Hispanopedia WikiLa combretastatina es un dihidroestilbenoide que se encuentra en Combretum afrum .
Como clase
Las combretastatinas son una clase de fenoles naturales . En la corteza de C. afrum , comúnmente conocido como sauce sudafricano, se encuentran diversas moléculas de combretastatina . A pesar de tener un nombre similar, las combretastatinas no guardan relación con las estatinas , una familia de fármacos para reducir el colesterol.
combretastatinas naturales
Las moléculas que pertenecen a la familia de la combretastatina generalmente comparten 3 características estructurales comunes: un anillo "A" de trimetoxi, un anillo "B" que contiene sustituyentes a menudo en C3' y C4', y [a menudo] un puente de eteno entre los dos anillos que proporciona la rigidez estructural necesaria. [ 1 ] Las moléculas con dicho puente de eteno también son estilbenoides , las moléculas con un puente que no es de eteno son dihidroestilbenoides .
Las moléculas con sustituyentes amino e hidroxilo en C3' son muy activas, y las moléculas con sustituyentes hidroxilo o metoxilo en C4' también son citotóxicas. De los productos naturales conocidos hasta la fecha, la combretastatina A-4 es la más potente en cuanto a su capacidad de unión a la tubulina y su citotoxicidad . La combretastatina A-1 también es un potente agente citotóxico. [ 2 ] Otra molécula es la combretastatina B-1 . [ 2 ]
Función biológica
En las plantas que lo hacen
Se cree que ayuda a proteger la planta de plagas y parásitos. [ 3 ]
En tumores de mamíferos
Los miembros de la familia de la combretastatina poseen distinta capacidad para causar disrupción vascular en tumores . La combretastatina se une a la subunidad β de la tubulina en el sitio de unión a la colchicina, en referencia a la colchicina , un agente disruptor vascular descubierto previamente . La inhibición de la polimerización de la tubulina impide que las células cancerosas produzcan microtúbulos . Los microtúbulos son esenciales para la producción del citoesqueleto , el movimiento intercelular, el movimiento celular y la formación del huso mitótico , utilizado en la segregación cromosómica y la división celular . La actividad anticancerígena derivada de esta acción se debe a un cambio en la forma de las células endoteliales vasculares . Las células endoteliales tratadas con combretastatina se hinchan rápidamente, provocando diversos efectos que resultan en la necrosis del núcleo tumoral. El borde del tumor está sostenido por la vasculatura normal y, en su mayor parte, permanece intacto. Por lo tanto, es probable que cualquier uso terapéutico implique una combinación de fármacos u opciones de tratamiento.
Síntesis química
Existen diversas rutas posibles para obtener el esqueleto de la combretastatina. Una síntesis relativamente sencilla es la siguiente:
- El 1-bromometil-3,4,5-trimetoxibenceno experimenta una reacción S N 2 con trifenilfosfina , que produce una sal de fosfonio .
- Este compuesto, a través de un intermedio iluro , se acopla a un anillo B derivado de benzaldehído que posee los sustituyentes deseados mediante una olefinación de Wittig .
- La reacción de Wittig produce cantidades variables de isómeros E y Z, dependiendo principalmente de la polaridad del disolvente , la temperatura, los efectos de coordinación del catión metálico y el efecto electrónico de los sustituyentes en la sal de trifenilfosfina o en el benzaldehído. En general, la cis-combretastatina posee una capacidad significativamente mejorada para inhibir la polimerización de la tubulina, así como la citotoxicidad .
Para generar directamente las formas cis se puede utilizar una reacción de condensación de Perkin . [ 4 ]
Estudios clínicos
La combretastatina A-4 , la combretastatina natural más potente conocida, su profármaco fosfato ( CA-4-P ) y otros análogos de CA-4, como la ombrbula, se están investigando actualmente en varios ensayos clínicos .
Referencias
- ↑ Singh, Rohit; Kaur, Harneet (2009). "Avances en enfoques sintéticos para la preparación de agentes anticancerígenos basados en combretastatina". Synthesis . 2009 (15): 2471–2491 . doi : 10.1055/s-0029-1216891 .
- 1 2 Pettit, GR; Singh, SB; Niven, ML; Hamel, E.; Schmidt, JM (1987). "Aislamiento, estructura y síntesis de combretastatinas A-1 y B-1, nuevos y potentes inhibidores del ensamblaje de microtúbulos, derivados de Combretum caffrum". Journal of Natural Products . 50 (1): 119– 131. doi : 10.1021/np50049a016 . PMID 3598594 .
- ↑ "Quimioterapia colorida" . The Economist . 11 de julio de 2015. ISSN 0013-0613 . Consultado el 19 de junio de 2016 .
- ↑ Ma; et al. (2013). "Síntesis y evaluación biológica de derivados de Combretastatina A-4 que contienen una fracción de éter carbónico 3'-O-sustituido como potenciales agentes antitumorales" . Chemistry Central Journal . 7 (1): 179. doi : 10.1186/1752-153X-7-179 . PMC 3878987. PMID 24304592 .
- Combretastatinas