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Deficiencia de citrina

La deficiencia de citrina ( DC ) es una afección metabólica autosómica recesiva hereditaria y un trastorno del ciclo de la urea . Es un trastorno complejo con varios fenotipos d...

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La deficiencia de citrina ( DC ) es una afección metabólica autosómica recesiva hereditaria y un trastorno del ciclo de la urea . Es un trastorno complejo con varios fenotipos dependientes de la edad. Un síntoma característico de la deficiencia de citrina es una marcada preferencia por alimentos ricos en proteínas y grasas, y bajos en carbohidratos . Los lactantes afectados por la deficiencia de citrina suelen presentar ictericia prolongada y colestasis . Después del primer año de vida, los pacientes pueden desarrollar síntomas como hipoglucemia, retraso del crecimiento, fatiga, dislipidemia , molestias gastrointestinales e hígado graso. Si la afección no se controla adecuadamente, los pacientes pueden desarrollar complicaciones más graves, como hiperamonemia que puede provocar encefalopatía hepática , la cual puede ser fatal. El tratamiento de primera línea consiste en un control dietético con una dieta rica en proteínas y grasas, y baja en carbohidratos. Complementar la dieta con triglicéridos de cadena media (TCM) también puede ser beneficioso. Actualmente no existe cura para la deficiencia de citrina, salvo el trasplante de hígado si los pacientes no responden bien al tratamiento.

Causas

La deficiencia de citrina se debe a mutaciones genéticas en el gen SLC25A13 que codifica la citrina. La citrina es una proteína transportadora de aspartato-glutamato localizada en la membrana mitocondrial interna y se expresa principalmente en el hígado. Es un componente importante del ciclo malato-aspartato que facilita la transferencia de NADH del citosol a las mitocondrias para mantener el equilibrio redox y la producción de adenosín trifosfato (ATP). La citrina también suministra aspartato al citosol (a cambio de glutamato), que se utiliza en el ciclo de la urea y en la síntesis de novo de nucleótidos. [ 1 ]

En la deficiencia de citrina, el ciclo malato-aspartato se ve afectado, lo que provoca una acumulación excesiva de NADH citosólico que interrumpe múltiples procesos metabólicos como la glucólisis, la gluconeogénesis , la lipogénesis de novo, la beta-oxidación, el ciclo del ácido tricarboxílico (ciclo de Krebs) y el ciclo de la urea. Esto, en conjunto, resulta en un déficit energético crónico en el hígado debido a que los hepatocitos afectados no pueden utilizar eficientemente fuentes de energía como carbohidratos y ácidos grasos para producir ATP. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]

Una de las características distintivas de la deficiencia de citrina es la aversión a los dulces. Se ha propuesto que esta aversión podría deberse a una elevada expresión hepática de FGF21 , y en un modelo murino de deficiencia de citrina se observó una sobreexpresión de FGF21 debido a la activación del factor de transcripción ChREBP por el glicerol-3-fosfato , un ligando activador de ChREBP recientemente identificado. Dado que ChREBP también es un activador transcripcional de la lipogénesis de novo, este mecanismo podría explicar la MASLD , muy común en pacientes con deficiencia de citrina a pesar de su delgadez. [ 4 ] [ 5 ]

Aralar es una isoforma de citrina y posee funciones de transporte similares. Está codificada por el gen SLC25A12. Aunque funcionalmente similares, aralar y citrina presentan distribuciones tisulares diferentes en humanos: aralar se encuentra principalmente en el cerebro, el músculo esquelético , el riñón y el corazón, mientras que citrina se expresa predominantemente en el hígado, el riñón y el intestino delgado. [ 6 ] [ 7 ]

Fenotipos clínicos y síntomas asociados

La deficiencia de citrina tiene tres fenotipos principales que dependen de la edad. Estos son la colestasis intrahepática neonatal causada por deficiencia de citrina (NICCD) que afecta a los lactantes, seguida del período silencioso/de adaptación o retraso del crecimiento y dislipidemia causada por deficiencia de citrina (FTTDCD) durante la infancia y luego, en un pequeño porcentaje de pacientes, la deficiencia de citrina en adolescentes y adultos (AACD) (anteriormente denominada CTLN2). La AACD representa la forma más grave de la afección y se caracteriza por episodios agudos de hiperamonemia, citrulinemia y síntomas psiquiátricos. [ 1 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Las presentaciones clínicas de la deficiencia de citrina pueden ser heterogéneas, con pacientes que exhiben síntomas y gravedades variables a pesar de tener características demográficas similares y mutaciones genéticas SLC25A13. Los detalles de los signos y síntomas para cada fenotipo clínico se muestran en la Tabla 1.

En la NICCD, los síntomas que se observan con frecuencia son colestasis, ictericia prolongada e hígado graso. Con el tratamiento y manejo adecuados, la mayoría de los síntomas asociados con la NICCD tienden a resolverse después del año de edad. [ 11 ]

Después de la NICCD, los pacientes entran en la fase silenciosa (o de adaptación). Si bien la mayoría de los pacientes parecen estar sanos, algunos pueden presentar uno o más de los siguientes síntomas clínicos: hígado graso, hipoglucemia, fatiga, hiperlipidemia y dolor abdominal ocasional. [ 11 ] Un pequeño porcentaje de pacientes puede desarrollar FTTDCD, con una tendencia a mostrar síntomas más pronunciados, como retraso del crecimiento, hipoglucemia, fatiga, hiperlipidemia, hígado graso y dolor abdominal. [ 10 ] [ 12 ]

Los pacientes con AACD suelen presentar un IMC bajo, citrulinemia, hiperlipidemia, fatiga, hígado graso e hiperamonemia, que pueden provocar síntomas neurológicos (p. ej., delirio nocturno, desorientación, coma). El inicio de la AACD puede ser gradual o repentino y está causado por factores desencadenantes como el consumo de alcohol, el consumo excesivo prolongado o los atracones de alimentos con alto contenido de azúcar/carbohidratos, el uso de medicamentos contraindicados, cirugías mayores o infecciones graves. A pesar de la gravedad de la AACD, no todos los pacientes con deficiencia de citrina la desarrollarán si su condición se maneja adecuadamente. [ 12 ]

Un síntoma característico que desarrollan la mayoría de los pacientes con deficiencia de citrina después de la infancia es una marcada preferencia por alimentos ricos en proteínas y grasas y bajos en carbohidratos. Los pacientes rechazan los alimentos ricos en carbohidratos o de sabor dulce y a menudo evitan consumirlos. [ 13 ] El consumo excesivo de alimentos con alto contenido de carbohidratos y/o azúcares puede provocar malestar en los pacientes y, en casos graves, podría conducir a una descompensación metabólica e hiperamonemia. [ 14 ] [ 15 ]

Epidemiología

La deficiencia de citrina se describió originalmente en la población japonesa y se consideraba principalmente una afección del este de Asia. [ 16 ] Sin embargo, en los últimos años se han identificado pacientes en Norteamérica y Europa, y ahora se considera una enfermedad panétnica. [ 1 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

En Japón, la deficiencia de citrina tiene una incidencia de 1 en 17 000 según la tasa de portadores japoneses de 1 en 65. La frecuencia observada de casos de NICCD en Japón es similar a esta incidencia. Sin embargo, la frecuencia observada de casos de AACD es de 1 en 100 000 a 1 en 230 000, lo que sugiere que no todos los pacientes con deficiencia de citrina desarrollarán AACD. [ 1 ]

Se han publicado tarifas estimadas de transporte en varios países asiáticos, como se muestra a continuación:

Según las tasas de portadores publicadas, sigue existiendo una gran diferencia entre el número estimado de pacientes y el número de casos notificados, lo que pone de manifiesto el importante subdiagnóstico de esta afección.

Historia

Reconocimiento clínico precoz y diferenciación de la citrulinemia clásica.

Los primeros casos documentados que se asemejan a lo que ahora se reconoce como deficiencia de citrina aparecieron en la década de 1970, cuando Tsujii et al. describieron a dos hermanos adultos en Japón con síntomas hepatocerebrales crónicos, hiperamonemia, hígado graso y niveles elevados de citrulina. [ 29 ] Los pacientes también exhibieron una aversión dietética a los carbohidratos y una preferencia por alimentos ricos en proteínas; un rasgo único que más tarde se asoció con la deficiencia de citrina. En ese momento, el trastorno se denominó "enfermedad hepatocerebral recurrente crónica con hipercitrulinemia" y se consideró una variante de inicio tardío de la citrulinemia clásica tipo I, causada por defectos genéticos en la enzima argininosuccinato sintetasa (ASS).

A principios de la década de 1980, los investigadores comenzaron a proponer que la citrulinemia podría consistir en más de un trastorno con causas genéticas distintas. Saheki et al. observaron que algunos casos en Japón presentaban una deficiencia cuantitativa, más que cualitativa, de la enzima ASS, con actividad normal en tejidos extrahepáticos como fibroblastos y riñones. Esta observación llevó a sugerir un posible defecto en la regulación o expresión de la enzima ASS, limitado al hígado, en lugar de un defecto genético en el gen ASS. [ 30 ]

Descubrimiento de la familia de proteínas transportadoras SLC25

Aproximadamente en el mismo período, el premio Nobel John E. Walker , más conocido por dilucidar los mecanismos de producción de ATP a través de sus estudios pioneros sobre la ATP sintasa, realizó contribuciones fundamentales al descubrimiento de la familia de transportadores mitocondriales, sentando las bases para trabajos posteriores sobre la deficiencia de citrina. En las décadas de 1970 y 1980, los estudios dirigidos por Walker sobre las proteínas transportadoras mitocondriales llevaron a la identificación de la familia SLC25, que comprende transportadores ubicados en la membrana mitocondrial interna. Utilizando métodos de análisis comparativo de secuencias, demostraron que estas proteínas comparten una firma estructural común, caracterizada por seis hélices α transmembrana organizadas como tres secuencias relacionadas de aproximadamente 100 aminoácidos, cada una con dos hélices hidrofóbicas separadas por una secuencia relativamente extensa de aminoácidos más polares. Este descubrimiento las caracterizó como una familia distinta de transportadores mitocondriales con una arquitectura conservada. [ 31 ] La citrina, la proteína codificada por SLC25A13, fue finalmente reconocida como miembro de esta familia.

Descubrimiento del gen de la deficiencia de citrina

En 1999, Kobayashi y sus colegas utilizaron clonación posicional y mapeo de homocigosidad en muestras de ADN de individuos afectados para identificar SLC25A13 como el gen causante de la deficiencia de citrina. [ 16 ] Los análisis de la secuencia de proteínas revelaron que la proteína citrina, codificada por SLC25A13, es un miembro de la familia de proteínas transportadoras mitocondriales SLC25 definida por el trabajo previo de Walker. Aunque su función bioquímica precisa aún no se había determinado en ese momento, este hallazgo vinculó la deficiencia de citrina con un defecto genético específico que involucra la función del transportador mitocondrial.

Caracterización funcional de la citrina

En 2001, una colaboración internacional que involucró a los grupos de investigación de Takeyori Saheki, Jorgina Satrústegui, Ferdinando Palmieri y John Walker dilucidó la función bioquímica de la citrina y su parálogo aralar. Utilizando la metodología EPRA (expresión, purificación, reconstitución y ensayo) desarrollada por los grupos de Walker y Palmieri, [ 32 ] demostraron que ambas proteínas transportadoras median el intercambio de aspartato de la matriz mitocondrial por glutamato citosólico y un protón. [ 33 ] Esta función es esencial para el ciclo malato-aspartato, lo que ayuda a explicar las alteraciones metabólicas específicas del hígado observadas en la deficiencia de citrina.

Ampliando el espectro clínico

Aunque inicialmente se describió como una afección que afectaba a adultos, la deficiencia de citrina pronto se reconoció como un trastorno que afecta a individuos desde la infancia hasta la edad adulta. Ohura et al. informaron los primeros casos neonatales con colestasis, niveles anormales de aminoácidos en plasma, incluyendo citrulinemia, y galactosemia, todos portadores de mutaciones patogénicas en SLC25A13. [ 34 ] Este fenotipo, ahora denominado colestasis intrahepática neonatal causada por deficiencia de citrina (NICCD), enfatizó la necesidad de una detección temprana y un cribado metabólico neonatal.

Song et al. identificaron posteriormente un fenotipo post-NICCD, distinto de las formas neonatal y adulta. Estos niños, aunque ya no presentaban colestasis, mostraban retraso del crecimiento, dislipidemia, anomalías bioquímicas persistentes y, en ocasiones, alteraciones hematológicas. [ 10 ] Esta presentación, denominada retraso del crecimiento y dislipidemia causados ​​por deficiencia de citrina (FTTDCD), puso de relieve que algunos pacientes, que antes se creía que se encontraban en una fase clínicamente silenciosa entre la NICCD y la de inicio en la edad adulta, pueden experimentar alteraciones metabólicas continuas y presentar síntomas.

Cambio de nombre de CTLN2

Una revisión publicada en 2024 sobre el panorama clínico de la deficiencia de citrina recomendó cambiar el nombre de la citrulinemia tipo II de inicio en la edad adulta (CTLN2) a deficiencia de citrina en adolescentes y adultos (AACD). [ 1 ] La terminología propuesta tiene como objetivo reducir los diagnósticos erróneos y evitar la confusión con la citrulinemia clásica (tipo I), que en algunos casos ha dado lugar a tratamientos inadecuados y desenlaces fatales. [ 20 ]

Diagnóstico

El diagnóstico de la deficiencia de citrina se basa en las manifestaciones clínicas y el análisis bioquímico (Tabla 1). Sin embargo, el análisis genético de las variantes del gen SLC25A13 sigue siendo el método de referencia para el diagnóstico. Las siguientes secciones detallan el diagnóstico específico asociado a cada fenotipo de deficiencia de citrina.

NICCD

Los casos sospechosos pueden detectarse si el cribado neonatal muestra aumentos de aminoácidos como arginina, citrulina, isoleucina + leucina, metionina y tirosina. [ 35 ] Otras manifestaciones clínicas como colestasis, ictericia prolongada, alfafetoproteína plasmática elevada, citrulina elevada sin hiperamonemia significativa y galactosa aumentada en sangre u orina son altamente indicativas de NICCD. [ 36 ] También se puede observar en ocasiones una elevación de la gamma-glutamil transferasa (GGT o GTP) sérica en pacientes con NICCD. [ 37 ]

Aunque figura como una afección objetivo en muchos programas de cribado neonatal en Asia, no todos los casos de deficiencia de citrina se detectan al nacer, lo que subraya la necesidad de mejorar la sensibilidad y la especificidad de los métodos actuales de cribado neonatal. La deficiencia de citrina no se incluye como una afección objetivo en muchos programas de cribado neonatal en Occidente, lo que agrava aún más el infradiagnóstico global de esta afección.

período de silencio/adaptación

Sin un diagnóstico previo de NICCD, el diagnóstico de pacientes en el período de adaptación puede ser difícil, ya que la mayoría de los pacientes parecen asintomáticos. Sin embargo, los pacientes que muestran una preferencia dietética específica por alimentos ricos en proteínas y grasas, evitando los carbohidratos y azúcares, pueden indicar deficiencia de citrina. El dolor abdominal, la dislipidemia, el hígado graso y la hipoglucemia también pueden ser indicativos de la afección. [ 12 ] [ 21 ] Informes recientes también han demostrado que los pacientes en el período silencioso pueden presentar niveles elevados de BCAA plasmáticos y aminoácidos cetogénicos, y bajos aminoácidos glucogénicos como la glicina. [ 38 ]

Se puede sospechar de FTTDCD si, además de los síntomas anteriores, también se observan un IMC bajo, citrulinemia y altas proporciones de lactato/piruvato. [ 12 ] [ 36 ]

AACD

Los niveles elevados de AST, ALT, GGT, arginina, amoníaco y citrulina son manifestaciones bioquímicas comunes de la AACD. Otros síntomas clínicos pueden incluir bajo IMC, hiperlipidemia, hígado graso y alteraciones de la conciencia causadas por hiperamonemia. Junto con una preferencia alimentaria distintiva característica de los pacientes con deficiencia de citrina, esto indica fuertemente la presencia de AACD. [ 1 ] [ 2 ] [ 12 ] [ 36 ]

Si un paciente ingresa con alteraciones de la conciencia e hiperamonemia, los médicos deben descartar primero la posibilidad de otros trastornos del ciclo de la urea. La AACD puede diferenciarse de la deficiencia de ASS si los niveles plasmáticos de glutamina no están significativamente elevados, con ausencia de ácido orótico en la orina y niveles de arginina normales o ligeramente elevados. [ 36 ]

Escucha

Se aconseja a los pacientes que acudan a revisiones periódicas para evaluar la progresión de la enfermedad. Se recomienda el seguimiento de los siguientes parámetros: [ 12 ] [ 39 ]

  • concentración de amoníaco en plasma
  • aminoácidos del plasma
  • Pruebas de función hepática
  • Niveles de lípidos en suero
  • Mediciones antropométricas (para pacientes lactantes y adolescentes)

Un aumento en la citrulina plasmática y en el inhibidor de la tripsina secretora pancreática sérica puede indicar el inicio de la AACD, lo que debería motivar el tratamiento médico. [ 40 ] [ 41 ]

Manejo y tratamiento

Excepto por el trasplante de hígado, actualmente no existe cura para la deficiencia de citrina. El manejo dietético con una dieta baja en carbohidratos, alta en proteínas y alta en grasas se considera el tratamiento de primera línea para los pacientes. [ 12 ] [ 14 ] [ 21 ] También se ha informado que el tratamiento con MCT mejora o resuelve algunos síntomas asociados con la deficiencia de citrina al proporcionar energía rápidamente al hígado. [ 2 ] [ 42 ]

Todos los pacientes deben abstenerse de consumir comidas ricas en carbohidratos o alcohol, ya que pueden desencadenar una descompensación metabólica y provocar AACD. [ 12 ] [ 43 ]

A continuación se detallan el manejo y el tratamiento específicos para cada fenotipo:

NICCD

La terapia dietética es el tratamiento principal para la NICCD. Se ha informado que el uso de fórmulas suplementadas con MCT mejora los síntomas asociados con la NICCD. Las fórmulas enriquecidas con MCT se prescriben con frecuencia a pacientes con NICCD, y para pacientes con galactosemia, se recomienda una fórmula sin lactosa suplementada con MCT. También se ha informado que restringir la lactosa mejora los síntomas asociados con la NICCD. En ocasiones, se pueden prescribir vitaminas liposolubles (vitaminas A, D, E, K) a los pacientes. [ 11 ] [ 12 ] [ 44 ]

Después del NICCD

A todos los pacientes con deficiencia de citrina después de la NICCD se les recomienda seguir una dieta baja en carbohidratos, alta en proteínas y grasas. [ 1 ] [ 12 ] [ 14 ] [ 36 ] Según informes clínicos que demuestran los beneficios de la suplementación con MCT para pacientes adolescentes y adultos, puede ser aconsejable que los pacientes continúen tomando suplementos de MCT incluso después de la resolución de los síntomas clínicos. [ 3 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]

FTTDCD

Una combinación de manejo dietético y suplementación con aceite MCT puede ser beneficiosa para pacientes con FTTDCD. [ 3 ] [ 42 ] [ 47 ]

AACD

Se recomienda el manejo dietético y la suplementación con aceite MCT para pacientes con AACD y se ha demostrado que mejora o resuelve los síntomas asociados con la deficiencia de citrina. [ 45 ] [ 48 ] [ 49 ]

Se pueden prescribir eliminadores de amoníaco y arginina para controlar mejor los niveles de amoníaco. Los pacientes con edema cerebral causado por encefalopatía hepática deben evitar las infusiones de glicerol porque el glicerol se metaboliza en el hígado para generar NADH, lo que empeora la condición y puede ser fatal. Se ha informado que las infusiones con manitol para tratar el edema cerebral son seguras. [ 50 ] También se deben evitar las infusiones con glucosa de alta concentración, ya que pueden exacerbar la hiperamonemia. [ 50 ] [ 51 ] En casos graves, cuando los pacientes no responden bien al tratamiento, puede ser necesario un trasplante de hígado como solución final y se ha demostrado que corrige las alteraciones metabólicas causadas por la deficiencia de citrina. [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]

Organizaciones de pacientes

Dos organizaciones sin ánimo de lucro se dedican específicamente a apoyar a las personas y familias afectadas por la deficiencia de citrina.

Fundación Citrin

La Fundación Citrin es una organización internacional sin fines de lucro que apoya la investigación destinada a mejorar la comprensión y el tratamiento de la deficiencia de citrina. También proporciona recursos educativos y apoyo comunitario a pacientes y familias afectadas por esta afección en todo el mundo. [ 55 ]

Asociación Japonesa de Pacientes con Deficiencia de Citrina

La Asociación Japonesa de Pacientes con Deficiencia de Citrina es una organización japonesa de pacientes que proporciona información y apoyo entre pares a personas y familias afectadas por la deficiencia de citrina. [ 56 ]

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 Kido J, Makris G, Santra S, Häberle J (marzo de 2024). " Panorama clínico de la deficiencia de citrina: una perspectiva global sobre una condición multifacética" . Journal of Inherited Metabolic Disease . 47 (6): 1144– 1156. doi : 10.1002/jimd.12722 . PMC 11586594. PMID 38503330 .  
  2. 1 2 3 Hayasaka K (noviembre de 2023). "Patogénesis y manejo de la deficiencia de citrina" . Medicina interna . 63 (14) 2595-23: 1977– 1986. doi : 10.2169/internalmedicine.2595-23 . PMC 11309867. PMID 37952953 .  
  3. 1 2 3 Vuković T, Kuek LE, Yu B, Makris G, Häberle J (julio de 2024). "El panorama terapéutico de la deficiencia de citrina" . Journal of Inherited Metabolic Disease . 47 (6): 1157– 1174. doi : 10.1002/jimd.12768 . PMC 11586593. PMID 39021261 .  
  4. ↑ Tiwari V, Jin B, Sun O, Lopez Gonzalez ED, Chen MH, Wu X, et al. (noviembre de 2025). "El glicerol-3-fosfato activa ChREBP, la transcripción de FGF21 y la lipogénesis en la deficiencia de citrina" . Nature Metabolism . 7 (11): 2284– 2299. doi : 10.1038/s42255-025-01399-3 . ISSN 2522-5812 . PMID 41238906 .   
  5. ↑ "Científicos de City of Hope estudian un trastorno poco común para descubrir el mecanismo y la regulación hormonal subyacentes a la enfermedad del hígado graso y la aversión a los dulces" . EurekAlert! . Consultado el 23 de diciembre de 2025 .
  6. ↑ del Arco A, Morcillo J, Martínez-Morales JR, Galián C, Martos V, Bovolenta P, et al. (Julio de 2002). "Expresión de los portadores mitocondriales de aspartato/glutamato aralar1 y citrina durante el desarrollo y en tejidos de rata adulta" . Revista europea de bioquímica . 269 ​​(13): 3313– 3320. doi : 10.1046/j.1432-1033.2002.03018.x . ISSN 0014-2956 . PMID 12084073 .   
  7. ↑ Contreras L, Urbieta A, Kobayashi K, Saheki T, Satrústegui J (abril de 2010). "Bajos niveles de expresión de citrina (SLC25A13) en el cerebro de ratones adultos restringidos a grupos neuronales" . Journal of Neuroscience Research . 88 (5): 1009–1016 . doi : 10.1002/jnr.22283 . hdl : 10486/710107 . ISSN 0360-4012 . PMID 19908284 .  
  8. ^ Ohura T, Kobayashi K, Tazawa Y, Abukawa D, Sakamoto O, Tsuchiya S, et al. (Abril de 2007). "Cuadros clínicos de 75 pacientes con colestasis intrahepática neonatal causada por deficiencia de citrina (NICCD)". Revista de enfermedades metabólicas hereditarias . 30 (2): 139– 44. doi : 10.1007/s10545-007-0506-1 . PMID 17323144 .  
  9. ↑ Song YZ, Yazaki M, Saheki T (marzo de 2019). "Deficiencia de citrina". Patobioquímica humana . págs. 3–14 . doi : 10.1007/978-981-13-2977-7_1 . ISBN  978-981-13-2976-0.
  10. 1 2 3 Song YZ, Deng M, Chen FP, Wen F, Guo L, Cao SL, et al. (julio de 2011). "Características genotípicas y fenotípicas de la deficiencia de citrina: experiencia de cinco años en un centro pediátrico chino". International Journal of Molecular Medicine . 28 (1): 33– 40. doi : 10.3892/ijmm.2011.653 . PMID 21424115 .  
  11. 1 2 3 4 Inui A, Ko JS, Chongsrisawat V, Sibal A, Hardikar W, Chang M, et al. (diciembre de 2023). "Actualización sobre el diagnóstico y manejo de la colestasis intrahepática neonatal causada por deficiencia de citrina: revisión de expertos en nombre de la Sociedad Asiática Panpacífica de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica" . Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition . 78 (2): 178– 187. doi : 10.1002/jpn3.12042 . PMID 38374571 .  
  12. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Saheki T, Song YZ (agosto de 2017). "Deficiencia de citrina" . GeneReviews . PMID 20301360 . 
  13. ↑ Okamoto M, Okano Y, Okano M, Yazaki M, Inui A, Ohura T, et al. (septiembre de 2021). " Preferencias alimentarias de pacientes con deficiencia de citrina" . Nutrients . 13 (9): 3123. doi : 10.3390/nu13093123 . PMC 8468903. PMID 34579000 .   
  14. 123Okano Y, Ohura T, Sakamoto O, Inui A (July 2019). "Current treatment for citrin deficiency during NICCD and adaptation/compensation stages: Strategy to prevent CTLN2". Molecular Genetics and Metabolism. 127 (3): 175–183. doi:10.1016/j.ymgme.2019.06.004. PMID 31255436.
  15. ↑Saheki T, Inoue K, Tushima A, Mutoh K, Kobayashi K (February 2010). "Citrin deficiency and current treatment concepts". Molecular Genetics and Metabolism. 100 (S1): S59–S64. doi:10.1016/j.ymgme.2010.02.014. PMID 20233664.
  16. 12Kobayashi K, Sinasac DS, Iijima M, Boright AP, Begum L, Lee JR, et al. (June 1999). "The gene mutated in adult-onset type II citrullinaemia encodes a putative mitochondrial carrier protein". Nature Genetics. 22 (2): 159–163. doi:10.1038/9667. PMID 10369257.
  17. ↑Dimmock D, Maranda B, Dionisi-Vici C, Wang J, Kleppe S, Fiermonte G, et al. (January 2009). "Citrin deficiency, a perplexing global disorder". Molecular Genetics and Metabolism. 96 (1): 44–49. doi:10.1016/j.ymgme.2008.10.007. PMID 19036621.
  18. ↑Vitoria I, Dalmau J, Ribes C, Rausell D, García AM, López-Montiel J, et al. (June 2013). "Citrin deficiency in a Romanian child living in Spain highlights the worldwide distribution of this defect and illustrates the value of nutritional therapy". Molecular Genetics and Metabolism. 110 (1–2): 181–183. doi:10.1016/j.ymgme.2013.06.011. hdl:10261/171153. PMID 23835251.
  19. ↑Tomé LF, Aroeira L, Bartolo GM, Bueno AV, Grande CC, Remacha EF, et al. (December 2020). "Citrin deficiency: Early severe cases in a European country". Clinical Research in Hepatology and Gastroenterology. 45 (4) 101595. doi:10.1016/j.clinre.2020.101595. PMID 33386245.
  20. 1 2 Bölsterli BK, Boltshauser E, Palmieri L, Spenger J, Brunner-Krainz M, Distelmaier F, et al. (agosto de 2022). "Tratamiento con dieta cetogénica de defectos en el transportador mitocondrial de malato-aspartato y piruvato" . Nutrients . 14 (17): 3605. doi : 10.3390/nu14173605 . PMC 9460686. PMID 36079864 .   
  21. 1 2 3 Pinto A, Ashmore C, Batzios S, Daly A, Dawson C, Dixon M, et al. (2020). " Manejo dietético, estado clínico y resultados de pacientes con deficiencia de citrina en el Reino Unido" . Nutrients . 12 (11): 3313. doi : 10.3390/nu12113313 . PMC 7693899. PMID 33137944 .   
  22. ↑ Häberle J (julio de 2024). "Deficiencia de citrina: la historia del lado este" . Journal of Inherited Metabolic Disease . 47 (6): 1129– 1133. doi : 10.1002/jimd.12772 . PMC 11586598. PMID 38994653 .  
  23. ↑ Lin Y, Liu Y, Zhu L, Le K, Shen Y, Yang C, et al. (mayo de 2020). "Combinación de cribado metabólico y genético neonatal para la colestasis intrahepática neonatal causada por deficiencia de citrina". Journal of Inherited Metabolic Disease . 43 (3): 467– 477. doi : 10.1002/jimd.12206 . PMID 31845334 .  
  24. ↑ Lu YB, Kobayashi K, Ushikai M, Tabata A, Iijima M, Li MX, et al. (julio de 2005). "Frecuencia y distribución en Asia Oriental de 12 mutaciones identificadas en el gen SLC25A13 de pacientes japoneses con deficiencia de citrina". Journal of Human Genetics . 50 (7): 338– 346. doi : 10.1007/s10038-005-0262-8 . PMID 16059747 .  
  25. ↑ Kobayashi K, Lu YB, Li MX, Nishi I, Hsiao KJ, Choeh K, et al. (2003). "Detección de nueve mutaciones de SLC25A13: su frecuencia en pacientes con deficiencia de citrina y altas tasas de portadores en poblaciones asiáticas". Molecular Genetics and Metabolism . 80 (3): 356– 359. doi : 10.1016/s1096-7192(03)00140-9 . PMID 14567962 .  
  26. ↑ Bylstra Y, Kuan JL, Lim WK, Bhalshankar JD, Teo JX, Davila S, et al. (enero de 2019). "La genómica poblacional en el sudeste asiático detecta una frecuencia de portadores inesperadamente alta de trastornos hereditarios tratables" . Genetics in Medicine . 21 (1): 207– 212. doi : 10.1038/s41436-018-0008-6 . PMID 29961769 .  
  27. ↑ Wongkittichote P, Sukasem C, Kikuchi A, Aekplakorn W, Jensen LT, Kure S, et al. (noviembre de 2013). "Detección de la mutación SLC25A13 en la población tailandesa" . World Journal of Gastroenterology . 19 (43): 7735– 7742. doi : 10.3748/wjg.v19.i43.7735 . PMC 3837273. PMID 24282362 .   
  28. ↑ Tran NH, Nguyen Thi TH, Tang HS, Hoang LP, Le Nguyen TH, Tran NT, et al. (octubre de 2021). "Panorama genético de enfermedades recesivas en la población vietnamita a partir de la secuenciación clínica del exoma a gran escala" (PDF) . Human Mutation . 42 (10): 1229–1238 . doi : 10.1002/humu.24253 . PMID 34233069 .  
  29. ↑ Tsujii T, Morita T, Matsuyama Y, Matsui T, Tamura M, Matsuoka Y (1976). "Casos de hermanos de enfermedad hepatocerebral crónica recurrente con hipercitrulinemia". Gastroenterologia Japonica . 11 (4): 328– 340. doi : 10.1007/BF02777374 . ISSN 0435-1339 . PMID 1017595 .  
  30. ^ Saheki T, Ueda A, Hosoya M, Kusumi K, Takada S, Tsuda M, et al. (5 de febrero de 1981). "Anomalías cualitativas y cuantitativas de la argininosuccinato sintetasa en la citrulinemia". Clínica Química Acta; Revista Internacional de Química Clínica . 109 (3): 325– 335. doi : 10.1016/0009-8981(81)90318-1 . ISSN 0009-8981 . PMID 6784969 .   
  31. ↑ Walker JE (enero de 2025). "Mi camino hacia la deficiencia de citrina" . Journal of Inherited Metabolic Disease . 48 (1) e12818. doi : 10.1002/jimd.12818 . ISSN 1573-2665 . PMC 11670154. PMID 39581577 .   
  32. ↑ Fiermonte G, Walker JE, Palmieri F (15 de agosto de 1993). "Expresión bacteriana abundante y reconstitución de una proteína intrínseca de transporte de membrana de mitocondrias bovinas" . The Biochemical Journal . 294 (Pt 1) (Pt 1): 293–299 . doi : 10.1042/bj2940293 . ISSN 0264-6021 . PMC 1134597. PMID 8363582 .   
  33. ↑ Palmieri L, Pardo B, Lasorsa FM, del Arco A, Kobayashi K, Iijima M, et al. (17 de septiembre de 2001). "Citrina y aralar1 son transportadores de aspartato/glutamato estimulados por Ca(2+) en mitocondrias" . The EMBO Journal . 20 (18): 5060– 5069. doi : 10.1093/ emboj /20.18.5060 . ISSN 0261-4189 . PMC 125626. PMID 11566871 .    
  34. ^ Ohura T, Kobayashi K, Tazawa Y, Nishi I, Abukawa D, Sakamoto O, et al. (febrero de 2001). "Presentación neonatal de citrulinemia tipo II de inicio en la edad adulta". Genética Humana . 108 (2): 87– 90. doi : 10.1007/s004390000448 . ISSN 0340-6717 . PMID 11281457 .   
  35. ↑ Kido J, Häberle J, Tanaka T, Nagao M, Wada Y, Numakura C, et al. (septiembre de 2023). "Mejora de la sensibilidad y especificidad para la deficiencia de citrina mediante el uso de aminoácidos y acilcarnitinas seleccionados en el cribado neonatal". Journal of Inherited Metabolic Disease . 47 (6): 1134– 1143. doi : 10.1002/jimd.12673 . PMID 37681292 .  
  36. 1 2 3 4 5 Häberle J, Rubio V (junio de 2022). Trastornos del ciclo de la urea: trastornos del ciclo de la urea y enzimas relacionadas . págs. 391–405 . doi : 10.1007/978-3-662-63123-2_19 . 
  37. ^ Tazawa Y, Abukawa D, Sakamoto O, Nagata I, Murakami J, Iizuka T, et al. (Marzo de 2005). "Un posible mecanismo de colestasis intrahepática neonatal causada por deficiencia de citrina". Investigación en Hepatología . 31 (3): 168– 171. doi : 10.1016/j.hepres.2005.01.001 . PMID 15777702 .  
  38. ^ Miyazaki T, Nagasaka H, ​​Komatsu H, Inui A, Morioka I, Tsukahara H, et al. (Abril de 2018). "Perfil de aminoácidos séricos en niños con deficiencia de citrina que exhiben una función hepática normal durante el período aparentemente saludable" . Informes JIMD . 43 : 53– 61. doi : 10.1007/8904_2018_99 . ISBN  978-3-662-58613-6. PMC 6323014 . PMID 29654547 .  
  39. ↑ Sociedad Japonesa de Enfermedades Metabólicas Hereditarias (2019). "Guía de Práctica para el Cribado Masivo de Enfermedades en Recién Nacidos 2019" (PDF) . Consultado el 13 de noviembre de 2024 .
  40. ↑ Tsuboi Y, Fujino Y, Kobayashi K, Saheki T, Yamada T (septiembre de 2001). "Alto nivel sérico de inhibidor de tripsina secretora pancreática antes del inicio de la citrulinemia tipo II". Neurology . 57 (5): 933. doi : 10.1212/wnl.57.5.933 . PMID 11552040 . 
  41. ↑ Mutoh K, Kurokawa K, Kobayashi K, Saheki T (diciembre de 2008). "Tratamiento de un paciente con deficiencia de citrina en la etapa temprana de citrulinemia tipo II de inicio en la edad adulta con arginina y piruvato de sodio". Journal of Inherited Metabolic Disease . 31 : 343–347 . doi : 10.1007/s10545-008-0914-x . PMID 18958581 . 
  42. 1 2 Hayasaka K (enero de 2021). "Base metabólica y tratamiento de la deficiencia de citrina". Journal of Inherited Metabolic Disease . 44 (1): 110– 117. doi : 10.1002/jimd.12294 . PMID 32740958 . 
  43. ↑ Komatsu M, Tanaka N, Kimura T, Yazaki M (mayo de 2023). " Deficiencia de citrina: características clínicas y nutricionales" . Nutrients . 15 (10): 2284. doi : 10.3390/nu15102284 . PMC 10224054. PMID 37242166 .  
  44. ↑ Hayasaka K, Numakura C, Toyota K, Kimura T (septiembre de 2011). «Tratamiento con fórmula restringida en lactosa (galactosa) y suplementada con triglicéridos de cadena media para la colestasis intrahepática neonatal causada por deficiencia de citrina» . JIMD Reports . 2 : 37–44 . doi : 10.1007/8904_2011_42 . ISBN 978-3-642-24757-6. PMC 3509838 . PMID 23430852 .  
  45. 1 2 Hayasaka K, Numakura C, Toyota K, Kakizaki S, Watanabe H, Haga H, et al. (enero de 2014). "La suplementación con triglicéridos de cadena media bajo una fórmula baja en carbohidratos es una terapia prometedora para la citrulinemia tipo II de inicio en la edad adulta" . Molecular Genetics and Metabolism Reports . 1 : 42–50 . doi : 10.1016/j.ymgmr.2013.12.002 . PMC 5121258. PMID 27896073 .   
  46. ↑ Hayasaka K, Numakura C (diciembre de 2018). "Citrulinemia tipo II de inicio en la edad adulta: perspectivas actuales y terapia" . Aplicación de la genética clínica . 11 : 163–170 . doi : 10.2147/tacg.s162084 . PMC 6296197. PMID 30588060 .  
  47. 1 2 Otsuka H, ​​Sasai H, Abdelkreem E, Kawamoto N, Kawamoto M, Kamiya T, et al. (diciembre de 2016). "Eficacia de la terapia con aceite de triglicéridos de cadena media en dos hermanos japoneses con deficiencia de citrina: evaluación mediante pruebas de tolerancia oral a la glucosa" . Tohoku Journal of Experimental Medicine . 240 (4): 323– 328. doi : 10.1620/tjem.240.323 . PMID 28003588 .  
  48. ↑ Hayasaka K, Numakura C, Yamakawa M, Mitsui T, Watanabe H, Haga H, et al. (septiembre de 2018). "La terapia de suplementación con triglicéridos de cadena media con una fórmula baja en carbohidratos puede proporcionar energía y mejorar la desintoxicación de amoníaco en los hepatocitos de pacientes con citrulinemia tipo II de inicio en la edad adulta". Journal of Inherited Metabolic Disease . 41 (5): 777– 784. doi : 10.1007/s10545-018-0176-1 . PMID 29651749 .  
  49. ↑ Watanabe Y, Numakura C, Tahara T, Fukui K, Torimura T, Hiromatsu Y, et al. (junio de 2020). "La diabetes mellitus exacerba la deficiencia de citrina a través de la toxicidad de la glucosa". Diabetes Research and Clinical Practice . 164 108159. doi : 10.1016/j.diabres.2020.108159 . PMID 32335094 .  
  50. 1 2 Yazaki M, Takei Y, Kobayashi K, Saheki T, Ikeda S (marzo de 2005). "Riesgo de empeoramiento de la encefalopatía tras la terapia con glicerol intravenoso en pacientes con citrulina tipo II de inicio en la edad adulta (CTLN2)" . Medicina Interna . 44 (3): 188– 195. doi : 10.2169/internalmedicine.44.188 . PMID 15805705 . 
  51. ↑ Takahashi H, Kagawa T, Kobayashi K, Hirabayashi H, Yui M, Begum L, et al. (febrero de 2006). "Un caso de citrulinemia tipo II de inicio en la edad adulta: deterioro del curso clínico tras la infusión de soluciones hiperosmóticas y con alto contenido de azúcar". Medical Science Monitor: International Medical Journal of Experimental and Clinical Research . 12 (2): CS13-5. PMID 16449956 .  
  52. ↑ Kimura N, Kubo N, Narumi S, Toyoki Y, Ishido K, Kudo D, et al. (noviembre de 2013). "Trasplante hepático versus tratamiento conservador para la citrulinamia tipo II de inicio en la edad adulta: nuestra experiencia y una revisión de la literatura". Transplantation Proceedings . 45 (9): 3432– 3437. doi : 10.1016/j.transproceed.2013.06.016 . PMID 24182831 .  
  53. ↑ Yazaki M, Ikeda S, Takei Y, Yanagisawa N, Matsunami H, Hashikura Y, et al. (diciembre de 1996). "Recuperación neurológica completa de un paciente adulto con citrulinemia tipo II después de un trasplante parcial de hígado de donante vivo relacionado". Transplantation . 62 (11): 1679– 1684. doi : 10.1097/00007890-199612150-00027 . PMID 8970629 .  
  54. ↑ Ikeda S, Yazaki M, Takei Y, Ikegami T, Hashikura Y, Kawasaki S, et al. (noviembre de 2001). "Citrulinemia tipo II (inicio en la edad adulta): cuadros clínicos y efecto terapéutico del trasplante de hígado" . Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry . 71 (5): 663– 670. doi : 10.1136 / jnnp.71.5.663 . PMC 1737600. PMID 11606680 .   
  55. ↑ "Fundación Citrin" . Fundación Citrin . Consultado el 10 de marzo de 2026 .
  56. ↑ "シトリン欠損症の会 – シトリン欠損症とシトルリン血症の患者会" (en japonés) . Consultado el 10 de marzo de 2026 .