Receptor 1 activado por proteinasa

PAR1 se activa cuando los 41 aminoácidos terminales de su N-terminal son escindidos por la trombina, una serina proteasa. ^{[ 10 ]} La trombina reconoce PAR1 por una secuencia de lisina-aspartato-prolina-arginina-serina en el N-terminal, donde corta el enlace peptídico entre la arginina-41 y la serina-42. La afinidad de la trombina por este sitio de escisión específico en PAR1 se ve favorecida además por interacciones secundarias entre el exositio de la trombina y una región ácida de residuos de aminoácidos ubicada en el extremo C-terminal de la serina-42. ^{[ 11 ]} Esta escisión proteolítica es irreversible y el péptido suelto, a menudo denominado parstatina , se libera fuera de la célula. ^{[ 10 ]} El extremo N-terminal recientemente descubierto actúa como un ligando anclado que se une a una región de unión entre los bucles extracelulares 3 y 4 de PAR1, activando así la proteína. Esta unión induce cambios conformacionales en la proteína que, en última instancia, permiten la unión de proteínas G a sitios en la región intracelular de PAR1. ^{[ 12 ]}

Una vez escindido, PAR1 puede activar proteínas G que se unen a varias ubicaciones en sus bucles intracelulares. Por ejemplo, PAR1 junto con PAR4 puede acoplarse y activar la proteína G G _12/13 , que a su vez activa Rho y la Rho quinasa . ^{[ 8 ]} Esta vía conduce a la rápida alteración de la forma de las plaquetas debido a las contracciones de actina que provocan la movilidad plaquetaria, así como la liberación de gránulos, ambos necesarios para la agregación plaquetaria . ^{[ 8 ]} El acoplamiento también puede ocurrir con G _q , lo que conduce a la activación de la fosfolipasa C-β; esta vía resulta en la estimulación de la proteína quinasa C (PKC), que influye en la activación plaquetaria. ^{[ 8 ]}

Además, tanto PAR1 como PAR4 pueden acoplarse a la proteína G q, que estimula el movimiento intracelular de iones de calcio que actúan como segundos mensajeros para la activación plaquetaria. ^{[ 8 ]} Esto también activa la proteína quinasa C, que estimula la agregación plaquetaria y, por lo tanto, la coagulación sanguínea más adelante en la vía. ^{[ 11 ]}

La fosforilación de la cola citoplasmática de PAR1 y su posterior unión a la arrestina desacoplan la proteína de la señalización de la proteína G. ^{[ 10 ] [ 11 ]} Estas PAR1 fosforiladas se transportan de vuelta al interior de la célula a través de endosomas, donde se envían al aparato de Golgi. Las PAR1 escindidas se clasifican y transportan a los lisosomas, donde se degradan. ^{[ 11 ]} Este proceso de internalización y degradación es necesario para la finalización de la señalización del receptor. ^{[ 10 ]}

Para recuperar la respuesta a la trombina, el PAR1 debe reponerse en la superficie celular. El PAR1 no escindido en la membrana celular se une al complejo adaptador AP2 en un motivo de tirosina en el extremo C-terminal intracelular, lo que estimula la endocitosis del PAR1 no activado. ^{[ 13 ]} Posteriormente, se almacena en vesículas recubiertas de clatrina dentro del citosol y, finalmente, se protege de la proteólisis. Esto garantiza un suministro constante de PAR1 no escindido que puede reintroducirse en la membrana plasmática independientemente de la reproducción del PAR1, lo que resensibiliza la célula a la trombina y restablece la vía de transducción de señales. ^{[ 14 ]}

La búsqueda de agonistas selectivos para PAR1 también ha sido un tema de interés para los investigadores. Se ha descubierto que un péptido sintético SFLLRN actúa como agonista de PAR1. El péptido SFLLRN imita los primeros seis residuos del ligando N-terminal unido a PAR1 activado y se une al mismo sitio de unión en el segundo bucle extracelular. ^{[ 15 ]} Por lo tanto, incluso en ausencia de trombina, la unión de SFLLRN puede generar una respuesta de PAR1, ya sea escindido o no. ^{[ 16 ]}

Se han desarrollado antagonistas selectivos del receptor PAR1 para su uso como agentes anticoagulantes.

• SCH-79797
• Vorapaxar , vendido bajo la marca Zontivity, es un fármaco antiplaquetario de primera generación utilizado en el tratamiento de enfermedades cardíacas en pacientes con antecedentes de infartos y enfermedad arterial periférica . ^{[ 17 ]} Recientemente se ha demostrado que Vorapaxar atenúa la respuesta inflamatoria neutrofílica a Streptococcus pneumoniae al reducir los niveles de citocinas proinflamatorias como IL-1β y las quimiocinas CXCL1 , CCL2 y CCL7 . ^{[ 18 ]} Vorapaxar inhibe el PAR1 cuando la molécula se une a un bolsillo de unión entre los bucles extracelulares 2 y 3 del PAR1, donde estabiliza la estructura proteica inactiva e impide el cambio a la conformación activa. ^{[ 15 ]}