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Coagulación

Vías de coagulación sanguínea in vivo que muestran el papel central que desempeña la trombina. La coagulación , también conocida como formación de coágulos , es el proceso por e...

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Vías de coagulación sanguínea in vivo que muestran el papel central que desempeña la trombina.

La coagulación , también conocida como formación de coágulos , es el proceso por el cual la sangre pasa de estado líquido a gel , formando un coágulo . Este proceso implica la activación , adhesión y agregación de plaquetas , así como la deposición y maduración de fibrina . La coagulación da como resultado la hemostasia , es decir, la detención de la hemorragia en un vaso sanguíneo dañado, lo que permite su reparación.

La coagulación comienza casi instantáneamente después de una lesión en el endotelio que recubre un vaso sanguíneo . La exposición de la sangre al espacio subendotelial inicia dos procesos: cambios en las plaquetas y la exposición del factor tisular plaquetario subendotelial al factor VII de la coagulación , lo que finalmente conduce a la formación de fibrina reticulada . Las plaquetas forman inmediatamente un tapón en el sitio de la lesión; esto se denomina hemostasia primaria. La hemostasia secundaria ocurre simultáneamente: otros factores de coagulación, además del factor VII ( enumerados a continuación ), responden en cascada para formar hebras de fibrina, que refuerzan el tapón plaquetario . [ 1 ]

La coagulación está altamente conservada en toda la biología . En todos los mamíferos , la coagulación involucra componentes celulares (plaquetas) y componentes proteínicos (factores de coagulación). [ 2 ] [ 3 ] La vía en humanos ha sido la más investigada y la mejor comprendida. [ 4 ] Los trastornos de la coagulación pueden provocar problemas como hemorragias , hematomas o trombosis . [ 5 ]

Lista de factores de coagulación

Existen 13 factores de coagulación tradicionales, que se nombran a continuación, [ 6 ] y otras sustancias necesarias para la coagulación:

Fisiología

Interacción entre vWF y GP1b alfa. El receptor GP1b en la superficie de las plaquetas permite que estas se unan al vWF, el cual queda expuesto tras un daño vascular. El dominio A1 del vWF (amarillo) interactúa con el dominio extracelular de GP1b alfa (azul).

La fisiología de la coagulación sanguínea se basa en la hemostasia , el proceso corporal normal que detiene el sangrado. La coagulación forma parte de una serie integrada de reacciones hemostáticas, en las que intervienen el plasma, las plaquetas y los componentes vasculares. [ 13 ]

La hemostasia consta de cuatro etapas principales:

Tras la formación del coágulo de fibrina, se produce su retracción y, posteriormente , su disolución ; estos dos procesos se denominan conjuntamente "hemostasia terciaria". Las plaquetas activadas contraen sus fibrillas internas de actina y miosina en su citoesqueleto, lo que provoca la reducción del volumen del coágulo. Los activadores del plasminógeno , como el activador tisular del plasminógeno (t-PA), activan el plasminógeno transformándolo en plasmina, lo que promueve la lisis del coágulo de fibrina; esto restablece el flujo sanguíneo en los vasos sanguíneos dañados u obstruidos. [ 22 ]

Vasoconstricción

Cuando se produce una lesión en un vaso sanguíneo, las células endoteliales pueden liberar diversas sustancias vasoconstrictoras, como la endotelina [ 23 ] y el tromboxano [ 24 ] , para inducir la constricción de los músculos lisos de la pared vascular. Esto ayuda a reducir el flujo sanguíneo hacia la zona lesionada y limita la hemorragia.

Activación plaquetaria y formación del tapón plaquetario

Cuando el endotelio se daña, el colágeno subyacente, normalmente aislado, queda expuesto a las plaquetas circulantes, que se unen directamente al colágeno mediante receptores de superficie específicos de la glicoproteína Ia/IIa . Esta adhesión se refuerza aún más por el factor de von Willebrand (vWF), liberado tanto por el endotelio como por las plaquetas; el vWF forma enlaces adicionales entre la glicoproteína Ib/IX/V y el dominio A1 de las plaquetas. Esta localización de las plaquetas en la matriz extracelular promueve la interacción del colágeno con la glicoproteína VI plaquetaria . La unión del colágeno a la glicoproteína VI desencadena una cascada de señalización que activa las integrinas plaquetarias. Las integrinas activadas median la unión firme de las plaquetas a la matriz extracelular. Este proceso adhiere las plaquetas al sitio de la lesión. [ 25 ]

Las plaquetas activadas liberan el contenido de los gránulos almacenados en el plasma sanguíneo. Estos gránulos contienen ADP , serotonina , factor activador de plaquetas (PAF), vWF , factor plaquetario 4 y tromboxano A2 ( TXA2 ) , que a su vez activan plaquetas adicionales. El contenido de los gránulos activa una cascada de receptores de proteínas acopladas a Gq , lo que resulta en un aumento de la concentración de calcio en el citosol de las plaquetas. El calcio activa la proteína quinasa C , que a su vez activa la fosfolipasa A2 ( PLA2 ) . La PLA2 modifica la glicoproteína de membrana integrina IIb/IIIa , aumentando su afinidad para unirse al fibrinógeno . Las plaquetas activadas cambian de forma esférica a estrellada, y los enlaces cruzados del fibrinógeno con la glicoproteína IIb/IIIa ayudan a la agregación de plaquetas adyacentes, formando un tapón plaquetario y completando así la hemostasia primaria. [ 26 ]

Cascada de coagulación

La vía clásica de coagulación sanguínea [ 27 ]
Vía de coagulación moderna. Composición dibujada a mano a partir de dibujos similares presentados por el profesor Dzung Le, MD, PhD, en las conferencias de Química Clínica de la UCSD los días 14 y 21 de octubre de 2014. Esquema original de Introducción a la Hematología de Samuel I. Rapaport. 2.ª ed.; Lippencott: 1987. El Dr. Le añadió la parte del factor XI basándose en un artículo del año 2000 aproximadamente. Los dibujos similares del Dr. Le presentaban el desarrollo de esta cascada en 6 viñetas, como en un cómic.

La cascada de coagulación de la hemostasia secundaria tiene dos vías iniciales que conducen a la formación de fibrina . Estas son la vía de activación por contacto (también conocida como vía intrínseca) y la vía del factor tisular (también conocida como vía extrínseca), las cuales conducen a las mismas reacciones fundamentales que producen fibrina. Anteriormente se pensaba que ambas vías de la cascada de coagulación tenían la misma importancia, pero ahora se sabe que la vía principal para el inicio de la coagulación sanguínea es la vía del factor tisular (extrínseca). Las vías son una serie de reacciones en las que un zimógeno (precursor enzimático inactivo) de una serina proteasa y su cofactor glicoproteico se activan para convertirse en componentes activos que luego catalizan la siguiente reacción en la cascada, dando como resultado finalmente fibrina reticulada. Los factores de coagulación generalmente se indican con números romanos , con una " a" minúscula añadida para indicar una forma activa. [ 27 ]

Los factores de coagulación son generalmente enzimas llamadas serina proteasas , que actúan escindiendo proteínas posteriores. Las excepciones son el factor tisular, FIV, FV, FVIII y FXIII. [ 28 ] El factor tisular, FV y FVIII son glicoproteínas; el factor IV es un ion calcio; [ 29 ] y el factor XIII es una transglutaminasa . [ 27 ] Los factores de coagulación circulan como zimógenos inactivos . Por lo tanto, la cascada de coagulación se divide clásicamente en tres vías. Las vías del factor tisular y de activación por contacto activan la "vía final común" del factor X, la trombina y la fibrina. [ 30 ]

Vía del factor tisular (extrínseca)

La función principal de la vía del factor tisular (FT) es generar una "explosión de trombina", un proceso mediante el cual la trombina , el componente más importante de la cascada de coagulación en términos de sus funciones de activación por retroalimentación, se libera muy rápidamente. El FVIIa circula en mayor cantidad que cualquier otro factor de coagulación activado. El proceso incluye los siguientes pasos: [ 27 ]

  1. Tras sufrir daños en el vaso sanguíneo, el FVII abandona la circulación y entra en contacto con el factor tisular expresado en las células que lo contienen ( fibroblastos estromales y leucocitos), formando un complejo activado (TF-FVIIa).
  2. TF-FVIIa activa FIX y FX.
  3. El factor VII se activa a su vez por la trombina, el factor XIa, el factor II y el factor A.
  4. La activación del FX (para formar FXa) por TF-FVIIa es inhibida casi inmediatamente por el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI).
  5. El factor Xa y su cofactor FVa forman el complejo protrombinasa , que activa la protrombina para convertirla en trombina.
  6. La trombina activa entonces otros componentes de la cascada de coagulación, incluidos el FV y el FVIII (que forma un complejo con el FIX), y activa y libera el FVIII cuando está unido al vWF.
  7. El FVIIIa es el cofactor del FIXa, y juntos forman el complejo " tenasa ", que activa el FX; y así continúa el ciclo. ("Tenasa" es una contracción de "ten" y el sufijo "-asa" que se usa para las enzimas).

Vía de activación por contacto (intrínseca)

La vía de activación por contacto comienza con la formación del complejo primario en el colágeno por el quininógeno de alto peso molecular (HMWK), la precalicreína y el FXII (factor Hageman) . La precalicreína se convierte en calicreína y el FXII se convierte en FXIIa. El FXIIa convierte el FXI en FXIa. El factor XIa activa el FIX, que con su cofactor FVIIIa forma el complejo tenasa , que activa el FX a FXa. El papel secundario que tiene la vía de activación por contacto en el inicio de la formación de coágulos sanguíneos (o más específicamente, la hemostasia fisiológica ) puede ilustrarse por el hecho de que las personas con deficiencias graves de FXII, HMWK y precalicreína no presentan trastornos hemorrágicos. En cambio, el sistema de activación por contacto parece estar más involucrado en la inflamación [ 27 ] y la inmunidad innata [ 31 ] . La interferencia con la vía puede conferir protección contra la trombosis sin un riesgo significativo de hemorragia [ 31 ] .

La inhibición del factor XII y la PK interfiere con la inmunidad innata en modelos animales. [ 31 ] Más prometedora es la inhibición del factor XI , que en ensayos clínicos iniciales ha mostrado el efecto esperado. [ 32 ]

Camino común final

La división de la coagulación en dos vías es arbitraria y se originó a partir de pruebas de laboratorio en las que se midieron los tiempos de coagulación después de que la coagulación se iniciara mediante vidrio, la vía intrínseca; o después de que la coagulación se iniciara mediante tromboplastina (una mezcla de factor tisular y fosfolípidos), la vía extrínseca. [ 33 ]

Además, el esquema de la vía común final implica que la protrombina se convierte en trombina solo cuando actúan las vías intrínseca o extrínseca, lo cual es una simplificación excesiva. De hecho, la trombina se genera por plaquetas activadas al inicio del tapón plaquetario, lo que a su vez promueve una mayor activación plaquetaria. [ 34 ]

La trombina no solo convierte el fibrinógeno en fibrina, sino que también activa los factores VIII y V y su proteína inhibidora C (en presencia de trombomodulina ). Al activar el factor XIII, se forman enlaces covalentes que entrecruzan los polímeros de fibrina que se forman a partir de monómeros activados. [ 27 ] Esto estabiliza la red de fibrina. [ 35 ]

La cascada de coagulación se mantiene en un estado protrombótico por la activación continua de FVIII y FIX para formar el complejo tenasa hasta que es regulada negativamente por las vías anticoagulantes. [ 27 ]

Esquema de coagulación basado en células

Un modelo más reciente del mecanismo de coagulación explica la intrincada combinación de eventos celulares y bioquímicos que ocurren durante el proceso de coagulación in vivo . Junto con las proteínas plasmáticas procoagulantes y anticoagulantes, la coagulación fisiológica normal requiere la presencia de dos tipos de células para la formación de complejos de coagulación: células que expresan factor tisular (generalmente extravascular) y plaquetas. [ 36 ]

El proceso de coagulación se produce en dos fases. La primera es la fase de iniciación, que tiene lugar en las células que expresan factor tisular. A esta le sigue la fase de propagación, que se produce en las plaquetas activadas . La fase de iniciación, mediada por la exposición al factor tisular, se desarrolla a través de la vía extrínseca clásica y contribuye a aproximadamente el 5 % de la producción de trombina. La producción amplificada de trombina se produce a través de la vía intrínseca clásica en la fase de propagación; aproximadamente el 95 % de la trombina generada se produce durante esta segunda fase. [ 37 ]

Fibrinólisis

Finalmente, los coágulos sanguíneos se reorganizan y reabsorben mediante un proceso denominado fibrinólisis . La principal enzima responsable de este proceso es la plasmina , que está regulada por activadores e inhibidores de la plasmina . [ 38 ]

Función en el sistema inmunitario

El sistema de coagulación se superpone con el sistema inmunitario . La coagulación puede atrapar físicamente a los microbios invasores en los coágulos sanguíneos. Además, algunos productos del sistema de coagulación pueden contribuir al sistema inmunitario innato al aumentar la permeabilidad vascular y actuar como agentes quimiotácticos para las células fagocíticas . Asimismo, algunos productos del sistema de coagulación son directamente antimicrobianos . Por ejemplo, la beta-lisina , un aminoácido producido por las plaquetas durante la coagulación, puede causar la lisis de muchas bacterias Gram positivas al actuar como un detergente catiónico. [ 39 ] Muchas proteínas de fase aguda de la inflamación participan en el sistema de coagulación. Además, las bacterias patógenas pueden secretar agentes que alteran el sistema de coagulación, como la coagulasa y la estreptoquinasa . [ 40 ]

La inmunohemostasia es la integración de la activación inmunitaria en la formación adaptativa del coágulo. La inmunotrombosis es el resultado patológico de la interacción entre la inmunidad, la inflamación y la coagulación. Los mediadores de este proceso incluyen patrones moleculares asociados al daño y patrones moleculares asociados a patógenos , que son reconocidos por los receptores tipo Toll , desencadenando respuestas procoagulantes y proinflamatorias como la formación de trampas extracelulares de neutrófilos . [ 41 ]

Cofactores

Para el correcto funcionamiento de la cascada de coagulación se requieren diversas sustancias:

Calcio y fosfolípidos

El calcio y los fosfolípidos (componentes de la membrana plaquetaria ) son necesarios para el funcionamiento de los complejos tenasa y protrombinasa. [ 42 ] El calcio media la unión de los complejos a través de los residuos gamma-carboxilo terminales del Factor Xa y el Factor IXa a las superficies fosfolipídicas expresadas por las plaquetas, así como a las micropartículas o microvesículas procoagulantes liberadas por ellas. [ 43 ] El calcio también es necesario en otros puntos de la cascada de coagulación. Los iones de calcio desempeñan un papel fundamental en la regulación de la cascada de coagulación, que es primordial para el mantenimiento de la hemostasia. Además de la activación plaquetaria, los iones de calcio son responsables de la activación completa de varios factores de coagulación, incluido el Factor XIII de la coagulación. [ 44 ]

Vitamina K

La vitamina K es un factor esencial para la gamma-glutamil carboxilasa hepática, enzima que añade un grupo carboxilo a los residuos de ácido glutámico de los factores II, VII, IX y X, así como a las proteínas S , C y Z. Al añadir el grupo gamma-carboxilo a los residuos de glutamato de los factores de coagulación inmaduros, la vitamina K se oxida. Otra enzima, la vitamina K epóxido reductasa (VKORC), reduce la vitamina K a su forma activa. La vitamina K epóxido reductasa es farmacológicamente importante, ya que actúa sobre la warfarina y otras cumarinas relacionadas , como el acenocumarol , el fenprocumón y el dicumarol . Estos fármacos provocan una deficiencia de vitamina K reducida al bloquear la VKORC, inhibiendo así la maduración de los factores de coagulación. La deficiencia de vitamina K debida a otras causas (por ejemplo, malabsorción ) o a un metabolismo deficiente de la vitamina K en enfermedades (por ejemplo, insuficiencia hepática ) conduce a la formación de PIVKA (proteínas formadas en ausencia de vitamina K), que están parcial o totalmente no gamma carboxiladas, lo que afecta la capacidad de los factores de coagulación para unirse a los fosfolípidos. [ 45 ]

Reguladores

Coagulación con flechas para retroalimentación negativa y positiva.

Varios mecanismos mantienen bajo control la activación plaquetaria y la cascada de coagulación. [ 46 ] Las anomalías pueden conducir a una mayor tendencia a la trombosis:

Proteína C y proteína S

La proteína C es un importante anticoagulante fisiológico. Es una enzima serina proteasa dependiente de la vitamina K que se activa por la trombina transformándose en proteína C activada (APC). La activación de la proteína C comienza con la unión de la proteína C y la trombina a la trombomodulina , una proteína de la superficie celular . La trombomodulina se une a estas proteínas de tal manera que activa la proteína C. La forma activada, junto con la proteína S y un fosfolípido como cofactores, degrada los factores Va y VIIIa. La deficiencia cuantitativa o cualitativa de cualquiera de ellos (proteína C o proteína S) puede provocar trombofilia (tendencia a desarrollar trombosis). La alteración de la acción de la proteína C (resistencia a la proteína C activada), por ejemplo, al presentar la variante "Leiden" del factor V o niveles elevados de factor VIII, también puede provocar una tendencia trombótica. [ 46 ]

Antitrombina

La antitrombina es un inhibidor de serina proteasas ( serpina ) que degrada las serina proteasas: trombina, FIXa, FXa, FXIa y FXIIa. Es constantemente activa, pero su unión a estos factores aumenta en presencia de heparán sulfato (un glicosaminoglicano ) o con la administración de heparinas (diferentes heparinoides aumentan la afinidad por FXa, trombina o ambas). La deficiencia cuantitativa o cualitativa de antitrombina (congénita o adquirida, por ejemplo, en la proteinuria ) conduce a la trombofilia. [ 46 ]

Inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI)

El inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) limita la acción del factor tisular (TF). También inhibe la activación excesiva de FVII y FX mediada por TF. [ 47 ]

Plasmina

La plasmina se genera mediante la escisión proteolítica del plasminógeno, una proteína plasmática sintetizada en el hígado. Esta escisión es catalizada por el activador tisular del plasminógeno (t-PA), que es sintetizado y secretado por el endotelio. La plasmina escinde proteolíticamente la fibrina en productos de degradación que inhiben la formación excesiva de fibrina.

Prostaciclina

La prostaciclina (PGI₂ ) es liberada por el endotelio y activa los receptores acoplados a la proteína Gs de las plaquetas. Esto, a su vez, activa la adenilil ciclasa , que sintetiza AMPc. El AMPc inhibe la activación plaquetaria al disminuir los niveles citosólicos de calcio y, por lo tanto, inhibe la liberación de gránulos que conducirían a la activación de plaquetas adicionales y la cascada de coagulación. [ 38 ]

evaluación médica

Se utilizan numerosas pruebas médicas para evaluar la función del sistema de coagulación: [ 3 ] [ 48 ]

La vía de activación por contacto (intrínseca) se inicia mediante la activación del sistema de activación por contacto y puede medirse mediante la prueba del tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT). [ 50 ]

La vía del factor tisular (extrínseca) se inicia con la liberación del factor tisular (una lipoproteína celular específica) y puede medirse mediante la prueba del tiempo de protrombina (TP). [ 51 ] Los resultados del TP se suelen expresar como un cociente ( valor INR ) para controlar la dosificación de anticoagulantes orales como la warfarina . [ 52 ]

La detección cuantitativa y cualitativa del fibrinógeno se mide mediante el tiempo de coagulación de la trombina (TCT). La medición de la cantidad exacta de fibrinógeno presente en la sangre generalmente se realiza utilizando el ensayo de fibrinógeno de Clauss . [ 49 ] Muchos analizadores son capaces de medir un nivel de "fibrinógeno derivado" a partir del gráfico del tiempo de coagulación de la trombina.

Si un factor de coagulación forma parte de la vía de activación por contacto o del factor tisular, una deficiencia de dicho factor afectará solo a una de las pruebas: por ejemplo, en la hemofilia A , una deficiencia del factor VIII, que forma parte de la vía de activación por contacto, se produce una prolongación anormal del tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT), pero un tiempo de protrombina (PT) normal. Las deficiencias de factores comunes de la vía (protrombina, fibrinógeno, FX y FV) prolongarán tanto el aPTT como el PT. Si se presenta un PT o un aPTT anormales, se realizarán pruebas adicionales para determinar qué factor (si lo hay) está presente en concentraciones anómalas.

Las deficiencias de fibrinógeno (cuantitativas o cualitativas) prolongarán el TP, el TTPa, el tiempo de trombina y el tiempo de reptilasa .

Papel en la enfermedad

Los defectos de coagulación pueden causar hemorragia o trombosis, y ocasionalmente ambas, dependiendo de la naturaleza del defecto. [ 53 ]

El complejo receptor GP1b-IX. Este complejo proteico se encuentra en la superficie de las plaquetas y, junto con GPV, permite que las plaquetas se adhieran al sitio de la lesión. Las mutaciones en los genes asociados con el complejo de glicoproteína Ib-IX-V son características del síndrome de Bernard-Soulier .

Trastornos plaquetarios

Los trastornos plaquetarios pueden ser congénitos o adquiridos. Ejemplos de trastornos plaquetarios congénitos son la trombastenia de Glanzmann , el síndrome de Bernard-Soulier ( complejo de glicoproteína Ib-IX-V anormal ), el síndrome de plaquetas grises ( gránulos alfa deficientes ) y la deficiencia del grupo de almacenamiento delta ( gránulos densos deficientes ). La mayoría son raros. Predisponen a hemorragias. La enfermedad de von Willebrand se debe a la deficiencia o función anormal del factor de von Willebrand y produce un patrón de sangrado similar; sus formas más leves son relativamente comunes.

La disminución del número de plaquetas (trombocitopenia) se debe a una producción insuficiente (p. ej., síndrome mielodisplásico u otros trastornos de la médula ósea), destrucción por el sistema inmunitario ( púrpura trombocitopénica inmunitaria ) o consumo (p. ej., púrpura trombocitopénica trombótica , síndrome hemolítico-urémico , hemoglobinuria paroxística nocturna , coagulación intravascular diseminada , trombocitopenia inducida por heparina ). [ 54 ] Un aumento en el recuento de plaquetas se denomina trombocitosis , que puede conducir a la formación de tromboembolismos ; sin embargo, la trombocitosis puede estar asociada con un mayor riesgo de trombosis o hemorragia en pacientes con neoplasia mieloproliferativa . [ 55 ]

Trastornos del factor de coagulación

Los trastornos de los factores de coagulación más conocidos son las hemofilias . Las tres formas principales son la hemofilia A (deficiencia del factor VIII), la hemofilia B (deficiencia del factor IX o "enfermedad de Navidad") y la hemofilia C (deficiencia del factor XI, leve tendencia al sangrado). [ 56 ]

La enfermedad de von Willebrand (que se comporta más como un trastorno plaquetario, excepto en casos graves) es el trastorno hemorrágico hereditario más común y se caracteriza por ser de herencia autosómica recesiva o dominante. En esta enfermedad, existe un defecto en el factor de von Willebrand (vWF), que media la unión de la glicoproteína Ib (GPIb) al colágeno. Esta unión contribuye a la activación de las plaquetas y a la formación de la hemostasia primaria.

En la insuficiencia hepática aguda o crónica , hay una producción insuficiente de factores de coagulación, lo que posiblemente aumenta el riesgo de hemorragia durante la cirugía. [ 57 ]

La trombosis es el desarrollo patológico de coágulos sanguíneos. Estos coágulos pueden desprenderse y volverse móviles, formando un émbolo , o crecer hasta un tamaño tal que ocluya el vaso en el que se formaron. Se dice que ocurre una embolia cuando el trombo (coágulo sanguíneo) se convierte en un émbolo móvil y migra a otra parte del cuerpo, interfiriendo con la circulación sanguínea y, por lo tanto, afectando la función de los órganos posteriores a la oclusión. Esto causa isquemia y, a menudo, conduce a la necrosis isquémica del tejido. La mayoría de los casos de trombosis venosa se deben a estados adquiridos (edad avanzada, cirugía, cáncer, inmovilidad). La trombosis venosa no provocada puede estar relacionada con trombofilias hereditarias (por ejemplo, factor V Leiden , deficiencia de antitrombina y otras deficiencias o variantes genéticas), particularmente en pacientes jóvenes con antecedentes familiares de trombosis; sin embargo, los eventos trombóticos son más probables cuando los factores de riesgo adquiridos se superponen al estado hereditario. [ 58 ]

Farmacología

Procoagulantes

El uso de sustancias químicas adsorbentes , como las zeolitas , y otros agentes hemostáticos también se emplean para sellar rápidamente heridas graves (como hemorragias traumáticas secundarias a heridas de bala). La trombina y el pegamento de fibrina se utilizan quirúrgicamente para tratar hemorragias y trombosar aneurismas. El polvo hemostático en aerosol TC-325 se utiliza para tratar hemorragias gastrointestinales.

La desmopresina se utiliza para mejorar la función plaquetaria mediante la activación del receptor 1A de la arginina vasopresina . [ 59 ]

Los concentrados de factores de coagulación se utilizan para tratar la hemofilia , revertir los efectos de los anticoagulantes y controlar las hemorragias en personas con síntesis deficiente o consumo elevado de factores de coagulación. El concentrado de complejo de protrombina , el crioprecipitado y el plasma fresco congelado son productos de factores de coagulación de uso común. El factor VII humano recombinante activado se utiliza a veces en el tratamiento de hemorragias graves.

El ácido tranexámico y el ácido aminocaproico inhiben la fibrinólisis y, por consiguiente, reducen la tasa de sangrado. Antes de su retirada, la aprotinina se utilizaba en algunos tipos de cirugía mayor para disminuir el riesgo de hemorragia y la necesidad de transfusiones sanguíneas.

El rivaroxabán es un fármaco unido al factor de coagulación Xa . El fármaco impide que esta proteína active la vía de la coagulación al inhibir su actividad enzimática .

Anticoagulantes

Los anticoagulantes y los antiagregantes plaquetarios (en conjunto, "antitrombóticos") se encuentran entre los medicamentos más utilizados. Los antiagregantes plaquetarios incluyen aspirina , dipiridamol , ticlopidina , clopidogrel , ticagrelor y prasugrel ; los inhibidores parenterales de la glucoproteína IIb/IIIa se utilizan durante la angioplastia . De los anticoagulantes, la warfarina (y las cumarinas relacionadas ) y la heparina son los más utilizados. La warfarina afecta a los factores de coagulación dependientes de la vitamina K (II, VII, IX, X) y a las proteínas C y S, [ 60 ] mientras que la heparina y los compuestos relacionados aumentan la acción de la antitrombina sobre la trombina y el factor Xa. Una nueva clase de fármacos, los inhibidores directos de la trombina , se encuentra en desarrollo; algunos miembros ya se utilizan clínicamente (como lepirudina , argatrobán , bivalirudina y dabigatrán ). También se utilizan clínicamente otros compuestos de bajo peso molecular que interfieren directamente con la acción enzimática de factores de coagulación específicos (los anticoagulantes orales de acción directa : dabigatrán , rivaroxabán , apixabán y edoxabán ). [ 61 ]

Historia

Descubrimientos iniciales

Las teorías sobre la coagulación sanguínea existen desde la antigüedad. El fisiólogo Johannes Müller (1801-1858) describió la fibrina, la sustancia de un trombo . Su precursor soluble, el fibrinógeno , fue denominado así por Rudolf Virchow (1821-1902) y aislado químicamente por Prosper Sylvain Denis (1799-1863). Alexander Schmidt sugirió que la conversión de fibrinógeno a fibrina es el resultado de un proceso enzimático , y denominó a la hipotética enzima " trombina " y a su precursor " protrombina ". [ 62 ] [ 63 ] Arthus descubrió en 1890 que el calcio era esencial en la coagulación. [ 64 ] [ 65 ] Las plaquetas fueron identificadas en 1865, y su función fue dilucidada por Giulio Bizzozero en 1882. [ 66 ]

La teoría de que la trombina se genera por la presencia del factor tisular fue consolidada por Paul Morawitz en 1905. [ 67 ] En esta etapa, se sabía que la trombocinasa/tromboplastina (factor III) es liberada por los tejidos dañados, reaccionando con la protrombina (II), que, junto con el calcio (IV), forma trombina , la cual convierte el fibrinógeno en fibrina (I). [ 68 ]

Factores de coagulación

El resto de los factores bioquímicos implicados en el proceso de coagulación fueron descubiertos en gran medida durante el siglo XX.

Una primera pista sobre la complejidad real del sistema de coagulación fue el descubrimiento de la proacelerina (inicialmente y posteriormente llamada Factor V) por Paul Owren (1905-1990) en 1947. También postuló que su función era la generación de acelerina (Factor VI), que más tarde resultó ser la forma activada de V (o Va); por lo tanto, el VI ya no se utiliza activamente. [ 68 ]

El factor VII (también conocido como acelerador de la conversión de protrombina sérica o proconvertina , precipitado por sulfato de bario) fue descubierto en una paciente joven en 1949 y 1951 por diferentes grupos.

Se descubrió que el factor VIII era deficiente en la hemofilia A , clínicamente reconocida pero de etiología difícil de determinar ; fue identificado en la década de 1950 y también se le llama globulina antihemofírica debido a su capacidad para corregir la hemofilia A. [ 68 ]

El factor IX fue descubierto en 1952 en un joven paciente con hemofilia B llamado Stephen Christmas (1947-1993). Su deficiencia fue descrita por la Dra. Rosemary Biggs y el Profesor RG MacFarlane en Oxford, Reino Unido. Por lo tanto, el factor se denomina Factor Christmas. Christmas vivió en Canadá y luchó por la seguridad de las transfusiones de sangre hasta que falleció a los 46 años a causa del SIDA relacionado con las transfusiones. Un nombre alternativo para el factor es componente de tromboplastina plasmática , propuesto por un grupo independiente en California. [ 68 ]

El factor Hageman, ahora conocido como factor XII, se identificó en 1955 en un paciente asintomático con un tiempo de sangrado prolongado llamado John Hageman. El factor X, o factor Stuart-Prower, se identificó en 1956. Esta proteína se identificó en la Sra. Audrey Prower de Londres, quien tenía una tendencia hemorrágica de por vida. En 1957, un grupo estadounidense identificó el mismo factor en el Sr. Rufus Stuart. Los factores XI y XIII se identificaron en 1953 y 1961, respectivamente. [ 68 ]

La idea de que el proceso de coagulación es una "cascada" o "caída de agua" fue enunciada casi simultáneamente por MacFarlane [ 69 ] en el Reino Unido y por Davie y Ratnoff [ 70 ] en los EE. UU., respectivamente.

Nomenclatura

El uso de números romanos en lugar de epónimos o nombres sistemáticos se acordó durante las conferencias anuales (que comenzaron en 1955) de expertos en hemostasia. En 1962, se alcanzó un consenso sobre la numeración de los factores I-XII. [ 71 ] Este comité evolucionó hasta convertirse en el actual Comité Internacional de Trombosis y Hemostasia (ICTH). La asignación de números cesó en 1963 tras la denominación del Factor XIII. Los nombres de Factor Fletcher y Factor Fitzgerald se asignaron a otras proteínas relacionadas con la coagulación, concretamente la precalicreína y el quininógeno de alto peso molecular , respectivamente. [ 68 ]

El factor VI no está asignado, ya que se descubrió que la acelerina activaba el factor V.

Otras especies

Todos los mamíferos tienen un proceso de coagulación sanguínea extremadamente similar, [ 72 ] utilizando un proceso combinado celular y de serina proteasa. Es posible que cualquier factor de coagulación de mamíferos "escinda" su objetivo equivalente en cualquier otro mamífero. El único animal no mamífero conocido que utiliza serina proteasas para la coagulación sanguínea es el cangrejo herradura . [ 73 ] Como ejemplo de los estrechos vínculos entre la coagulación y la inflamación , el cangrejo herradura tiene una respuesta primitiva a las lesiones, llevada a cabo por células conocidas como amebocitos (o hemocitos ) que cumplen funciones tanto hemostáticas como inmunitarias. [ 41 ] [ 74 ]

Véase también

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