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Agente derivatizante quiral

Ácido ( R )-α-metoxi-α-(trifluorometil)-fenilacético (ácido de Mosher) En química analítica , un agente derivatizante quiral ( CDA ), también conocido como reactivo de resolució...

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Ácido ( R )-α-metoxi-α-(trifluorometil)-fenilacético (ácido de Mosher)

En química analítica , un agente derivatizante quiral ( CDA ), también conocido como reactivo de resolución quiral , es un reactivo de derivatización que actúa como auxiliar quiral para convertir una mezcla de enantiómeros en diastereómeros , con el fin de analizar las cantidades de cada enantiómero presente y determinar la pureza óptica de una muestra. El análisis puede realizarse mediante espectroscopia o cromatografía. Algunas técnicas analíticas, como la HPLC y la RMN , en sus formas más comunes, no pueden distinguir los enantiómeros dentro de una muestra, pero sí los diastereómeros. Por lo tanto, la conversión de una mezcla de enantiómeros en una mezcla correspondiente de diastereómeros permite el análisis. El uso de agentes derivatizantes quirales ha disminuido con la popularización de la HPLC quiral . Además del análisis, la derivatización quiral también se utiliza para la resolución quiral , es decir, la separación física de los enantiómeros.

Historia

Desde que la espectroscopia de RMN estuvo disponible para los químicos, se han realizado numerosos estudios sobre las aplicaciones de esta técnica. Uno de ellos señaló la diferencia en el desplazamiento químico (es decir, la distancia entre los picos) de dos diastereómeros. [ 1 ] Por el contrario, dos compuestos que son enantiómeros tienen las mismas propiedades espectrales de RMN. Se razonó que si una mezcla de enantiómeros pudiera convertirse en una mezcla de diastereómeros uniéndolos a otro compuesto químico que fuera quiral, sería posible distinguir esta nueva mezcla usando RMN y, por lo tanto, conocer la mezcla enantiomérica original. El primer ejemplo popular de esta técnica fue publicado en 1969 por Harry S. Mosher . El agente quiral utilizado fue un solo enantiómero de MTPA (ácido α-metoxi-α-(trifluorometil)fenilacético), también conocido como ácido de Mosher . [ 2 ] El cloruro de ácido correspondiente también se conoce como cloruro de ácido de Mosher, y los ésteres diastereoméricos resultantes se conocen como ésteres de Mosher. Otro sistema es el alcohol de Pirkle , desarrollado en 1977.

Requisitos

El uso general y el diseño de los CDA obedecen las siguientes reglas para que el CDA pueda determinar eficazmente la estereoquímica de un analito: [ 3 ]

  1. El CDA debe ser enantioméricamente puro o (de forma menos satisfactoria) su pureza enantiomérica debe conocerse con precisión.
  2. La reacción del CDA con ambos enantiómeros debe completarse en las condiciones de reacción. Esto evita el enriquecimiento o la disminución de uno de los enantiómeros del analito mediante resolución cinética.
  3. El CDA no debe racemizarse durante la derivatización ni en las condiciones de análisis. Su unión debe ser lo suficientemente suave para evitar la racemización del sustrato. Si el análisis se realiza mediante HPLC, el CDA debe contener un cromóforo para mejorar su detectabilidad.
  4. Si el análisis se realiza mediante RMN, el CDA debe tener un grupo funcional que produzca un singlete en el espectro de RMN resultante, donde dicho singlete debe estar alejado de otros picos.

El método de Mosher

El ácido de Mosher , a través de su derivado de cloruro de ácido, reacciona fácilmente con alcoholes y aminas para dar ésteres y amidas, respectivamente. La ausencia de un protón alfa en el ácido evita la pérdida de fidelidad estereoquímica en las condiciones de reacción. Por lo tanto, el uso de un ácido de Mosher enantioméricamente puro permite determinar la configuración de aminas y alcoholes quirales simples . [ 4 ] Por ejemplo, los enantiómeros ( R ) y ( S ) del 1-feniletanol reaccionan con el cloruro de ácido de Mosher ( S ) para producir diastereómeros ( R , S ) y ( S , S ), respectivamente, que son distinguibles en RMN. [ 5 ]

CFNA (alternativa al ácido de Mosher)

Se preparó un nuevo agente derivatizante quiral (ADQ), el ácido α-ciano-α-fluoro(2-naftil)acético (2-CFNA), en forma ópticamente pura mediante la separación por HPLC quiral de un éster metílico racémico de 2-CFNA. Este éster se obtuvo por fluoración del acetato de metil α-ciano(2-naftil) con FClO3. Se ha demostrado que el 2-CFNA es un ADQ superior al agente de Mosher para determinar el exceso enantiomérico de un alcohol primario. [ 6 ]

Cromatografía utilizando CDAs

La amida sobre sílice se utiliza como compuesto modelo para los postulados de Helmholtz.

Tras la reacción de un CDA con el analito objetivo, se puede utilizar la cromatografía para separar los productos resultantes. En general, la cromatografía se puede utilizar para separar compuestos quirales para evitar cristalizaciones difíciles y/o para recolectar todos los pares de diastereómeros en solución. La cromatografía también tiene muchas variantes (p. ej. , HPLC , cromatografía de gases , cromatografía flash ) con una amplia gama de aplicabilidad a diversas categorías de moléculas. La capacidad de los CDA para separar moléculas quirales depende de dos mecanismos principales de la cromatografía: [ 7 ]

  1. Solvatación diferencial en la fase móvil
  2. Adsorción diferencial a la fase estacionaria

Los postulados de Helmchen

Los postulados de Helmchen [ 8 ] [ 9 ] son ​​los modelos teóricos utilizados para predecir el orden de elución y el grado de separación de diastereómeros (incluidos los formados a partir de CDA) adsorbidos sobre una superficie. Si bien los postulados de Helmchen son específicos para amidas en gel de sílice mediante cromatografía líquida, proporcionan directrices fundamentales para otras moléculas. Los postulados de Helmchen son:

  1. Las conformaciones son las mismas en solución y cuando están adsorbidas.
  2. Los diastereómeros se unen a las superficies (gel de sílice en cromatografía de fase normal) principalmente mediante enlaces de hidrógeno.
  3. Se espera una resolución significativa de diastereómeros únicamente cuando las moléculas pueden adsorberse a la sílice a través de dos puntos de contacto (dos enlaces de hidrógeno). Esta interacción puede verse alterada por los sustituyentes .
  4. Los diastereómeros con sustituyentes voluminosos en el carbono alfa (R2) y en el nitrógeno (R1) pueden proteger los enlaces de hidrógeno con la superficie, por lo que la molécula se eluirá antes que moléculas similares con sustituyentes más pequeños.

Se ha demostrado que los postulados de Helmchen son aplicables a otros grupos funcionales como: carbamatos , [ 7 ] ésteres , [ 10 ] y epóxidos . [ 11 ]

Fases estacionarias quirales

Las fases estacionarias pueden reaccionar con agentes quiralmente disociativos (CDA) para formar fases estacionarias quirales que pueden separar moléculas quirales. [ 12 ] Al reaccionar con alcoholes en una fase estacionaria de silicato, los CDA añaden un centro quiral a la fase estacionaria, lo que permite la separación de moléculas quirales.

CDA en espectroscopia de RMN

Los agentes discriminantes quirales ( CDA) se utilizan con análisis espectroscópicos de RMN para determinar el exceso enantiomérico y la configuración absoluta de un sustrato. Los agentes discriminantes quirales a veces son difíciles de distinguir de los agentes solvatantes quirales (CSA) y algunos agentes pueden usarse como ambos. La velocidad del intercambio entre el sustrato y el centro metálico es el factor determinante más importante para diferenciar entre el uso de un compuesto como CDA o CSA. Generalmente, un CDA tiene un intercambio lento, mientras que un CSA tiene un intercambio rápido. [ 13 ] Los CDA se utilizan más ampliamente que los CSA para determinar configuraciones absolutas porque el enlace covalente al sustrato y al reactivo auxiliar produce especies con mayor rigidez conformacional que crea mayores diferencias en los espectros de RMN. [ 14 ] Los CDA y los CSA se pueden usar juntos para mejorar el reconocimiento quiral, aunque esto no es común.

Los reactivos de desplazamiento de RMN, como EuFOD , alcohol de Pirkle y TRISPHAT, aprovechan la formación de complejos diastereoméricos entre el reactivo de desplazamiento y la muestra analítica. [ 15 ]

Principales preocupaciones al utilizar CDA

Las principales preocupaciones a tener en cuenta al usar un CDA en espectroscopia de RMN son la resolución cinética , la racemización durante la reacción de derivatización y que el reactivo debe tener una pureza óptica del 100 %. La resolución cinética es especialmente significativa al determinar la pureza óptica, pero es algo insignificante cuando el CDA se usa para asignar la configuración absoluta de un sustrato ópticamente puro. [ 13 ] La resolución cinética se puede superar usando un exceso de CDA. [ 16 ] La racemización puede ocurrir tanto en el CDA como en el sustrato y en ambos casos tiene el potencial de afectar significativamente los resultados.

Estrategias para el análisis por RMN

Los dos métodos básicos de análisis por RMN son la derivatización simple y la doble. La derivatización doble se considera generalmente más precisa, pero la derivatización simple suele requerir menos reactivos y, por lo tanto, resulta más económica.

Métodos de derivatización simple

El espectro de RMN del producto formado a partir de la reacción del sustrato con un CDA a temperatura ambiente se compara con uno de los siguientes: [ 14 ]

  1. el espectro para la misma derivada cuando se registra a menor temperatura
  2. el espectro del mismo derivado después de formar un complejo con una sal metálica
  3. el espectro del sustrato sin derivatización

Métodos de doble derivatización

O bien el enantiómero del sustrato se derivatiza con dos enantiómeros del CDA, o bien ambos enantiómeros del sustrato se derivatizan con un enantiómero del CDA. En ambos casos se forman dos diastereómeros y se evalúan los desplazamientos químicos de sus núcleos para asignar la configuración del sustrato. [ 16 ]

Técnicas de RMN

Las técnicas de RMN más comunes utilizadas para discriminar compuestos quirales son la RMN de 1H , la RMN de 19F y la RMN de 13C. La RMN de 1H es la técnica principal para asignar la configuración absoluta. La RMN de 19F se aplica casi exclusivamente a estudios de pureza óptica, y la RMN de 13C se utiliza principalmente para caracterizar sustratos que no tienen protones directamente unidos a un átomo de carbono asimétrico. [ 14 ]

Referencias

  1. ↑ JL Mateos y Donald J. Cram (1959). "Estudios en estereoquímica. XXXI. Conformación, configuración y propiedades físicas de diastereómeros de cadena abierta". J. Am. Chem. Soc. 81 (11): 2756– 2762. Bibcode : 1959JAChS..81.2756M . doi : 10.1021/ja01520a037 .
  2. ↑ JA Dale, DL Dull y HS Mosher (1969). "Ácido α-metoxi-α-trifluorometilfenilacético, un reactivo versátil para la determinación de la composición enantiomérica de alcoholes y aminas". J. Org. Chem. 34 (9): 2543– 2549. doi : 10.1021/jo01261a013 .
  3. ↑ Gawley, Robert E. ; Aubé, Jeffrey (2012). Principios de síntesis asimétrica .
  4. ↑ D. Parker (1991). "Determinación de la pureza enantiomérica por RMN". Chem. Rev. 91 (7): 1441– 1457. doi : 10.1021/cr00007a009 .
  5. ↑ Estereoquímica y agentes derivatizantes quirales (PDF)
  6. ↑ Nuevo agente derivatizante eficiente, ácido alfa-ciano-alfa-fluoro(2-naftil)acético (2-CFNA). Aplicación a la determinación de EE de (−)-3-acetoxi-2-fluoro-2-(hexadeciloximetil)propan-1-ol. , Toyama, Japón: Universidad Médica y Farmacéutica de Toyama, 2000{{citation}}: CS1 maint: servicio de archivado obsoleto ( enlace )
  7. 1 2 Pirkle, WH; JR Hauske (1977). "Métodos de amplio espectro para la resolución de isómeros ópticos. Una discusión de las razones subyacentes a la separabilidad cromatográfica de algunos carbamatos diastereoméricos". J. Org. Chem . 42 (11): 1839. doi : 10.1021/jo00431a004 .
  8. ^ Helmchen, G.; K. Sauber; R. Ott (1972). "Gezielte Trennung und absolut Konfiguration von enantiomeren Carbonsäuren und Aminen (1. Mitteilung) Günter Helmchen". Letras de tetraedro . 13 (37): 3873. doi : 10.1016/s0040-4039(01)94184-x .
  9. ↑ Helmchen, G.; G. Nill; D. Flockerzi; W. Schuhle; MSK Youssef (1979). "Resolución dirigida a escala preparativa de aminas enantioméricas mediante cromatografía líquida de 4-hidroxibutiramidas diastereoméricas". Angew. Chem. Int. Ed. Engl . 18 (1): 62. doi : 10.1002/anie.197900651 .
  10. ↑ Pirkle, WH; JR Hauske (1977). "Diseño de agentes derivatizantes quirales para la resolución cromatográfica de isómeros ópticos. Síntesis asimétrica de algunas aminas fluoroalquiladas quirales". J. Org. Chem . 42 (14): 2436. doi : 10.1021/jo00434a019 .
  11. ↑ Pirkle, WH; PL Rinaldi (1979). "Síntesis y determinación de la pureza enantiomérica del epóxido ópticamente activo disparlure, feromona sexual de la polilla gitana". J. Org. Chem . 44 (7): 1025. doi : 10.1021/jo01321a001 .
  12. ↑ Blaschke, G. (1980). "Resolución cromatográfica de racematos. Nuevos métodos analíticos (17)". Angew. Chem. Int. Ed. Engl . 19 (1): 13. doi : 10.1002/anie.198000131 .
  13. 1 2 Wenzel, Thomas J. Discriminación de compuestos quirales mediante espectroscopia de RMN . John Wiley & Sons, Inc. págs. 1–7 . 
  14. 1 2 3 J. M. Seco; E. Quiñoá; R. Riguera* (junio de 2012). "Asignación de la configuración absoluta de compuestos polifuncionales por RMN utilizando agentes derivatizantes quirales". Chemical Reviews . 112 (8): 4603– 4641. doi : 10.1021/cr2003344 . PMID 22658125 . 
  15. ^ Sastri, VS; Bünzli, Jean-Claude; Rao, V. Ramachandra; Rayudu, GVS; Perumareddi, JR (2003). "Reactivos de cambio de RMN de lantánidos". Aspectos modernos de las tierras raras y sus complejos . págs. 779– 843. doi : 10.1016/B978-044451010-5/50024-9 . ISBN  9780444510105.
  16. 1 2 Katarzyna M. Błażewskaa; Tadeusz Gajda (julio de 2009). "Asignación de la configuración absoluta de hidroxifosfonatos y aminofosfonatos mediante espectroscopia de RMN". Tetrahedron: Asymmetry . 20 (12): 1337– 1361. doi : 10.1016/j.tetasy.2009.05.021 .