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El complejo adaptador AP2 es una proteína multimérica que trabaja en la membrana celular para internalizar la carga en la endocitosis mediada por clatrina . [1] Es un complejo estable de cuatro adaptinas que dan lugar a una estructura que tiene un dominio central y dos dominios de apéndice unidos al dominio central por enlaces polipeptídicos. Estos dominios de apéndice a veces se denominan "orejas". El dominio central se une a la membrana y a la carga destinada a la internalización . Los dominios de apéndice alfa y beta se unen a las proteínas accesorias y a la clatrina . Sus interacciones permiten la regulación temporal y espacial del ensamblaje de vesículas recubiertas de clatrina y su endocitosis .
El complejo AP-2 es un heterotetrámero que consta de dos adaptinas grandes (α y β), una adaptina mediana (μ) y una adaptina pequeña (σ):
Estructura
El complejo adaptador AP2 existe en dos conformaciones primarias: la conformación abierta (estado activo) y la conformación cerrada (estado inactivo). [2] En su estado activo, el sitio de unión de clatrina que se encuentra en la subunidad β y el sitio de unión de carga que se encuentra en la subunidad μ están expuestos al citosol, [2] lo que permite que se produzcan sus respectivas interacciones. En su estado inactivo, el complejo experimenta un cambio conformacional que hace que ambos sitios se cubran, impidiendo sus funciones primarias. [3] Las cadenas pesadas α y β del complejo constituyen aproximadamente el 60% de la secuencia polipeptídica de AP2 y están estrechamente estructuradas en 14 repeticiones HEAT que forman estructuras α-helicoidales en zigzag que interactúan con las "patas" helicoidales del trímero de clatrina. [4] [2]
Función
AP2 facilita el ensamblaje de las redes de clatrina cuando es necesario que se produzca la endocitosis, al agregarse junto con otros complejos AP2, en su conformación activa. [4] Estos agregados AP2 interactúan con proteínas de clatrina individuales a través de sus sitios β-activos, orientándolos hacia las "jaulas" de clatrina que forman la capa endocítica. [4]
Regulación
La regulación de la actividad de AP2 se realiza principalmente a través de reordenamientos conformacionales de la estructura en dos conformaciones distintas (y una tercera y una cuarta posibles). La conformación "abierta" es el estado activo del complejo, ya que los "huecos" o sitios de unión activos para las clatrinas y la carga están descubiertos. Por otro lado, la conformación "cerrada" se denota por el cierre o la inaccesibilidad de estos mismos sitios. [6]
Activación
Se ha descubierto que la presencia de clatrinas induce la unión a la carga y, de manera similar, la presencia de carga parece inducir la unión de clatrina. Se cree que esto ocurre por una estabilización secundaria de la estructura compleja, que permitiría la activación parcial, o el acceso, a los respectivos hoyos. [7] [8] El fosfatidilinositol-(4,5)-bisfosfato (PIP2) sirve como una secuencia señal que se une y es reconocida por AP2. PIP2 se puede encontrar dentro de los liposomas que contienen carga, que interactúan con AP2 para luego unirse a la clatrina y ejecutar su función. En la forma cerrada, el sitio de unión de PIP2 está expuesto, lo que permite que se produzca la regulación conformacional. [9] Debido a esto, un cierto orden de ligeros cambios conformacionales provocan la conformación completamente abierta, comenzando con la unión de PIP2, luego la unión de la secuencia de carga y, finalmente, la unión de clatrina. [9] Se cree que una familia de proteínas llamadas muniscinas son los activadores alostéricos primarios del complejo adaptador AP2, [10] debido a su prevalencia en fosas asociadas a AP2 y su inhibición que resulta en la disminución de la endocitosis mediada por AP2. [11] [12] Además, se ha descubierto que el complejo está regulado y activado por la fosforilación de su subunidad (mu). [13] [14]
Desactivación
La desactivación o cambio a la conformación "cerrada" aún no está clara. Se cree que las NECAP desempeñan un papel en ello, al unirse a la subunidad α de AP2. [6] No se sabe mucho, pero la conformación abierta de AP2, que está fosforilada, parece ser necesaria para que NECAP1 se una a su núcleo. [3] El proceso de acción aún se desconoce, pero esta interacción causa la desfosforilación del complejo adaptador AP2, desactivándolo así.
Relevancia médica
Se ha identificado que AP2 participa íntimamente en las vías celulares autofágicas, responsables de la degradación de la proteína agregada. [15] De hecho, se ha visto que forma un complejo con el ensamblaje de fosfatidilinositol clatrina en la leucemia linfoide-mieloide (PICALM), que serviría como un grupo receptor importante para la cadena ligera 3 de la proteína 1 asociada a microtúbulos ( LC3 ). LC3 tiene un papel importante en algunas vías autofágicas. [16] Debido a esto, existe la sospecha de que la deficiencia o disfunción de AP2 puede ser un precursor para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer familiar. [15]
Véase también
Referencias
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Enlaces externos
- Modelos y estructuras de adaptadores
