paredes MF, Galvao RP, Jones DL, Froemke RC, Sebe JY, et al. (noviembre de 2012). " Muerte celular intrínsecamente determinada de interneuronas corticales en desarrollo" . Nature . 491 (7422): 109– 113. Bibcode : 2012Natur.491..109S . doi : 10.1038/nature11523 . PMC 3726009. PMID 23041929 .   
  47. ↑ Kuida K, Haydar TF, Kuan CY, Gu Y, Taya C, Karasuyama H, et al. (agosto de 1998). "Apoptosis reducida y activación de caspasa mediada por citocromo c en ratones deficientes en caspasa 9" . Cell . 94 (3): 325–337 . doi : 10.1016/s0092-8674(00)81476-2 . PMID 9708735. S2CID 8417446 .   
  48. ↑ Kuida K, Zheng TS, Na S, Kuan C, Yang D, Karasuyama H, et al. (noviembre de 1996). "Disminución de la apoptosis en el cerebro y letalidad prematura en ratones deficientes en CPP32". Nature . 384 ( 6607): 368– 372. Bibcode : 1996Natur.384..368K . doi : 10.1038/384368a0 . PMID 8934524. S2CID 4353931 .   
  49. ↑ Oppenheim RW, Flavell RA, Vinsant S, Prevette D, Kuan CY, Rakic ​​P (julio de 2001). "Muerte celular programada de neuronas de mamíferos en desarrollo tras la eliminación genética de caspasas" . The Journal of Neuroscience . 21 (13): 4752– 4760. doi : 10.1523/JNEUROSCI.21-13-04752.2001 . PMC 6762357. PMID 11425902 .  
  50. ↑ Cecconi F, Alvarez-Bolado G, Meyer BI, Roth KA, Gruss P (septiembre de 1998). "Apaf1 (homólogo de CED-4) regula la muerte celular programada en el desarrollo de mamíferos" . Cell . 94 (6): 727–737 . doi : 10.1016/s0092-8674(00)81732-8 . PMID 9753320 . 
  51. ↑ Hao Z, Duncan GS, Chang CC, Elia A, Fang M, Wakeham A, et al. (mayo de 2005). "La ablación específica de las funciones apoptóticas del citocromo C revela un requerimiento diferencial para el citocromo C y Apaf-1 en la apoptosis" . Cell . 121 (4): 579– 591. Bibcode : 2005Cell..121..579H . doi : 10.1016 / j.cell.2005.03.016 . PMID 15907471. S2CID 4921039 .   
  52. ↑ Yoshida H, Kong YY, Yoshida R, Elia AJ, Hakem A, Hakem R, et al. (septiembre de 1998). " Apaf1 es necesario para las vías mitocondriales de apoptosis y desarrollo cerebral" . Cell . 94 (6): 739– 750. doi : 10.1016/s0092-8674(00)81733-x . PMID 9753321. S2CID 1096066 .   
  53. ↑ Bonfanti L, Strettoi E, Chierzi S, Cenni MC, Liu XH, Maffei L, et al. (julio de 1996). "Protección de las células ganglionares de la retina contra la muerte celular natural e inducida por axotomía en ratones transgénicos neonatales que sobreexpresan bcl-2" . The Journal of Neuroscience . 16 (13): 4186– 4194. doi : 10.1523/JNEUROSCI.16-13-04186.1996 . PMC 6578989. PMID 8753880 .   
  54. ↑ Martinou JC, Dubois-Dauphin M, Staple JK, Rodriguez I, Frankowski H, Missotten M, et al. (octubre de 1994). "La sobreexpresión de BCL-2 en ratones transgénicos protege a las neuronas de la muerte celular natural y la isquemia experimental". Neuron . 13 ( 4): 1017– 1030. doi : 10.1016/0896-6273(94)90266-6 . PMID 7946326. S2CID 25546670 .   
  55. ^ Zanjani HS, Vogel MW, Delhaye-Bouchaud N, Martinou JC, Mariani J (octubre de 1996). "Aumento del número de células de Purkinje cerebelosas en ratones que sobreexpresan un transgén bcl-2 humano". La Revista de Neurología Comparada . 374 (3): 332– 341. doi : 10.1002/(sici)1096-9861(19961021)374:3 < 332::aid-cne2 > 3.0.co ; 2-2 . PMID 8906502 . S2CID 32460867 .  
  56. ↑ Zup SL, Carrier H, Waters EM, Tabor A, Bengston L, Rosen GJ, et al. (marzo de 2003). " La sobreexpresión de bcl-2 reduce las diferencias sexuales en el número de neuronas en el cerebro y la médula espinal" . The Journal of Neuroscience . 23 (6): 2357– 2362. doi : 10.1523/JNEUROSCI.23-06-02357.2003 . PMC 6742046. PMID 12657695 .   
  57. ↑ Fan H, Favero M, Vogel MW (julio de 2001). "La eliminación de la expresión de Bax en ratones aumenta el número de células de Purkinje cerebelosas, pero no el número de células granulares". The Journal of Comparative Neurology . 436 (1): 82– 91. doi : 10.1002/cne.1055.abs . PMID 11413548 . 
  58. ↑ Mosinger O (1998). "Supresión de la muerte celular retiniana durante el desarrollo, pero no de la degeneración de los fotorreceptores en ratones deficientes en Bax". Investigative Ophthalmology & Visual Science . 39 : 1713–1720 . PMID 9699561 . 
  59. ↑ White FA, Keller-Peck CR, Knudson CM, Korsmeyer SJ, Snider WD (febrero de 1998). "Eliminación generalizada de la muerte neuronal natural en ratones deficientes en Bax" . The Journal of Neuroscience . 18 (4): 1428– 1439. doi : 10.1523/JNEUROSCI.18-04-01428.1998 . PMC 6792725. PMID 9454852 .  
  60. ↑ Gianfranceschi L, Fiorentini A, Maffei L (febrero de 1999). "Agudeza visual conductual de ratones transgénicos bcl2 y de tipo salvaje" . Vision Research . 39 (3): 569– 574. doi : 10.1016/s0042-6989(98)00169-2 . PMID 10341985. S2CID 5544203 .  
  61. ↑ Rondi-Reig L, Mariani J (enero de 2002). "¿Morir o no morir, cambia la función? El comportamiento de ratones transgénicos revela un papel para la muerte celular del desarrollo". Brain Research Bulletin . 57 (1): 85– 91. doi : 10.1016/s0361-9230(01)00639-6 . PMID 11827740. S2CID 35145189 .  
  62. ^ Rondi-Reig L, Lemaigre-Dubreuil Y, Montécot C, Müller D, Martinou JC, Caston J, et al. (2001). "Los ratones transgénicos con sobreexpresión neuronal del gen bcl-2 presentan discapacidades de navegación en una tarea acuática". Neurociencia . 104 (1): 207– 215. doi : 10.1016/s0306-4522(01)00050-1 . PMID 11311543 . S2CID 30817916 .   
  63. ↑ Buss RR, Sun W, Oppenheim RW (21 de julio de 2006). "Funciones adaptativas de la muerte celular programada durante el desarrollo del sistema nervioso". Annual Review of Neuroscience . 29 (1): 1– 35. doi : 10.1146/annurev.neuro.29.051605.112800 . PMID 16776578 . 
  64. ↑ Sulston JE, Albertson DG, Thomson JN (agosto de 1980). "El macho de Caenorhabditis elegans: desarrollo postembrionario de estructuras no gonadales". Developmental Biology . 78 (2): 542– 576. doi : 10.1016/0012-1606(80)90352-8 . PMID 7409314 . 
  65. ↑ Sulston JE, Schierenberg E, White JG, Thomson JN (noviembre de 1983). "El linaje celular embrionario del nematodo Caenorhabditis elegans". Developmental Biology . 100 (1): 64– 119. doi : 10.1016/0012-1606(83)90201-4 . PMID 6684600 . 
  66. ↑ Doe CQ, Goodman CS (septiembre de 1985). "Eventos tempranos en la neurogénesis de insectos. I. Desarrollo y diferencias segmentarias en el patrón de células precursoras neuronales". Biología del desarrollo . 111 (1): 193– 205. doi : 10.1016/0012-1606(85)90445-2 . PMID 4029506 . 
  67. ↑ Giebultowicz JM, Truman JW (junio de 1984). "Diferenciación sexual en el ganglio terminal de la polilla Manduca sexta: papel de la muerte neuronal específica del sexo". The Journal of Comparative Neurology . 226 (1): 87– 95. doi : 10.1002/cne.902260107 . PMID 6736297. S2CID 41793799 .  
  68. ↑ Cook B, Portera-Cailliau C, Adler R (junio de 1998). "La muerte neuronal del desarrollo no es un fenómeno universal entre los tipos celulares de la retina del embrión de pollo". The Journal of Comparative Neurology . 396 (1): 12– 19. doi : 10.1002/(sici)1096-9861(19980622)396:1 < 12::aid - cne2 > 3.0.co ; 2-l . PMID 9623884. S2CID 25569721 .  
  69. ↑ Collazo C, Chacón O, Borrás O (2006). "La muerte celular programada en las plantas se parece a la apoptosis de los animales" (PDF) . Biotecnología Aplicada . 23 : 1– 10. Archivado desde el original (PDF) el 14 de marzo de 2012.
  70. ↑ Bonke M, Thitamadee S, Mähönen AP, Hauser MT, Helariutta Y (noviembre de 2003). "APL regula la identidad del tejido vascular en Arabidopsis". Nature . 426 ( 6963): 181– 186. Bibcode : 2003Natur.426..181B . doi : 10.1038/nature02100 . PMID 14614507. S2CID 12672242 .  
  71. ↑ Solomon M, Belenghi B, Delledonne M, Menachem E, Levine A (marzo de 1999). "La participación de las proteasas de cisteína y los genes inhibidores de proteasas en la regulación de la muerte celular programada en plantas" . The Plant Cell . 11 (3): 431– 444. Bibcode : 1999PlanC..11..431S . doi : 10.2307/ 3870871 . JSTOR 3870871. PMC 144188. PMID 10072402 .   Consulte también los artículos relacionados en The Plant Cell Online.
  72. ↑ Ito J, Fukuda H (diciembre de 2002). "ZEN1 es una enzima clave en la degradación del ADN nuclear durante la muerte celular programada de los elementos traqueales" . The Plant Cell . 14 (12): 3201– 3211. Bibcode : 2002PlanC..14.3201I . doi : 10.1105/tpc.006411 . PMC 151212. PMID 12468737 .  
  73. ↑ Balk J, Leaver CJ (agosto de 2001). "La mutación mitocondrial PET1-CMS en girasol está asociada con la muerte celular programada prematura y la liberación de citocromo c" . The Plant Cell . 13 (8): 1803– 1818. Bibcode : 2001PlanC..13.1803B . doi : 10.1105/tpc.010116 . PMC 139137. PMID 11487694 .  
  74. ↑ Thomas SG, Franklin-Tong VE (mayo de 2004). "La autoincompatibilidad desencadena la muerte celular programada en el polen de Papaver". Nature . 429 ( 6989): 305–309 . Bibcode : 2004Natur.429..305T . doi : 10.1038/nature02540 . PMID 15152254. S2CID 4376774 .  
  75. ↑ Crespi B, Springer S (enero de 2003). "Ecología. Los mohos mucilaginosos sociales encuentran a su rival". Science . 299 ( 5603): 56– 57. doi : 10.1126/science.1080776 . PMID 12511635. S2CID 83917994 .  
  76. ↑ Levraud JP, Adam M, Luciani MF, de Chastellier C, Blanton RL, Golstein P (marzo de 2003). "Muerte celular de Dictyostelium: aparición temprana y desaparición de células en paleta altamente polarizadas" . The Journal of Cell Biology . 160 (7): 1105– 1114. doi : 10.1083/jcb.200212104 . PMC 2172757. PMID 12654899 .  
  77. ↑ Roisin-Bouffay C, Luciani MF, Klein G, Levraud JP, Adam M, Golstein P (marzo de 2004). "La muerte celular del desarrollo en Dictyostelium no requiere paracaspasa" . The Journal of Biological Chemistry . 279 (12): 11489– 11494. doi : 10.1074/jbc.M312741200 . PMID 14681218 . 
  78. ↑ Deponte M (julio de 2008). "Muerte celular programada en protistas" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1783 (7): 1396– 1405. doi : 10.1016/j.bbamcr.2008.01.018 . PMID 18291111 . 
  79. 1 2 Kaczanowski S, Sajid M, Reece SE (marzo de 2011). "Evolución de la muerte celular programada similar a la apoptosis en parásitos protozoarios unicelulares" . Parasites & Vectors . 4 44. doi : 10.1186/1756-3305-4-44 . PMC 3077326. PMID 21439063 .  
  80. ↑ Proto WR, Coombs GH, Mottram JC (enero de 2013). "Muerte celular en protozoos parásitos: ¿regulada o incidental?" ( PDF) . Nature Reviews. Microbiology . 11 (1): 58– 66. doi : 10.1038/nrmicro2929 . PMID 23202528. S2CID 1633550. Archivado del original (PDF) el 3 de marzo de 2016. Recuperado el 14 de noviembre de 2014 .  
  81. ↑ de Duve C (abril de 1996). "El nacimiento de las células complejas". Scientific American . 274 (4): 50– 57. Bibcode : 1996SciAm.274d..50D . doi : 10.1038/scientificamerican0496-50 . PMID 8907651 . 
  82. ↑ Dyall SD, Brown MT, Johnson PJ (abril de 2004). "Invasiones antiguas: de endosimbiontes a orgánulos". Science . 304 (5668): 253– 257. Bibcode : 2004Sci ...304..253D . doi : 10.1126/science.1094884 . PMID 15073369. S2CID 19424594 .  
  83. ↑ Chiarugi A, Moskowitz MA (julio de 2002). "Biología celular. PARP-1: ¿un perpetrador de la muerte celular apoptótica?". Science . 297 ( 5579): 200– 201. doi : 10.1126/science.1074592 . PMID 12114611. S2CID 82828773 .  
  84. ↑ Kaczanowski, S. Apoptosis: su origen, historia, mantenimiento y las implicaciones médicas para el cáncer y el envejecimiento. Phys Biol 13, http://iopscience.iop.org/article/10.1088/1478-3975/13/3/031001
  85. 1 2 Bernstein C, Bernstein H, Payne CM, Garewal H (junio de 2002). "Proteínas de doble función de reparación del ADN/proapoptóticas en cinco vías principales de reparación del ADN: protección a prueba de fallos contra la carcinogénesis". Mutation Research . 511 (2): 145– 178. Bibcode : 2002MRRMR.511..145B . doi : 10.1016/s1383-5742(02)00009-1 . PMID 12052432 . 
  86. 1 2 3 Srivastava R (2007). Apoptosis, señalización celular y enfermedades humanas . Humana Press.