Transcrito regulado por cocaína y anfetaminas

El transcrito regulado por cocaína y anfetamina , también conocido como CART , es una proteína neuropéptida que en humanos está codificada por el gen CARTPT . ^{[ 1 ] [ 2 ]} CART parece tener funciones en la recompensa, la alimentación y el estrés, ^{[ 3 ]} y posee las propiedades funcionales de un psicoestimulante endógeno . ^{[ 4 ]}

CART es un neuropéptido que produce un comportamiento similar en animales al de la cocaína y la anfetamina , pero, a la inversa, bloquea los efectos de la cocaína cuando se administran conjuntamente. El péptido se encuentra en varias áreas, entre ellas el área tegmental ventral (ATV) del cerebro. Cuando se inyectó CART en el ATV de ratas, se observó un aumento de la actividad locomotora , que es uno de los signos de "estimulación central" causada por psicoestimulantes, como la cocaína y la anfetamina. ^{[ 5 ]} Las mismas ratas también tendieron a regresar al lugar donde se les inyectó. Esto se denomina preferencia de lugar condicionada y también se observa después de la inyección de cocaína.

Los péptidos CART, en particular CART(55–102), parecen tener una función importante en la regulación de la homeostasis energética e interactúan con varios circuitos hipotalámicos del apetito. La expresión de CART está regulada por varias hormonas peptídicas periféricas implicadas en la regulación del apetito, como la leptina , ^{[ 6 ]} la colecistoquinina y la grelina , ^{[ 7 ]} y CART y la colecistoquinina tienen efectos sinérgicos en la regulación del apetito. ^{[ 8 ]}

La CART se libera en respuesta a la liberación repetida de dopamina en el núcleo accumbens y puede regular la actividad de las neuronas en esta área. ^{[ 9 ]} La producción de CART está regulada positivamente por CREB , ^{[ 10 ]} una proteína que se cree que está involucrada en el desarrollo de la adicción a las drogas, y la CART puede ser una importante diana terapéutica en el tratamiento del abuso de estimulantes. ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

CART es un péptido anorexígeno y se expresa ampliamente tanto en el sistema nervioso central como en el periférico, particularmente concentrado en el hipotálamo . ^{[ 14 ]} CART también se expresa fuera del sistema nervioso en células endocrinas de la hipófisis , células de la médula suprarrenal , células de somatostatina de los islotes y en células de gastrina antral de rata . ^{[ 15 ]} Otras estructuras y vías asociadas con la expresión de CART incluyen la vía mesolímbica (que conecta el área tegmental ventral con el núcleo accumbens ) y la amígdala .

CART también se encuentra en un subconjunto de células ganglionares de la retina (CGR), las neuronas aferentes primarias de la retina. Específicamente, marca las células ganglionares selectivas de dirección ON/OFF (ooDSGC), una subpoblación de CGR que se estratifican tanto en la sublámina ON como en la OFF de la capa plexiforme interna (CPI) de la retina. También se encuentra en un subconjunto de células amacrinas en la capa nuclear interna. ^{[ 16 ]} Hasta el momento no se ha propuesto ninguna función para la localización de esta proteína en estos tipos celulares.

Gran parte del conocimiento actual sobre la morfología y función de los astrocitos se ha derivado de estudios de astrocitos protoplásmicos de la sustancia gris , mientras que los astrocitos fibrosos de la sustancia blanca siguen estando menos caracterizados. Un estudio transcriptómico que utilizó el enfoque RiboTag o perfilado de ribosomas analizó el ARNm asociado a ribosomas de astrocitos fibrosos no lesionados en tres regiones: la cabeza del nervio óptico no mielinizada , el nervio óptico propiamente dicho mielinizado y el cuerpo calloso . El análisis reveló que los astrocitos de cada región eran transcripcionalmente distintos, con patrones y vías de expresión génica específicos de cada región. Se identificaron diferencias en el metabolismo energético, en particular la fosforilación oxidativa y la traducción de proteínas mitocondriales, como características distintivas principales. Los astrocitos del nervio óptico también mostraron una expresión elevada de vías neuroinflamatorias en comparación con los astrocitos del cuerpo calloso. El estudio identificó además el prepropéptido CART como un nuevo marcador de astrocitos de la cabeza del nervio óptico , lo que resalta la diversidad funcional y la heterogeneidad de las poblaciones de astrocitos de la sustancia blanca más allá de lo que se reconocía previamente. ^{[ 17 ]}

Estudios sobre la acción de CART(54–102) en el ventrículo lateral y la amígdala de ratas sugieren que CART desempeña un papel en el comportamiento similar a la ansiedad, inducido por la abstinencia de etanol en ratas. ^{[ 18 ]} Estudios en ratones knock-out de CART indican que CART modula los efectos locomotores, de preferencia de lugar condicionada y de autoadministración de cocaína de los psicoestimulantes . Esto sugiere una acción neuromoduladora positiva de CART sobre los efectos de los psicoestimulantes en ratas. ^{[ 19 ]} CART está alterado en el área tegmental ventral de las víctimas de sobredosis de cocaína, y una mutación en el gen CART está asociada con el alcoholismo. ^{[ 20 ]} Al inhibir los efectos gratificantes de la cocaína, CART tiene un uso potencial en el tratamiento de la adicción a la cocaína. ^{[ 21 ]}

Los péptidos CART son inhibidores de la ingesta de alimentos (anoréxicos) y están estrechamente asociados con la leptina y el neuropéptido Y , dos importantes reguladores de la ingesta de alimentos. La hipoactividad de CART en el hipotálamo de animales deprimidos se asocia con hiperfagia y aumento de peso. ^{[ 22 ] [ 23 ]} Se cree que CART desempeña un papel clave en el circuito dopaminérgico mesolímbico opioide que modula los procesos de recompensa natural. ^{[ 24 ]} CART también parece desempeñar un papel importante en funciones cerebrales superiores como la cognición . ^{[ 25 ]}

El CART se descubrió al examinar los cambios en el cerebro tras la administración de cocaína o anfetamina. El ARNm del CART aumentó con la administración de cocaína. Uno de los objetivos era encontrar una sustancia anorexígena endógena . El CART inhibió la ingesta de alimentos en ratas hasta en un 30 por ciento. Cuando los péptidos CART presentes de forma natural se bloquearon mediante la inyección de anticuerpos contra el CART, la alimentación aumentó. Esto llevó a sugerir que el CART podría desempeñar un papel —aunque no sea el único péptido— en la saciedad. A finales de la década de 1980, los investigadores comenzaron a sintetizar sustancias estructuralmente similares a la cocaína y funcionalmente similares al CART para encontrar medicamentos que pudieran ayudar a tratar los trastornos alimentarios, así como el abuso de cocaína. Químicamente, estas sustancias pertenecen a los feniltropanos . ^{[ 26 ]}

El supuesto receptor diana de CART eludió la identificación hasta 2011, ^{[ 27 ]} sin embargo, estudios in vitro sugirieron fuertemente que CART se une a un receptor acoplado a proteína G específico acoplado a Gi/Go, lo que resulta en una mayor liberación de ERK dentro de la célula. ^{[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]} Los resultados de un estudio de 2020 sugirieron que CART era un ligando para GPR160 , ^{[ 31 ]} pero este hallazgo fue posteriormente cuestionado por el hallazgo de que GPR160 no muestra unión específica a una versión radiomarcada de CART ni en una línea celular de cáncer humano que expresa endógenamente GPR160, ni en una línea celular que fue transfectada con GPR160. ^{[ 32 ]} Además, CART no induce señalización mediada por GPR160 en células humanas. ^{[ 33 ]}

Se han probado varios fragmentos de CART para intentar descubrir el farmacóforo , ^{[ 34 ] [ 35 ]} pero los productos de empalme natural CART(55–102) y CART(62–102) siguen siendo los de mayor actividad, y se cree que la actividad reducida de los fragmentos más pequeños indica que se prefiere una estructura compacta que conserve los tres enlaces disulfuro de CART. ^{[ 36 ]}

• Anfetamina
• Cocaína

• Transcrito de proteína regulado por cocaína y anfetamina en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.