Feniltropano

Los compuestos feniltropano fueron descubiertos inicialmente por R. Clarke et al. durante una investigación para intentar disociar las propiedades estimulantes de la cocaína de su potencial de abuso y dependencia. ^{[ 4 ] [ 5 ]} Los primeros feniltropanos simples que se sintetizaron (WIN 35065-2 y WIN 34,428) demostraron ser activos en ensayos conductuales solo para los isómeros ββ. La actividad de los isómeros αβ correspondientes fue decepcionante.

Posteriormente se demostró que WIN 35065-2 y WIN 34,428 son principalmente inhibidores selectivos de la recaptación de dopamina con algunas acciones residuales en el transportador de norepinefrina (NET) y el transportador de serotonina (SERT). El neurotransmisor dopamina es un candidato clave para explicar las acciones reforzantes de los fármacos. ^{[ 6 ] [ 7 ]} No está claro hasta qué punto el NET está involucrado en las acciones reforzantes de la cocaína (un SNDRI ). ^{[ 8 ]} Estudios en animales muestran evidencia de que la inhibición del SERT podría reducir el consumo de cocaína. ^{[ 9 ]}

Animal studies on monkeys and rats have tried to assess the self-administration propensity of phenyltropane analogs alongside cocaine. Frequently the analogs are administered prior to the start of a session to see if they can suppress cocaine lever responding. Most of the analogs behave in ways that might be considered typical for a DRI. In particular, they tend to stimulate locomotor activity, and cause nonselective reductions in cocaine intake relative to food.^[10] At the dose that can reduce cocaine intake, most of the analogs require a high DAT occupancy.^[11] This would mean that the agonists would need to be behaviorally active at the dose that can bring about reductions in cocaine craving. Most of the analogs will readily substitute for cocaine, although most do not elicit as many lever responses per session because of pharmacokinetic factors.^[12] Since these agonists function as reinforcers, there is an obvious concern surrounding their abuse liability.

Nevertheless, a slow onset, long-duration agonist seems like a reasonable approach. Phenyltropanes are widely used in animal studies of drug addiction as they share the stimulant properties and reinforcing effects of cocaine, but with higher potency, less non-specific binding which avoids the cardiotoxicity associated with cocaine.^[13]

RTI-336 is an interesting example of a phenyltropane that is being explored in the context of a treatment for cocaine addiction.^[14] RTI-336 is a DRI and thus specifically targets the DAT which is responsible for the addictive properties of cocaine. Although there may be a role for NET inhibition and acetylcholinergic actions, clearly it is DA which is the critical neurotransmitter. Dopamine is a biological precursor to noradrenaline. DA is made from tyrosine, which is a non-essential amino acid given that it can be made from phenylalanine.

La metanfetamina, cuya capacidad para crear hábito está ampliamente documentada, es más serotoninérgica que la anfetamina, que tiene un menor efecto reforzador. Si bien la mayoría de las investigaciones modernas sugieren que la 5-HT se correlaciona negativamente con el potencial adictivo de los psicoestimulantes, esto no significa que las propiedades de los ISRS no puedan considerarse beneficiosas. De hecho, Rothman lo demostró con agentes liberadores del programa PAL-287 de moléculas relacionadas. Resulta interesante que, aunque la razón de la falta de refuerzo del RTI-112 está bien establecida, el RTI-111, estrechamente relacionado , se comportaba de forma similar a un ISRS no selectivo como la cocaína. El papel del NET no es del todo perjudicial. En un artículo reciente de Rothman sobre sustratos del transportador, se establece que, para liberadores similares a la anfetamina, el estímulo discriminativo está determinado con mayor precisión por la liberación de NE que por la de DA. Este argumento no invalida la importancia de la DA, pero sugiere que las catecolaminas en general son importantes. La proporción exacta es de 50:50 en el caso del metilfenidato.

La desipramina y la atomoxetina no se autoadministran de forma fiable, a diferencia de la mayoría de los inhibidores selectivos de la recaptación de dopamina (ISRD). Los ISRS tampoco se autoadministran. Por lo tanto, conviene tener en cuenta que es improbable que estos neurotransmisores estén implicados en las propiedades adictivas de la cocaína y otros estimulantes relacionados. No obstante, siguen siendo activos a nivel conductual y contribuyen a los efectos que estas drogas producen en sus consumidores.

Es importante tener en cuenta la promiscuidad entre los transportadores. Los transportadores de monoaminas pueden transportar neurotransmisores distintos de su neurotransmisor "nativo". ^{[ 15 ]} Por ejemplo, en la corteza prefrontal , donde el número de DAT es menor, la DA se transporta principalmente por el NET. Por lo tanto, los INR selectivos, como la atomoxetina, pueden aumentar la concentración de DA supracelular (sináptica) en esta región cerebral mediante el bloqueo del NET. ^{[ 16 ]}

Eliminar la afinidad por SERT y NET es deseable dado que estos objetivos moleculares son menos relevantes para los objetivos del programa de tratamiento, que consisten en reducir el consumo de cocaína. Se puede observar claramente que RTI-336 tiene menos sitios metabólicamente lábiles que la cocaína y, por lo tanto, tiene una duración de acción más prolongada.

Estos compuestos se utilizan principalmente en la investigación científica, ya que su alta afinidad de unión a los transportadores de monoaminas y la amplia gama de compuestos de feniltropano radiomarcados disponibles con diferentes especificidades de unión los hacen muy útiles para mapear la distribución de los diversos transportadores de monoaminas en el cerebro.

Algunos derivados del feniltropano también se han investigado para uso médico en el tratamiento de afecciones como la enfermedad de Parkinson ^{[ 17 ]} y la enfermedad de Alzheimer , la depresión , y sus fuertes efectos supresores del apetito los convierten en candidatos prometedores para facilitar la pérdida de peso en el tratamiento de la obesidad .

Se conocen compuestos con una marcada selectividad para cada MAT: dopamina , ^{[ 14 ]} noradrenalina ^{[ 18 ]} y el transportador de serotonina . ^{[ 19 ]}

Los SNDRI basados ​​en feniltropano son otra posibilidad. ^{[ 2 ] [ 3 ]}

Todas las tablas y gráficos que se muestran a continuación provienen de un artículo publicado por FIC, et al. 2004. ^{[ 20 ]} En resumen, se pueden hacer las siguientes observaciones: Troparil, WIN35428 y RTI-32 son insuficientemente potentes. Esta observación se basa principalmente en el hecho de que a 100  mg/kg tanto troparil como WIN35428 producen convulsiones. Los isómeros twist-boat son insuficientemente potentes en todos los casos. Los isómeros trans (alfa,beta) son demasiado débiles y podrían ser peligrosos y causar la muerte. RTI-55, aunque altamente potente, aún causa la muerte a una dosis de 100  mg/kg. Se recomienda considerar RTI-229 . RTI-31 es el isómero más potente para el DAT y fue "seguro" (en una escala relativa) incluso en caso de sobredosis a 100  mg/kg. El RTI-51 también parece un buen compuesto, aunque su síntesis es ligeramente más difícil que la del RTI-31. El RTI-51 es menos selectivo para el DAT que el RTI-31 y también tiene una afinidad apreciable por el SERT.

Véase también: ^{[ 21 ] [ 22 ]}