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Inestabilidad cromosómica

La inestabilidad cromosómica ( CIN ) es un tipo de inestabilidad genómica en la que los cromosomas son inestables, de modo que se duplican o eliminan cromosomas completos o part...

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La inestabilidad cromosómica ( CIN ) es un tipo de inestabilidad genómica en la que los cromosomas son inestables, de modo que se duplican o eliminan cromosomas completos o partes de ellos. Más específicamente, la CIN se refiere al aumento en la tasa de adición o pérdida de cromosomas completos o secciones de ellos. [ 1 ] La distribución desigual del ADN a las células hijas durante la mitosis da como resultado una falla en el mantenimiento de la euploidía (el número correcto de cromosomas ), lo que conduce a la aneuploidía (número incorrecto de cromosomas). En otras palabras, las células hijas no tienen el mismo número de cromosomas que la célula de la que se originaron. La inestabilidad cromosómica es la forma más común de inestabilidad genética y causa de aneuploidía. [ 2 ]

Estos cambios se han estudiado en tumores sólidos (un tumor que generalmente no contiene líquido, pus ni aire, a diferencia de un tumor líquido) [ 3 ] , los cuales pueden ser cancerosos o no. La CIN es frecuente en cánceres sólidos y hematológicos , especialmente en el cáncer colorrectal [ 4 ] . Si bien muchos tumores presentan anomalías cromosómicas, la CIN se caracteriza por una mayor frecuencia de estos errores [ 5 ] .

Criterios para la definición de CIN

  • Dado que la inestabilidad cromosómica se refiere a la tasa de cambios en los cromosomas o en grandes porciones de cromosomas, para determinarla se deben realizar comparaciones entre células o poblaciones celulares, en lugar de analizar las células individualmente. Estas diferencias también deben examinarse estadísticamente. [ 5 ]
  • Las tasas en la población celular que se está analizando deben compararse con una población celular de referencia. Esto es especialmente cierto en casos de baja inestabilidad cromosómica fenotípica, [ 5 ] donde los cambios son sutiles.
  • El número de divisiones celulares que experimenta una población celular debería estar relacionado con la tasa de cambio cromosómico. [ 5 ]
  • Un ensayo de inestabilidad cromosómica debe medir no solo las tasas de cambio de cromosomas completos, sino también los cambios cromosómicos parciales, como deleciones, inserciones, inversiones y amplificaciones, para tener en cuenta también las aneuploidías segmentarias. [ 5 ] Esto proporciona una determinación más precisa de la presencia de inestabilidad cromosómica.
  • Los resultados de las células poliploides y diploides deben identificarse y registrarse por separado. Esto se debe a que el costo de aptitud (supervivencia a la siguiente generación) de la inestabilidad cromosómica es menor en las células poliploides, ya que la célula tiene un mayor número de cromosomas para compensar la inestabilidad cromosómica que experimenta. [ 5 ]
  • Las células poliploides son más propensas a cambios cromosómicos, algo que debe tenerse en cuenta al determinar la presencia y el grado de inestabilidad cromosómica [ 5 ].

Clasificación

La inestabilidad cromosómica numérica (CIN) se define como una alta tasa de ganancia o pérdida de cromosomas completos, lo que provoca aneuploidía . Las células normales cometen errores en la segregación cromosómica en el 1% de las divisiones celulares, mientras que las células con CIN cometen estos errores en aproximadamente el 20% de las divisiones celulares. Dado que la aneuploidía es una característica común en las células tumorales, su presencia no implica necesariamente la presencia de CIN; una alta tasa de errores es determinante para la existencia de CIN. [ 6 ] Una forma de diferenciar la aneuploidía sin CIN de la aneuploidía inducida por CIN es que la CIN causa aberraciones cromosómicas muy variables (heterogéneas), mientras que cuando la CIN no es el factor causal, las alteraciones cromosómicas suelen ser más clonales. [ 7 ]

La inestabilidad cromosómica estructural (CIN estructural) se diferencia en que, en lugar de cromosomas completos, pueden duplicarse o eliminarse fragmentos de cromosomas. También pueden producirse reordenamientos de partes de cromosomas ( translocaciones ) y amplificaciones o deleciones dentro de un cromosoma. [ 6 ]

Cómo se genera la inestabilidad cromosómica

Respuesta defectuosa al daño del ADN

Una pérdida en los sistemas de reparación de roturas de doble cadena de ADN y telómeros erosionados puede permitir reordenamientos cromosómicos que generan pérdida, amplificación y/o intercambio de segmentos cromosómicos. [ 2 ]

Algunas predisposiciones genéticas hereditarias al cáncer son el resultado de mutaciones en la maquinaria que responde a las roturas de doble cadena del ADN y las repara. Ejemplos de ello son la ataxia telangiectasia, causada por una mutación en la quinasa ATM, implicada en la respuesta al daño, y las mutaciones en los genes BRCA1 o en el complejo MRN, que participan en la respuesta al daño del ADN. Cuando estos componentes no son funcionales, la célula también puede perder la capacidad de inducir la detención del ciclo celular o la apoptosis . Por lo tanto, la célula puede replicar o segregar cromosomas incorrectos. [ 8 ]

Pueden producirse reordenamientos defectuosos cuando la recombinación homóloga no logra reparar correctamente las roturas de doble cadena. Dado que los cromosomas humanos contienen secciones repetitivas de ADN, los segmentos de ADN rotos de un cromosoma pueden combinarse con secuencias similares en un cromosoma no homólogo. Si las enzimas de reparación no detectan este evento de recombinación, la célula puede presentar translocaciones no recíprocas, en las que se unen partes de cromosomas no homólogos. La unión de extremos no homólogos también puede unir dos cromosomas diferentes con extremos rotos. El peligro de las translocaciones no recíprocas radica en la posibilidad de producir un cromosoma dicéntrico, es decir, un cromosoma con dos centrómeros. Cuando se forman cromosomas dicéntricos, puede ocurrir una serie de eventos denominados ciclo de rotura-fusión-puente : las fibras del huso se unen a ambos centrómeros en diferentes ubicaciones del cromosoma, desgarrando así la cromátida en dos fragmentos durante la anafase. El resultado es un par de ADN con extremos rotos que pueden unirse a otros segmentos de ADN con extremos rotos, creando translocaciones adicionales y continuando el ciclo de rotura y fusión cromosómica. A medida que el ciclo continúa, se producen más translocaciones cromosómicas, lo que lleva a la amplificación o pérdida de grandes fragmentos de ADN. Algunos de estos cambios matarán la célula; sin embargo, en algunos casos raros, los reordenamientos pueden dar lugar a una célula viable sin genes supresores de tumores y con una mayor expresión de protooncogenes que pueden convertirse en una célula tumoral. [ 9 ] Mediante enfoques de resolución de linaje directo en células vivas, se ha demostrado que la formación de cromosomas dicéntricos —y la ubicación de las lesiones de ADN iniciales— gobiernan de forma determinista los procesos de reordenamiento subsiguientes. Las roturas de doble cadena introducidas cerca del centrómero frecuentemente dan lugar a isocromosomas estables , mientras que las lesiones situadas en regiones no centroméricas promueven un ciclo continuo de rotura-fusión-puente. [ 10 ]

Telómeros degenerados

Los telómeros , que actúan como una especie de "tapa" protectora en el extremo de las moléculas de ADN, se acortan normalmente en cada ciclo de replicación. En ciertos tipos de células, la enzima telomerasa puede resintetizar las secuencias de los telómeros; sin embargo, no está presente en todas las células somáticas. Tras 25-50 divisiones, los telómeros pueden perderse por completo, lo que induce a la proteína p53 a detener permanentemente el ciclo celular o a inducir la apoptosis. El acortamiento de los telómeros y la expresión de p53 constituyen un mecanismo clave para prevenir la replicación descontrolada y el desarrollo de tumores, ya que incluso las células que proliferan excesivamente acaban siendo inhibidas. [ 11 ] [ 12 ]

Sin embargo, la degeneración de los telómeros también puede inducir la tumorigénesis en otras células. La diferencia clave radica en la presencia de una respuesta funcional al daño mediada por p53. Cuando las células tumorales presentan una mutación en p53 que da lugar a una proteína no funcional, los telómeros pueden seguir acortándose y proliferando, y los segmentos erosionados son susceptibles a reordenamientos cromosómicos mediante recombinación y ciclos de rotura-fusión-puente. La pérdida de telómeros puede ser letal para muchas células, pero en las pocas que logran restaurar la expresión de la telomerasa, se puede generar una estructura cromosómica "estable" pero tumorigénica. De este modo, la degeneración de los telómeros explica el período transitorio de extrema inestabilidad cromosómica observado en muchos tumores emergentes. [ 12 ]

En experimentos con ratones en los que se eliminaron tanto la telomerasa como el gen p53, desarrollaron carcinomas con una inestabilidad cromosómica significativa, similar a los tumores observados en humanos. [ 2 ]

Teorías adicionales

Anomalías del punto de control del ensamblaje del huso (SAC): El SAC normalmente retrasa la división celular hasta que todos los cromosomas se unen correctamente a las fibras del huso en el cinetocoro . Uniones merotélicas: cuando un solo cinetocoro se conecta a microtúbulos de ambos polos del huso. El SAC no reconoce las uniones merotélicas, por lo que la célula puede intentar continuar a través de la anafase . En consecuencia, las cromátidas pueden quedar rezagadas en el huso mitótico y no segregarse, lo que conduce a aneuploidía e inestabilidad cromosómica. [ 13 ]

Inestabilidad cromosómica y aneuploidía

La CIN a menudo resulta en aneuploidía . Hay tres formas en que puede ocurrir la aneuploidía. Puede ocurrir debido a la pérdida de un cromosoma completo, la ganancia de un cromosoma completo o la reorganización de cromosomas parciales conocida como reordenamientos cromosómicos grandes (GCR). Todos estos son rasgos distintivos de algunos cánceres . [ 14 ] La mayoría de las células cancerosas son aneuploides, lo que significa que tienen un número anormal de cromosomas que a menudo presentan anomalías estructurales significativas, como translocaciones cromosómicas, donde secciones de un cromosoma se intercambian o se unen a otro. Los cambios en la ploidía pueden alterar la expresión de protooncogenes o genes supresores de tumores. [ 1 ] [ 2 ]

La aneuploidía segmentaria puede ocurrir debido a deleciones, amplificaciones o translocaciones, que surgen de roturas en el ADN, [ 5 ] mientras que la pérdida y ganancia de cromosomas completos a menudo se debe a errores durante la mitosis.

Integridad del genoma

Los cromosomas constan de la secuencia de ADN y las proteínas (como las histonas ) responsables de su empaquetamiento. Por lo tanto, al hablar de inestabilidad cromosómica, también pueden intervenir cambios epigenéticos . Los genes, por otro lado, se refieren únicamente a la secuencia de ADN (unidad hereditaria) y no es necesario que se expresen una vez que se consideran los factores epigenéticos. Trastornos como la inestabilidad cromosómica pueden heredarse a través de los genes o adquirirse más adelante en la vida debido a la exposición ambiental. Una forma de adquirir inestabilidad cromosómica es mediante la exposición a radiación ionizante. [ 15 ] Se sabe que la radiación causa daño al ADN, lo que puede provocar errores en la replicación celular, lo que puede resultar en inestabilidad cromosómica. La inestabilidad cromosómica, a su vez, puede causar cáncer. Sin embargo, los síndromes de inestabilidad cromosómica, como el síndrome de Bloom , la ataxia telangiectasia y la anemia de Fanconi, son hereditarios [ 15 ] y se consideran enfermedades genéticas. Estos trastornos se asocian con la tumorogénesis, pero a menudo también presentan un fenotipo en los individuos. Los genes que controlan la inestabilidad cromosómica se conocen como genes de inestabilidad cromosómica y controlan vías como la mitosis, la replicación, la reparación y la modificación del ADN. [ 16 ] También controlan la transcripción y el transporte nuclear. [ 16 ]

Inestabilidad cromosómica y cáncer

Las células cancerosas suelen presentar anomalías cromosómicas, incluyendo reordenamientos cromosómicos (como translocaciones), deleciones y duplicaciones. Estas anomalías pueden alterar la función normal de los genes implicados en la regulación del ciclo celular , lo que conduce a un crecimiento celular descontrolado y a la formación de tumores. [ 17 ] La teoría cromosómica del cáncer es una idea de larga data que se originó a partir del trabajo de Theodor Boveri , un biólogo alemán, a principios del siglo XX. Los estudios de Boveri sobre huevos de erizo de mar proporcionaron las primeras evidencias de que los números cromosómicos anormales podían conducir a defectos del desarrollo, lo que lo llevó a proponer una conexión entre las anomalías cromosómicas y el cáncer. [ 18 ] Investigaciones posteriores de científicos como David Hungerford y Peter Nowell en la década de 1960 identificaron anomalías cromosómicas específicas en células cancerosas , como el cromosoma Filadelfia en la leucemia mieloide crónica , lo que proporcionó más apoyo a la teoría cromosómica del cáncer. [ 19 ] La teoría cromosómica del cáncer es un concepto fundamental en la biología del cáncer que sugiere que el cáncer es causado por cambios genéticos , particularmente alteraciones en la estructura o el número de cromosomas en las células . Estos cambios pueden conducir al crecimiento celular descontrolado , un sello distintivo del cáncer. [ 20 ]

La inestabilidad cromosómica (CIN) es un mecanismo más generalizado en la inestabilidad genética del cáncer que la simple acumulación de mutaciones puntuales. El grado de inestabilidad varía entre los distintos tipos de cáncer. Por ejemplo, en los cánceres donde los mecanismos de reparación de errores de emparejamiento son defectuosos —como algunos cánceres de colon y mama— sus cromosomas son relativamente estables. [ 2 ]

Los cánceres pueden experimentar periodos de extrema inestabilidad en los que el número de cromosomas puede variar dentro de la población. Se cree que la rápida inestabilidad cromosómica es causada por la erosión de los telómeros. Sin embargo, el periodo de cambio rápido es transitorio, ya que las células tumorales generalmente alcanzan un equilibrio en el contenido y número de cromosomas anormales. [ 21 ]

La investigación relacionada con la inestabilidad cromosómica se asocia con los tumores sólidos, que son tumores que se refieren a una masa sólida de células cancerosas que crecen en los sistemas orgánicos y pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo. Estos tumores se diferencian de los tumores hematológicos, que se presentan en la sangre, la médula ósea y los ganglios linfáticos. [ 22 ]

Aunque se ha propuesto desde hace tiempo que la inestabilidad cromosómica promueve la progresión tumoral, [ 23 ] [ 24 ] estudios recientes sugieren que la inestabilidad cromosómica puede promover o suprimir la progresión tumoral. [ 14 ] La diferencia entre ambas radica en la cantidad de inestabilidad cromosómica presente, ya que una baja tasa de inestabilidad cromosómica conduce a la progresión tumoral, o en otras palabras, al cáncer, mientras que una alta tasa de inestabilidad cromosómica suele ser letal para el cáncer. [ 25 ] Esto se debe a que una alta tasa de inestabilidad cromosómica es perjudicial para los mecanismos de supervivencia de la célula, [ 25 ] y la célula cancerosa no puede replicarse y muere (apoptosis). [ 26 ] Por lo tanto, la relación entre la inestabilidad cromosómica y el cáncer también puede utilizarse para ayudar en el diagnóstico de tumores malignos frente a benignos. [ 25 ]

El nivel de inestabilidad cromosómica está influenciado tanto por el daño al ADN durante el ciclo celular como por la eficacia de la respuesta al daño del ADN para reparar dicho daño. La respuesta al daño del ADN durante la interfase del ciclo celular (fases G1, S y G2) ayuda a proteger el genoma contra la inestabilidad cromosómica estructural y numérica asociada al cáncer. Sin embargo, la activación prematura de la respuesta al daño del ADN una vez que las células se han comprometido con la mitosis parece comprometer la integridad del genoma e inducir errores en la segregación cromosómica. [ 27 ]

La mayoría de los tumores malignos sólidos humanos se caracterizan por inestabilidad cromosómica, con ganancia o pérdida de cromosomas completos o fracciones de cromosomas. [ 5 ] Por ejemplo, la mayoría de los cánceres colorrectales y otros cánceres sólidos presentan inestabilidad cromosómica (CIN). [ 28 ] Esto demuestra que la inestabilidad cromosómica puede ser responsable del desarrollo de cánceres sólidos. Sin embargo, las alteraciones genéticas en un tumor no necesariamente indican que el tumor sea genéticamente inestable, ya que la "inestabilidad genómica" se refiere a diversos fenotipos de inestabilidad, incluido el fenotipo de inestabilidad cromosómica. [ 5 ]

El papel de la CIN en la carcinogénesis ha sido objeto de intenso debate. [ 29 ] Mientras que algunos defienden la teoría canónica de la activación de oncogenes y la inactivación de genes supresores de tumores , como Robert Weinberg , otros han argumentado que la CIN puede desempeñar un papel importante en el origen de las células cancerosas, ya que la CIN confiere un fenotipo mutador [ 30 ] que permite a una célula acumular un gran número de mutaciones al mismo tiempo. Entre los científicos que participan activamente en este debate se encuentran Christoph Lengauer, Kenneth W. Kinzler, Keith R. Loeb, Lawrence A. Loeb, Bert Vogelstein y Peter Duesberg .

La investigación actual en genética del cáncer se centra en comprender mejor el papel de las anomalías cromosómicas en el desarrollo y la progresión del cáncer. Los avances tecnológicos, como la secuenciación de nueva generación , permiten a los investigadores estudiar las anomalías cromosómicas en las células cancerosas con mayor detalle y precisión. [ 31 ]

Inestabilidad cromosómica en la terapia contra el cáncer

Hipotéticamente, la expresión génica heterogénea que puede ocurrir en una célula con CIN, los rápidos cambios genómicos pueden impulsar la aparición de células tumorales resistentes a los fármacos. Si bien algunos estudios muestran que la CIN se asocia con malos resultados para el paciente y resistencia a los fármacos, otros estudios, por el contrario, encuentran que las personas responden mejor a los tumores con alta CIN. [ 32 ]

Algunos investigadores creen que la inestabilidad cromosómica (CIN) puede estimularse y explotarse para generar interacciones letales en las células tumorales. Las pacientes con cáncer de mama ER negativo con la CIN más extrema tienen el mejor pronóstico, con resultados similares para los cánceres de ovario, gástrico y de pulmón de células no pequeñas. Por lo tanto, una estrategia terapéutica potencial podría ser exacerbar la CIN específicamente en las células tumorales para inducir la muerte celular. [ 33 ] Por ejemplo, las células deficientes en BRCA1 , BRCA2 y BC tienen sensibilidad a la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP), que ayuda a reparar las roturas de cadena simple. Cuando se inhibe la PARP, la horquilla de replicación puede colapsar. Por lo tanto, los fármacos supresores de tumores de PARP podrían inhibir selectivamente los tumores BRCA y causar efectos catastróficos en las células de cáncer de mama. Los ensayos clínicos de inhibición de PARP están en curso. [ 34 ]

Todavía existe la preocupación de que dirigir la terapia hacia la inestabilidad cromosómica (CIN) pueda desencadenar un caos genómico que en realidad aumente la CIN y conduzca a la selección de ventajas proliferativas. [ 32 ]

Se han desarrollado terapias dirigidas, como imatinib para la leucemia mieloide crónica [ 35 ] y trastuzumab para el cáncer de mama HER2-positivo [ 36 ] , basadas en las anomalías cromosómicas específicas asociadas con estos cánceres.

Inestabilidad cromosómica y metástasis

La inestabilidad cromosómica se ha identificado como un factor genómico que impulsa la metástasis. [ 37 ] Los errores de segregación cromosómica durante la mitosis conducen a la formación de estructuras llamadas micronúcleos. Estos micronúcleos, que residen fuera del núcleo principal, tienen envolturas defectuosas y a menudo se rompen, exponiendo su contenido de ADN genómico al citoplasma. [ 38 ] La exposición del ADN de doble cadena al citosol activa vías antivirales, como la vía de detección de ADN citosólico cGAS-STING. Esta vía participa normalmente en las defensas inmunitarias celulares contra las infecciones virales. Las células tumorales secuestran la activación crónica de las vías inmunitarias innatas para diseminarse a órganos distantes, lo que sugiere que la inestabilidad cromosómica impulsa la metástasis a través de la inflamación crónica que se origina de manera intrínseca en la célula cancerosa. [ 37 ]

Métodos de diagnóstico

La inestabilidad cromosómica se puede diagnosticar mediante técnicas analíticas a nivel celular. Las técnicas comúnmente utilizadas para diagnosticar CIN incluyen citogenética, citometría de flujo, hibridación genómica comparativa y reacción en cadena de la polimerasa. [ 5 ] El cariotipado y la hibridación in situ con fluorescencia (FISH) son otras técnicas que se pueden utilizar. [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] En la hibridación genómica comparativa, el ADN se extrae de grandes poblaciones celulares, lo que hace probable que se identifiquen múltiples ganancias y pérdidas cromosómicas. [ 5 ] El cariotipado se utiliza para la anemia de Fanconi, basado en cultivos de sangre total de 73 horas, que luego se tiñen con Giemsa. Después de la tinción, se observan para detectar aberraciones de tipo cromátida visibles microscópicamente [ 42 ]

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

  • "Cómo los desequilibrios cromosómicos pueden provocar cáncer | Facultad de Medicina de Harvard" . hms.harvard.edu . 6 de julio de 2023. Consultado el 1 de abril de 2024 .
  • Fröhling S, Döhner H (14 de agosto de 2008). "Anomalías cromosómicas en el cáncer". The New England Journal of Medicine . 359 (7): 722– 734. doi : 10.1056/NEJMra0803109 . ISSN 1533-4406 . PMID 18703475 .  
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