Conantokin

También conocida como el “péptido durmiente” ^{[ 9 ]} o CGX-1007, ^{[ 10 ]} la conantokina G ( P07231 ) es un pequeño péptido aislado del caracol depredador Conus geographus . Es la conantokina mejor caracterizada y actúa como un inhibidor funcional del NMDAR. ^{[ 11 ]}

Con-G muestra potencial como agente neuroprotector en lesiones cerebrales isquémicas y excitotóxicas , apoptosis neuronal , dolor, epilepsia y como herramienta de investigación en adicción a las drogas y enfermedad de Alzheimer . ^{[ 11 ] [ 12 ]} Con-G bloquea las corrientes postsinápticas excitatorias (EPSCs) mediadas por NMDAR. Con-G reduce la fuerza de las acciones intracelulares excitotóxicas de Ca ²⁺ y bloquea diferentes lesiones neuronales in vitro. ^{[ 10 ]} En ciertas lesiones, Con-G muestra una prolongación excepcional de la ventana terapéutica . ^{[ 10 ]} Con-G puede revertir la alodinia establecida y también puede revertir completamente la hipersensibilidad térmica inducida por lesión nerviosa. ^{[ 4 ]}

Con-T ( P17684 ) se purifica a partir del veneno del caracol cono Conus tulipa , un molusco que se alimenta de peces . Este péptido contiene 4 residuos de Gla. Con-T actúa inhibiendo la entrada de Ca2 ⁺ mediada por NMDAR en las neuronas del sistema nervioso central. ^{[ 8 ]}

Con-R ( P58806 ) es un compuesto anticonvulsivo muy potente , derivado de Conus radiatus .

Con-L ( P69745 ) es un compuesto anticonvulsivo eficaz, derivado de Conus lynceus . ^{[ 5 ]} Se diferencia de Con-R principalmente en los aminoácidos del extremo C-terminal y, al igual que Con-R, induce síntomas similares al sueño en ratones jóvenes, con un inicio más rápido y una duración mayor. ^{[ 5 ]}

Con-L bloquea las corrientes evocadas por NMDA de una manera potente, que es solo lentamente reversible tras el lavado, de forma similar a Con-R y Con-G. ^{[ 5 ]}

Cada péptido de este grupo se deriva de la misma especie, Conus parius . Con-Pr3 ( P0C8E2 ) presenta tres modificaciones postraduccionales diferentes. Con-Pr1 ( P0C8E0 ) y –Pr2 ( P0C8E1 ) adoptan conformaciones α-helicoidales en presencia de Mg²⁺ ^y Ca²⁺ ^, pero en general carecen de estructura definida. Conantokin-Pr3 siempre adopta una conformación α-helicoidal. ^{[ 12 ]}

Estos péptidos tienen la mayor potencia para las subunidades NR2B del NMDAR. ^{[ 12 ]}

Con-P ( P0C8E3 ) y Con-E ( P0C8D9 ) fueron aisladas de los dos únicos caracoles cono depredadores de peces de América ( Conus purpurascens y Conus ermineus , respectivamente). Con-P se diferencia de las otras conantokinas conocidas en que contiene un largo bucle disulfuro con dos residuos de Gla. Es menos helicoidal (contenido helicoidal estimado del 44%), pero a diferencia de con-G, no requiere calcio para la estabilidad de esta estructura. Otra distinción notable es la mayor discriminación para NR2B . Con-E es muy similar en estructura a Con-P y probablemente tenga una función similar. ^{[ 1 ]}

Con-Rl-A ( P0DKY9 ), derivado del veneno de Conus rolani , es único entre las conantokinas por tener dos estados conformacionales distintos entre los que se equilibra. Al igual que Con-P y Con-E, su estructura helicoidal (estimada en un 50%) no depende de la presencia o ausencia de calcio. Esto probablemente se deba a que dos de los cinco residuos de Gla presentes en con-G son reemplazados en con-Rl-A por Lys. Con-R1-A discrimina de manera más efectiva que cualquier otro ligando conocido entre las subunidades NR2B y NR2C del NMDAR. ^{[ 13 ]}

Con-Br (o Con-S1, P0CG46 ) se aísla de Conus brettinghami (ahora Conus sulcatus ) y es la única conantokina conocida con alta selectividad por la subunidad NR2D del NMDAR. ^{[ 14 ]}

Con-G[γ7A], Con-G[γ7K] y Con-G[S16Y] son ​​péptidos sintéticos de Con-G, donde el residuo Gla en la posición 7 se reemplaza con un residuo de alanina o lisina , o la serina en la posición 16 se reemplaza con un residuo de tirosina , respectivamente. Con-G[γ7A] es cuatro veces más potente que el péptido nativo, Con-G, mientras que Con-G[γ7K] es tan potente como Con-G. ^{[ 3 ]} Los dos primeros péptidos parecen distinguir los subtipos de NMDAR en los giros mediofrontales de aquellos en los giros temporales superiores en el tejido cerebral humano. Ambos están siendo investigados en relación con la enfermedad de Alzheimer (EA) y los tres provocaron una inhibición del 100% de la unión de [ ³ H]MK-801 potenciada por espermina . ^{[ 3 ] [ 15 ]} Con-G[γ7K] y Con-G[S16Y] también muestran resultados positivos en la abstinencia de morfina. ^{[ 3 ]}

Con-T[K7γ] es un péptido Con-T sintético, donde la serina en la posición 7 se reemplaza por un residuo de Gla. Al igual que Con-G, tiene mayor afinidad por Mg²⁺ ^que por Ca²⁺ ^, pero no se dimeriza en presencia de ^Mg²⁺ . ^{[ 16 ]}