Hipocinesia

dopamina

El principal neurotransmisor que se cree que está involucrado en la hipocinesia es la dopamina . ^{[ 11 ] [ 12 ]} Esencial para el circuito gangliobasal-tálamo-cortical, que procesa la función motora, el agotamiento de dopamina es común en estas áreas de pacientes hipocinesia. ^{[ 12 ]} La bradicinesia se correlaciona con el agotamiento dopaminérgico lateralizado en la sustancia negra . ^{[ 12 ]} La vía dopaminérgica en la sustancia negra es esencial para la función motora, y comúnmente una lesión en esta área se correlaciona con la hipocinesia observada. ^{[ 12 ] [ 13 ]} Sin embargo, el temblor y la rigidez parecen deberse solo parcialmente a déficits de dopamina en la sustancia negra, lo que sugiere que otros procesos están involucrados en el control motor. ^{[ 12 ]} Los tratamientos para la hipocinesia a menudo intentan prevenir la degradación de la dopamina por la MAO-B o aumentar la cantidad de neurotransmisor presente en el sistema. ^{[ 12 ] [ 13 ]}

GABA y glutamato

El neurotransmisor inhibidor GABA y el neurotransmisor excitador glutamato se encuentran en muchas partes del sistema nervioso central , incluidas las vías motoras que implican hipocinesia. En una de estas vías, el glutamato en la sustancia negra estimula la liberación de GABA en el tálamo, lo que a su vez inhibe la liberación de glutamato en la corteza y, por lo tanto, reduce la actividad motora. Si inicialmente hay demasiado glutamato en la sustancia negra, entonces, a través de la interacción con el GABA en el tálamo y el glutamato en la corteza, los movimientos se reducirán o no se producirán en absoluto. ^{[ 14 ]}

Otra vía directa desde los ganglios basales envía mensajes inhibitorios de GABA al globo pálido y la sustancia negra, que a su vez envían GABA al tálamo. En la vía indirecta, los ganglios basales envían GABA al globo pálido, que luego lo envía al núcleo subtalámico, el cual, desinhibido, envía glutamato a las estructuras de salida de los ganglios basales. La inhibición de la liberación de GABA podría interrumpir el circuito de retroalimentación hacia los ganglios basales y producir movimientos hipocinéticos. ^{[ 15 ]}

El GABA y el glutamato suelen interactuar entre sí y directamente con la dopamina. En los ganglios basales, la vía nigroestriatal es donde el GABA y la dopamina se encuentran en las mismas neuronas y se liberan conjuntamente. ^{[ 16 ]}

Los síntomas hipocinéticos surgen del daño a los ganglios basales, que desempeñan un papel en la producción de fuerza y ​​el cálculo del esfuerzo necesario para realizar un movimiento. ^{[ 17 ]} Dos posibles vías neuronales permiten a los ganglios basales producir movimiento. Cuando se activa, la vía directa envía información sensorial y motora desde la corteza cerebral a la primera estructura de los ganglios basales, el putamen . Esa información inhibe directamente el globo pálido interno y permite el movimiento libre. La vía indirecta, que viaja a través del putamen, el globo pálido externo y el núcleo subtalámico, activa el umbral del globo pálido interno e inhibe la comunicación del tálamo con la corteza motora, produciendo síntomas hipocinéticos. ^{[ 17 ]}

Cuando disminuyen los niveles de dopamina, el patrón normal de activación de las oscilaciones neuronales de los ganglios basales se altera y aumenta la tendencia a las oscilaciones, especialmente en la onda beta de los ganglios basales. ^{[ 18 ]} Investigaciones recientes indican que, cuando las oscilaciones se activan simultáneamente, se interrumpe el procesamiento en el tálamo y la corteza, afectando actividades como la planificación motora y el aprendizaje de secuencias, además de causar temblores hipocinéticos. ^{[ 17 ]}

Los fármacos dopaminérgicos se utilizan comúnmente en las etapas iniciales de la hipocinesia para tratar a los pacientes. ^{[ 13 ]} Sin embargo, con una mayor ingesta, pueden volverse ineficaces debido al desarrollo de lesiones noradrenérgicas . ^{[ 13 ]} Si bien inicialmente los fármacos dopaminérgicos pueden ser eficaces, estas lesiones noradrenérgicas se asocian con el desarrollo posterior de trastornos de la marcha hipocinesia. ^{[ 12 ] [ 13 ]}

Algunos pacientes con Parkinson no pueden moverse durante el sueño, lo que lleva al diagnóstico de "hipocinesia nocturna". Los médicos han tenido éxito tratando este trastorno del sueño con fármacos dopaminérgicos de liberación lenta o nocturnos y, en algunos casos, con la estimulación continua mediante el agonista dopaminérgico rotigotina . A pesar de la mejora en la movilidad durante el sueño, muchos pacientes con Parkinson refieren una experiencia de sueño extremadamente incómoda incluso después de los tratamientos dopaminérgicos. ^{[ 19 ]}

Una vez que la respuesta a los fármacos dopaminérgicos comienza a fluctuar en pacientes con Parkinson, la estimulación cerebral profunda (ECP) del núcleo subtalámico y el globo pálido interno se utiliza a menudo para tratar la hipocinesia. ^{[ 13 ] [ 20 ] [ 21 ]} La ECP, al igual que los fármacos dopaminérgicos, proporciona alivio inicialmente, pero su uso crónico provoca un empeoramiento de la hipocinesia y bloqueo de la marcha. ^{[ 13 ] [ 22 ]} Se ha demostrado que la ECP de baja frecuencia en patrones irregulares es más eficaz y menos perjudicial en el tratamiento. ^{[ 21 ] [ 22 ]}

La palidotomía posteroventral (PVP) es un tipo específico de estimulación cerebral profunda (DBS) que destruye una pequeña parte del globo pálido mediante la cicatrización del tejido neural, reduciendo la actividad cerebral y, por lo tanto, los temblores y la rigidez. Se sospecha que la PVP recalibra la actividad de los ganglios basales en la vía talamocortical. Se ha informado que la PVP en el hemisferio dominante altera las capacidades de procesamiento verbal de la función ejecutiva, y la PVP bilateral puede perturbar los procesos de atención focalizada. ^{[ 17 ]}

Muchos pacientes con acinesia también desarrollan una acinesia lingüística en la que su capacidad para producir movimientos verbales refleja sus síntomas de acinesia física, especialmente después de una PVP fallida. ^{[ 23 ]} Los pacientes suelen ser capaces de mantener niveles normales de fluidez, pero a menudo se detienen a mitad de la frase, incapaces de recordar o producir una palabra deseada. ^{[ 23 ]} Según un estudio de pacientes con Parkinson e hipocinesia articulatoria, ^{[ 24 ]} los sujetos con velocidades de habla más rápidas experimentaron más problemas al intentar producir lenguaje conversacional que aquellos que normalmente hablaban a velocidades más lentas. ^{[ 25 ]}

El metilfenidato , comúnmente utilizado para tratar el TDAH, se ha empleado junto con levodopa para tratar la hipocinesia a corto plazo. ^{[ 13 ]} Ambos fármacos actúan conjuntamente para aumentar los niveles de dopamina en el cuerpo estriado y la corteza prefrontal . ^{[ 13 ]} El metilfenidato inhibe principalmente la recaptación de dopamina y noradrenalina al bloquear los transportadores presinápticos, y la levodopa aumenta la cantidad de dopamina, mejorando generalmente la marcha hipocinesia. ^{[ 13 ] [ 26 ]} Sin embargo, algunos pacientes presentan reacciones adversas como náuseas y dolor de cabeza al tratamiento, y aún es necesario evaluar los efectos a largo plazo del tratamiento farmacológico. ^{[ 13 ]}

Los nuevos tratamientos incluyen aumentar el número de células dopaminérgicas mediante el trasplante de células madre en los ganglios basales o la estimulación de la producción endógena de células madre y su migración a los ganglios basales. ^{[ 27 ]} La integración exitosa de las células madre puede aliviar los síntomas hipocinéticos y disminuir la dosis necesaria de fármacos dopaminérgicos. Sin embargo, son posibles diversas complicaciones, como la posible formación de tumores, la migración celular inapropiada, el rechazo de las células por el sistema inmunitario y la hemorragia cerebral , lo que lleva a muchos médicos a creer que los riesgos superan los posibles beneficios. ^{[ 28 ]}

Otro tratamiento, aún en fase experimental, consiste en la administración de antagonistas del receptor del péptido nociceptivo FQ (NOP) . Se ha demostrado que este tratamiento reduce la hipocinesia en estudios con animales al aumentar la nocicepción FQ en la sustancia negra y el núcleo subtalámico. Se pueden tomar dosis bajas junto con el tratamiento dopaminérgico para disminuir la cantidad de L-dopa necesaria, lo que puede reducir sus efectos secundarios a largo plazo y mejorar el rendimiento motor. ^{[ 29 ]}

También se ha demostrado que la terapia de danza reduce los movimientos hipocinéticos y la rigidez, aunque se centra más en los aspectos musculares del trastorno que en la actividad neuronal. ^{[ 30 ]}

Se ha demostrado que la bradicinesia precede al deterioro de las funciones ejecutivas, la memoria de trabajo y la atención. ^{[ 11 ] [ 31 ]} Estas deficiencias cognitivas pueden estar relacionadas con la falta de función de los ganglios basales y la corteza prefrontal , que también está vinculada a la disfunción motora de la hipocinesia. ^{[ 11 ]} El temblor y la rigidez no han tenido conexiones observables con los deterioros cognitivos, lo que apoya la idea de que no están tan involucrados en la vía dopaminérgica en el circuito ganglio basal-tálamo-cortical. ^{[ 11 ] [ 12 ]} Los tratamientos dopaminérgicos han mostrado mejoría en las funciones cognitivas asociadas con la hipocinesia, lo que sugiere que también dependen de los niveles de dopamina en el sistema. ^{[ 31 ]}

A menudo se debate si la eficiencia, el vigor y la velocidad de los movimientos en pacientes con hipocinesia están ligados a la motivación para obtener recompensas y evitar estímulos punitivos. Los ganglios basales se han relacionado con los incentivos del movimiento, lo que sugiere que un análisis de costo-beneficio del movimiento planificado podría verse afectado en la hipocinesia. No se ha demostrado que las recompensas cambien los aspectos del movimiento de un individuo hipocinético. ^{[ 32 ]} De hecho, la planificación y el control motor de un paciente con hipocinesia ya son tan eficientes como es posible (como lo demuestra un movimiento ligeramente más rápido, pero generalmente el mismo, después de la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico ). ^{[ 33 ]} Esto sugiere que los individuos hipocinéticos simplemente tienen un rango de movimiento más estrecho que no aumenta en relación con la motivación. ^{[ 32 ] [ 34 ]}

Otros estudios han llegado a la misma conclusión sobre las recompensas y la hipocinesia, pero han demostrado que los estímulos aversivos pueden, de hecho, reducir el movimiento hipocinético. La dopamina está menos involucrada o tiene un papel más complejo en la respuesta al castigo que en la respuesta a las recompensas, ya que el estriado hipodopaminérgico permite un mayor movimiento en respuesta a los estímulos aversivos. ^{[ 35 ]}

Género

Por lo general, los hombres desarrollan hipocinesia con mayor frecuencia que las mujeres, lo cual se refleja en poblaciones jóvenes y de mediana edad, donde las mujeres han mostrado niveles más altos de dopamina nigroestriatal que los hombres. Sin embargo, en las personas mayores, esta diferencia no se observa. Típicamente, las mujeres presentan más temblor al inicio del desarrollo de la hipocinesia. En este trastorno, los hombres tienden a mostrar mayor rigidez y las mujeres mayor bradicinesia. ^{[ 36 ]}

Edad de inicio

La hipocinesia se manifiesta en el cerebro y externamente de forma ligeramente diferente según la edad en que se presenta por primera vez. En la hipocinesia de inicio temprano (antes de los 45 años), suele producirse una pérdida celular ligeramente mayor en la sustancia negra, con mayor distonía y rigidez muscular. En la hipocinesia de inicio tardío (después de los 70 años), suele observarse una marcha hipocinética y dificultad para caminar, sin distonía. Ambos tipos de inicio pueden presentar temblor en reposo, aunque es más frecuente en los casos de inicio tardío. ^{[ 37 ]}

El estrés provoca alteraciones en la circulación cerebral , aumentando el flujo sanguíneo en el giro supramarginal y el giro angular del lóbulo parietal , el lóbulo frontal y el giro temporal superior del hemisferio izquierdo. También se produce un aumento de la actividad cardíaca y un cambio en el tono de los vasos del corazón, lo que constituye un indicador elemental del desarrollo del estrés. En pacientes con estrés normal, la activación del sistema nervioso simpático suele desencadenar una respuesta adaptativa de lucha o huida . Los pacientes con hipocinesia experimentan estos síntomas típicos de estrés de forma regular debido al daño en el sistema de los ganglios basales. Por lo tanto, cuando una persona con hipocinesia está bajo estrés, no muestra una respuesta típica de lucha o huida, lo que la expone a un mayor peligro ante estímulos potencialmente dañinos. ^{[ 38 ]} El ejercicio de bajo impacto, la eliminación del consumo de drogas y alcohol, y la meditación regular pueden ayudar a restablecer las respuestas normales al estrés en pacientes con hipocinesia. ^{[ 39 ]}