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Factor XI

El factor XI , o antecedente de la tromboplastina plasmática , es la forma zimógena del factor XIa, una de las enzimas implicadas en la coagulación . Al igual que muchos otros f...

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El factor XI , o antecedente de la tromboplastina plasmática , es la forma zimógena del factor XIa, una de las enzimas implicadas en la coagulación . Al igual que muchos otros factores de coagulación, es una serina proteasa . En humanos, el factor XI está codificado por el gen F11 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

Función

El factor XI (FXI) es producido por el hígado y circula como un homodímero en su forma inactiva. [ 9 ] La vida media plasmática del FXI es de aproximadamente 52 horas. El factor zimógeno se activa en factor XIa por acción del factor XIIa (FXIIa), la trombina y el propio FXIa; debido a su activación por FXIIa, el FXI es un miembro de la "vía de contacto" (que incluye HMWK , precalicreína , factor XII , factor XI y factor IX ). [ 10 ]

El factor XIa activa el factor IX mediante la escisión selectiva de los enlaces peptídicos arg - ala y arg - val . El factor IXa, a su vez, forma un complejo con el factor VIIIa (FIXa-FVIIIa) y activa el factor X.

Entre los inhibidores fisiológicos del factor XIa se encuentra el inhibidor de proteasa dependiente de la proteína Z (ZPI, un miembro de la clase de proteínas inhibidoras de serina proteasa /serpinas), que es independiente de la proteína Z (sin embargo, su acción sobre el factor X depende de la proteína Z, de ahí su nombre).

Estructura

Aunque se sintetiza como una sola cadena polipeptídica, el FXI circula como un homodímero. Cada cadena tiene una masa molecular relativa de aproximadamente 80 000. Las concentraciones plasmáticas típicas de FXI son de 5 μg/mL, lo que corresponde a una concentración plasmática (de dímeros de FXI) de aproximadamente 30 nM. El gen FXI tiene una longitud de 23 kb, posee 15 exones y se localiza en el cromosoma 4q32-35. [ 6 ] [ 7 ]

El factor XI consta de cuatro dominios en forma de manzana que crean una plataforma en forma de disco alrededor de la base de un quinto dominio catalítico de serina proteasa . Uno contiene un sitio de unión para la trombina , otro para el quininógeno de alto peso molecular , un tercero para el factor IX , la heparina y la glicoproteína Ib , y el cuarto está implicado en la formación del homodímero del factor XI, incluyendo un residuo de cisteína que crea un enlace disulfuro .

En el homodímero, los dominios de manzana crean dos plataformas en forma de disco conectadas entre sí en ángulo, con los dominios catalíticos sobresaliendo a cada lado del dímero.

La activación por trombina o factor XIIa se logra mediante la escisión de los enlaces peptídicos Arg369-Ile370 en ambas subunidades del dímero. Esto produce un desprendimiento parcial del dominio catalítico de los dominios en forma de manzana, que aún permanecen unidos al cuarto dominio mediante un enlace disulfuro, pero ahora más alejados del tercer dominio. Se cree que esto expone el sitio de unión del factor IX del tercer dominio en forma de manzana, permitiendo la actividad proteasa del factor XI sobre él. [ 11 ]

Papel en la enfermedad

La deficiencia del factor XI causa la hemofilia C , una enfermedad poco frecuente que afecta principalmente a judíos asquenazíes y que se estima que afecta a aproximadamente el 8 % de esta población. Con menor frecuencia, la hemofilia C se presenta en judíos de ascendencia iraquí y en árabes israelíes. También se ha descrito en otras poblaciones, con una incidencia de alrededor del 1 %. Si bien el sangrado espontáneo es escaso, los procedimientos quirúrgicos pueden provocar una pérdida excesiva de sangre, por lo que se requiere profilaxis. [ 12 ]

Los niveles bajos del factor XI también se presentan en muchas otras enfermedades, incluido el síndrome de Noonan .

Se ha demostrado que los niveles elevados del factor XI están relacionados con la trombosis , aunque se desconoce qué determina estos niveles y cuán grave es el estado procoagulante.

Inhibición

Inhibidores farmacológicos del factor XI que se encuentran en desarrollo clínico pero que aún no han sido aprobados para su uso terapéutico a fecha de mayo de 2022. Incluyen los inhibidores orales del factor XIa Asundexian (BAY 2433334) [ 13 ] y Milvexian [ 14 ] , así como el anticuerpo monoclonal anti-factor XI abelacimab (MAA868). La idea detrás de la producción de dicho inhibidor es que el XI participa principalmente en la vía de activación intrínseca/de contacto, [ 15 ] que desempeña un papel más importante en la trombosis que en la hemostasia , por lo que su inhibición podría reducir los riesgos de coagulación sin un aumento correspondiente del sangrado. [ 16 ] Un ensayo con abelacimab parece haber producido efectivamente este resultado. [ 17 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000088926 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000031645 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Fujikawa K, Chung DW, Hendrickson LE, Davie EW (mayo de 1986). "Secuencia de aminoácidos del factor XI humano, un factor de coagulación sanguínea con cuatro repeticiones en tándem altamente homólogas a la precalicreína plasmática". Biochemistry . 25 (9): 2417– 2424. doi : 10.1021/bi00357a018 . PMID 3636155 . 
  6. 1 2 Asakai R, Davie EW, Chung DW (noviembre de 1987). "Organización del gen del factor XI humano". Biochemistry . 26 (23): 7221– 7228. doi : 10.1021/bi00397a004 . PMID 2827746 . 
  7. 1 2 Kato A, Asakai R, Davie EW, Aoki N (1989). "El gen del factor XI (F11) se encuentra en el extremo distal del brazo largo del cromosoma 4 humano". Cytogenetics and Cell Genetics . 52 ( 1– 2): 77– 78. doi : 10.1159/000132844 . PMID 2612218 . 
  8. ↑ Buetow KH, Shiang R, Yang P, Nakamura Y, Lathrop GM, White R, et al. (mayo de 1991). "Un mapa multipunto detallado del cromosoma 4 humano proporciona evidencia de heterogeneidad de ligamiento y tasas de recombinación específicas de posición" . American Journal of Human Genetics . 48 (5): 911– 925. PMC 1683054. PMID 1673289 .   
  9. ↑ Wu W, Sinha D, Shikov S, Yip CK, Walz T, Billings PC, et al. (julio de 2008). "La estructura del homodímero del factor XI es esencial para la activación proteolítica normal por el factor XIIa, la trombina y el factor XIa" . The Journal of Biological Chemistry . 283 (27): 18655– 18664. doi : 10.1074/jbc.M802275200 . PMC 2441546. PMID 18441012 .   
  10. ↑ Walsh PN (julio de 2001). " Funciones de las plaquetas y el factor XI en el inicio de la coagulación sanguínea por la trombina" . Trombosis y hemostasia . 86 (1): 75–82 . doi : 10.1055/s-0037-1616203 . PMID 11487044. S2CID 32572142. Archivado del original el 16 de abril de 2016. Consultado el 7 de enero de 2009 .  
  11. ↑ Emsley J, McEwan PA, Gailani D (abril de 2010). "Estructura y función del factor XI" . Blood . 115 (13): 2569–2577 . doi : 10.1182/blood-2009-09-199182 . PMC 4828079. PMID 20110423 .  
  12. ↑ Bolton-Maggs PH (junio de 1996). "Deficiencia del factor XI". Bailliere's Clinical Haematology . 9 (2): 355– 368. doi : 10.1016/S0950-3536(96)80068-0 . PMID 8800510 . 
  13. ↑ Número de ensayo clínico NCT04304508 para "Estudio para recopilar información sobre la dosificación adecuada y la seguridad del inhibidor oral del factor XIa BAY 2433334 en pacientes después de un accidente cerebrovascular isquémico no cardioembólico reciente, que ocurre cuando un coágulo de sangre se ha formado en alguna parte del cuerpo humano (pero no en el corazón) y se ha desplazado al cerebro. (PACIFIC-STROKE)" en ClinicalTrials.gov
  14. ↑ Weitz JI, Strony J, Ageno W, Gailani D, Hylek EM, Lassen MR, et al. (noviembre de 2021). " Milvexian para la prevención de la tromboembolia venosa" . The New England Journal of Medicine . 385 (23): 2161– 2172. doi : 10.1056/NEJMoa2113194 . PMC 9540352. PMID 34780683. S2CID 244132392 .    
  15. ↑ Long AT, Kenne E, Jung R, Fuchs TA, Renné T (marzo de 2016). "Sistema de contacto revisitado: una interfaz entre inflamación, coagulación e inmunidad innata" . Journal of Thrombosis and Haemostasis . 14 (3): 427– 437. doi : 10.1111/jth.13235 . PMID 26707513 . 
  16. ↑ Verhamme P, Yi BA, Segers A, Salter J, Bloomfield D, Buller HR, et al. (12 de agosto de 2021). "Abelacimab para la prevención de la tromboembolia venosa" . The New England Journal of Medicine . 385 (7): 609– 617. doi : 10.1056/NEJMoa2105872 . PMID 34297496. S2CID 236198598 .   
  17. ↑ Ruff CT, Patel SM, Giugliano RP, Morrow DA, Hug B, Kuder JF, et al. (23 de enero de 2025). "Abelacimab versus Rivaroxabán en pacientes con fibrilación auricular". The New England Journal of Medicine . 392 (4): 361– 371. doi : 10.1056/NEJMoa2406674 . PMID 39842011 .  

Lecturas adicionales

  • Gailani D, Zivelin A, Sinha D, Walsh PN (2005). "¿Las plaquetas sintetizan el factor XI?" . Journal of Thrombosis and Haemostasis . 2 (10): 1709– 1712. doi : 10.1111/j.1538-7836.2004.00935.x . PMID 15456479 . S2CID 5962587 .  
  • Dossenbach-Glaninger A, Hopmeier P (junio de 2005). "Factor de coagulación XI: una base de datos de mutaciones y polimorfismos asociados con la deficiencia del factor XI". Blood Coagulation & Fibrinolysis . 16 (4): 231– 238. doi : 10.1097/01.mbc.0000169214.62560.a5 . PMID 15870541. S2CID 23922781 .  
  • Seligsohn U (julio de 2007). "Factor XI en hemostasia y trombosis: pasado, presente y futuro" . Trombosis y Hemostasia . 98 (1): 84–89 . doi : 10.1160/th07-04-0246 . PMID 17597996 . 
  • Meijers JC, Davie EW, Chung DW (marzo de 1992). "Expresión del factor XI de coagulación sanguínea humana: caracterización del defecto en la deficiencia del factor XI tipo III" . Blood . 79 (6): 1435–1440 . doi : 10.1182/blood.V79.6.1435.1435 . PMID 1547342 . 
  • Gailani D, Broze GJ (agosto de 1991). "Activación del factor XI en un modelo revisado de coagulación sanguínea". Ciencia . 253 (5022). Nueva York, NY: 909– 912. Bibcode : 1991Sci...253..909G . doi : 10.1126/ciencia.1652157 . PMID 1652157 . S2CID 9262836 .  
  • Buetow KH, Shiang R, Yang P, Nakamura Y, Lathrop GM, White R, et  al. (mayo de 1991). "Un mapa multipunto detallado del cromosoma 4 humano proporciona evidencia de heterogeneidad de ligamiento y tasas de recombinación específicas de posición" . American Journal of Human Genetics . 48 (5): 911– 925. PMC 1683054. PMID 1673289 .  
  • Bodfish P, Warne D, Watkins C, Nyberg K, Spurr NK (1992). "Polimorfismo de repetición de dinucleótidos en el gen del factor XI de coagulación humano, intrón B (F11), detectado mediante la reacción en cadena de la polimerasa" . Nucleic Acids Research . 19 (24): 6979. doi : 10.1093 / nar/19.24.6979-a . PMC 329377. PMID 1762944 .  
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  • Asakai R, Chung DW, Ratnoff OD, Davie EW (octubre de 1989). "La deficiencia del factor XI (antecedente de la tromboplastina plasmática) en judíos asquenazíes es un trastorno hemorrágico que puede resultar de tres tipos de mutaciones puntuales" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 86 (20): 7667– 7671. Bibcode : 1989PNAS...86.7667A . doi : 10.1073/pnas.86.20.7667 . PMC 298131. PMID 2813350 .  
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  • Fujikawa K, Chung DW, Hendrickson LE, Davie EW (mayo de 1986). "Secuencia de aminoácidos del factor XI humano, un factor de coagulación sanguínea con cuatro repeticiones en tándem altamente homólogas a la precalicreína plasmática". Biochemistry . 25 (9): 2417– 2424. doi : 10.1021/bi00357a018 . PMID 3636155 . 
  • Warn-Cramer BJ, Bajaj SP (1986). "Estequiometría de la unión del quininógeno de alto peso molecular al factor XI/XIa". Biochemical and Biophysical Research Communications . 133 (2): 417– 422. Bibcode : 1985BBRC..133..417W . doi : 10.1016/0006-291X(85)90922-2 . PMID 3936495 . 
  • Bouma BN, Vlooswijk RA, Griffin JH (noviembre de 1983). "Estudios inmunológicos del factor XI de coagulación humano y su complejo con quininógeno de alto peso molecular" . Blood . 62 (5): 1123– 1131. doi : 10.1182/blood.V62.5.1123.1123 . PMID 6626744 . 
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  • Pugh RE, McVey JH, Tuddenham EG, Hancock JF (marzo de 1995). "Seis mutaciones puntuales que causan deficiencia del factor XI" . Blood . 85 (6): 1509–1516 . doi : 10.1182/blood.V85.6.1509.bloodjournal8561509 . PMID 7888672 . 
  • Riley PW, Cheng H, Samuel D, Roder H, Walsh PN (marzo de 2007). "Disociación de dímeros y mecanismo de desplegamiento del dominio manzana 4 del factor de coagulación XI: análisis espectroscópico y mutacional" . Journal of Molecular Biology . 367 (2): 558– 573. doi : 10.1016/j.jmb.2006.12.066 . PMC 1945241. PMID 17257616 .  
  • Samuel D, Cheng H, Riley PW, Canutescu AA, Nagaswami C, Weisel JW, et  al. (octubre de 2007). "La estructura en solución del dominio A4 del factor XI arroja luz sobre el mecanismo de activación del zimógeno" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (40): 15693– 15698. Bibcode : 2007PNAS..10415693S . doi : 10.1073/pnas.0703080104 . PMC 1987390. PMID 17884987 .  
  • Base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: S01.213 Archivada el 29/05/2020 en Wayback Machine