Preferencia de lugar condicionada

La preferencia de lugar condicionada ( PPC ) es una forma de condicionamiento pavloviano que se utiliza para medir los efectos motivacionales de objetos o experiencias. ^{[ 1 ]} Esta motivación proviene del aspecto placentero de la experiencia, de modo que el cerebro puede recordar el contexto que rodeó el "encuentro". ^{[ 2 ]} Al medir la cantidad de tiempo que un animal pasa en un área que se ha asociado con un estímulo, los investigadores pueden inferir el gusto del animal por el estímulo. ^{[ 3 ]} Este paradigma también se puede utilizar para medir la aversión de lugar condicionada ( APC ) con un procedimiento idéntico que involucra estímulos aversivos. Ambos procedimientos generalmente involucran ratones o ratas como sujetos. ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]} Este procedimiento se puede utilizar para medir la extinción y la reinstauración del estímulo condicionado. Ciertos fármacos se utilizan en este paradigma para medir sus propiedades reforzantes. Se utilizan dos métodos diferentes para elegir los compartimentos que se van a condicionar, y estos son sesgados vs. no sesgados. El método sesgado permite que el animal explore el aparato, y el compartimento que menos prefiere es aquel en el que se administra el fármaco, mientras que el que más prefiere es aquel en el que se inyecta el vehículo (sin el fármaco). ^{[ 7 ]} Este método permite que el animal elija el compartimento en el que recibe el fármaco y el vehículo. En comparación, el método imparcial no permite que el animal elija el compartimento en el que recibe el fármaco y el vehículo. En cambio, el investigador elige los compartimentos. ^{[ 7 ]}

También se ha demostrado que los humanos desarrollan preferencias condicionadas por el lugar; por ejemplo, las personas que toman dosis terapéuticas de anfetamina desarrollan una preferencia condicionada por el lugar donde consumieron la droga. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

Se han revisado los efectos de CPP de muchos fármacos . ^{[ 1 ] [ 6 ]}

Como en el condicionamiento pavloviano, un estímulo neutro inicial , en este caso, señales ambientales, se asocia repetidamente con un estímulo incondicionado que produce naturalmente una respuesta antes del condicionamiento (la respuesta incondicionada). Con el tiempo y las asociaciones, el estímulo neutro llegará a provocar respuestas similares a la respuesta incondicionada. En la preferencia de lugar condicionada, el estímulo incondicionado podría ser cualquier cosa, incluyendo bolitas de comida, ^{[ 10 ]} agua, ^{[ 11 ]} líquido dulce, ^{[ 12 ]} juguetes novedosos, ^{[ 13 ]} interacción social, ^{[ 14 ]} intoxicación por drogas, abstinencia de drogas, descarga eléctrica en las patas, enfermedad, correr en la rueda ^{[ 15 ]} o cópula. ^{[ 16 ]} Las señales ambientales inicialmente neutras se asocian con las propiedades motivacionales del estímulo incondicionado, lo que lleva a la aproximación o evitación del entorno. A menudo, en la práctica, se utiliza un grupo de control y un grupo de tratamiento para fortalecer la capacidad de hacer afirmaciones causales a partir de los resultados. Al grupo de tratamiento se le administra el estímulo incondicionado, mientras que al grupo de control se le administra solución salina o nada para controlar todos los elementos del procedimiento. ^{[ 17 ]}

El protocolo de preferencia de lugar condicionada utiliza un aparato que contiene dos o más compartimentos o áreas. Estos dos compartimentos están diseñados para que el animal pueda discriminar entre ellos. Se pueden usar paredes o pisos con diferentes patrones o diferentes tipos de texturas de piso para asegurar que el animal pueda discriminar entre los compartimentos. ^{[ 17 ]}

La preferencia de lugar condicionada implica tres fases: habituación , condicionamiento y prueba de preferencia .

En el procedimiento de habituación, se le da al animal la oportunidad de explorar el aparato. ^{[ 17 ]} Esto se hace para reducir los efectos de la novedad y generalmente consiste en una prueba de cinco minutos. ^{[ 17 ]}

En la fase de condicionamiento, el estímulo incondicionado (p. ej., morfina) se administra al animal (generalmente un ratón o una rata) del grupo de tratamiento. ^{[ 17 ]} En esta fase del procedimiento, el animal solo tiene acceso a un compartimento del aparato. ^{[ 18 ]} Este compartimento se asociará con los efectos motivacionales del estímulo incondicionado. ^{[ 1 ]} El entorno provocará una aproximación o una evitación-retirada dependiendo de la naturaleza del estímulo incondicionado. El procedimiento de condicionamiento suele constar de ocho o más sesiones de cinco minutos.

En la fase de prueba de preferencia, se permite al animal acceso sin restricciones a todos los compartimentos del aparato. ^{[ 18 ]} Durante la prueba, se mide en segundos el tiempo que un sujeto pasa en cada compartimento. ^{[ 17 ]} Los protocolos modernos utilizan sistemas de seguimiento automatizados comerciales para medir el tiempo; sin embargo, también se utiliza la medición manual. Se utilizan pruebas estadísticas para determinar si existe una diferencia significativa en el tiempo en comparación con un grupo de control o con el tiempo de precondicionamiento del mismo grupo (valor de referencia). ^{[ 17 ]} La fuerza del condicionamiento se infiere por la magnitud de la diferencia o en la cantidad de tiempo que tarda la respuesta en mostrar extinción . ^{[ 17 ]}

En el procedimiento estándar de preferencia de lugar condicionada, cuando el estímulo incondicionado es gratificante, los roedores tendrán mayor probabilidad de acercarse al compartimento que contiene señales asociadas con él. ^{[ 17 ]} Por el contrario, cuando el estímulo incondicionado es aversivo, los roedores tendrán mayor probabilidad de escapar y evitar el compartimento que contiene señales asociadas con él. ^{[ 17 ]} El momento de presentación del estímulo incondicionado puede determinar si se condicionará la preferencia o la aversión al lugar. ^{[ 1 ]} Por ejemplo, en ensayos que prueban drogas de abuso, si el animal experimenta los efectos placenteros iniciales de la droga mientras está en el contexto de condicionamiento, es probable que el resultado sea una preferencia de lugar condicionada. ^{[ 1 ]} Sin embargo, si al animal se le administra la droga y luego el experimentador implementa un retraso suficiente para que el animal experimente los efectos secundarios negativos de la droga, es más probable que ocurra una aversión al lugar condicionada. ^{[ 1 ]} El experimentador puede manipular el momento de estos eventos para condicionar la preferencia o la evitación del lugar. ^{[ 1 ]}

El protocolo de preferencia y aversión condicionada al lugar presenta numerosas ventajas. Es metodológicamente sencillo y solo requiere de dos a tres semanas para completar todos los pasos del procedimiento. ^{[ 17 ]} En algunos casos, el condicionamiento puede ocurrir con dos pares estímulo-contexto. ^{[ 19 ]} Permite evaluar tanto los efectos gratificantes como los aversivos y proporciona información única sobre los efectos motivacionales de los estímulos incondicionados. ^{[ 1 ] [ 17 ]} Si bien el protocolo se utiliza con mayor frecuencia en ratones y ratas, puede adaptarse para su uso en otras especies, como aves y otros roedores. ^{[ 20 ] [ 21 ]}

En las pruebas de drogas, la recompensa condicionada o los efectos aversivos pueden evaluarse en un estado libre de drogas, donde los animales no estarán afectados por el consumo de drogas. ^{[ 17 ]} La prueba también es sensible a los efectos de dosis bajas de drogas. ^{[ 17 ]} La preferencia de lugar condicionada es muy adecuada para medir el perfil temporal de las drogas (el patrón de efectos gratificantes y aversivos), así como los efectos aversivos de la abstinencia . ^{[ 18 ]} Esto puede hacerse variando el momento de la administración de la droga en relación con la presentación del contexto que se va a condicionar. ^{[ 22 ]} El procedimiento también puede utilizarse para medir los circuitos neuronales involucrados en la recompensa de las drogas. ^{[ 23 ]}

El protocolo de preferencia y aversión condicionada al lugar está sujeto a varias desventajas y limitaciones. ^{[ 6 ]} Quizás la desventaja más significativa es que, a pesar de los mejores esfuerzos de los experimentadores por habituar a los animales al procedimiento antes del condicionamiento, los efectos de búsqueda de novedad pueden distorsionar los datos. ^{[ 24 ]} Además, sin un control claro de varias variables que pueden interferir con los resultados, como la cepa, la edad, el peso y el alojamiento del animal, los resultados de diferentes estudios pueden ser difíciles de comparar, ya que los diferentes resultados pueden parecer contradictorios entre sí. ^{[ 6 ]}

Otra limitación del procedimiento es la distinción entre un aparato CPP sesgado y uno no sesgado. Algunos autores señalan la importancia de declarar en la publicación qué tipo de caja CPP se ha utilizado. ^{[ 25 ]} Por lo tanto, se necesita una prueba previa para definir una posible preferencia existente por un compartimento. En un contexto sesgado, se trata de mostrar un CPP absoluto hacia el lugar inicialmente no preferido. De lo contrario, por ejemplo, cuando se utilizan fármacos ansiolíticos como agente gratificante, podemos interpretar que solo la preferencia relativa por el lugar se deriva del efecto ansiolítico del fármaco. Por otro lado, con un diseño sesgado, podemos distinguir entre los efectos ansiolíticos y antiaversivos de los fármacos independientemente de los posibles efectos gratificantes genuinos. ^{[ 26 ]}

Además, las personas que manipularán animales deben estar capacitadas para hacerlo de manera consistente a fin de minimizar el estrés en el animal. ^{[ 17 ]} Se ha demostrado que la manipulación estresante en roedores puede debilitar el condicionamiento. ^{[ 27 ]}

Existe un debate sobre si los resultados obtenidos en estudios farmacológicos pueden generalizarse a la recompensa inducida por fármacos en humanos. ^{[ 18 ]} Se ha afirmado que, dado que el animal recibe el fármaco de forma pasiva, no se puede comparar. ^{[ 28 ]}

La extinción en el paradigma de preferencia de lugar condicionada es el proceso por el cual la asociación del compartimento del lugar con el estímulo aversivo o apetitivo emparejado se reduce considerablemente, disminuyendo así la preferencia o aversión al lugar. ^{[ 29 ]} La extinción ocurre cuando el estímulo condicionado se presenta en ensayos repetidos sin la presencia del estímulo apetitivo o aversivo. Por ejemplo, si al animal se le hubiera dado un estímulo alimenticio reforzador cuando estaba en un compartimento del lugar y hubiera establecido una preferencia por ese lugar, el proceso de extinción se implementaría colocando al animal en el compartimento pero sin darle el estímulo alimenticio reforzador (estímulo incondicionado) mientras estuviera en él. El proceso de extinción se puede utilizar con ratones knockout para establecer si ciertos receptores están particularmente involucrados en el proceso de extinción. Los investigadores también utilizan la extinción para estudiar diferentes formas de reinstauración. ^{[ 30 ]}

La reinstauración es un método utilizado en procedimientos de prueba con animales, incluyendo CPP y autoadministración . A menudo se utiliza para modelar el comportamiento de recaída en drogas en humanos, aunque su validez es un tema de debate. ^{[ 31 ]} La reinstauración es la readquisición rápida de un comportamiento extinguido, que es causada por la presentación del estímulo incondicionado , por estrés o por señales contextuales. Esto muestra que el proceso de extinción no elimina una asociación, ya que la asociación entre el UCS y el CS puede readquirirse rápidamente. ^{[ 32 ]} En el contexto de la preferencia de lugar condicionada, después de que una preferencia de lugar se ha extinguido, se dice que el comportamiento se reinstaura cuando el animal readquiere rápidamente su preferencia de lugar después de que repetidos ensayos de extinción hayan causado la extinción de la preferencia. Esto tiene implicaciones para la investigación sobre la recaída en drogas. Hay dos modos de acción principales para los cuales a menudo se prueba la reinstauración en el paradigma de preferencia de lugar condicionada. Uno es introduciendo al animal (generalmente se usan ratas o ratones) al estrés. La otra consiste en administrarles una pequeña dosis del estímulo incondicionado. En el caso del CPP, cuando se utilizan fármacos para establecer la preferencia de lugar condicionada, esto se denomina preparación farmacológica. ^{[ 1 ]}

La reinstauración inducida por cebado es una prueba en CPP en la que el estímulo incondicionado se administra al animal después de que la asociación entre el UCS y el EC se haya extinguido. La administración del UCS ceba la asociación con el EC (compartimento de lugar) y estimula la readquisición de la preferencia de lugar. Las drogas de abuso como la cocaína y la heroína tienen una capacidad particularmente fuerte para ser reinstauradas a través del cebado, lo que se conoce como reinstauración cebada por drogas. Se cree que la reinstauración cebada por drogas renueva el valor de incentivo del compartimento de lugar debido a los efectos motivacionales de la droga. ^{[ 33 ]} La reinstauración cebada por drogas se ha probado en CPP principalmente con psicoestimulantes y opiáceos . ^{[ 1 ]} La reinstauración con cebadores de drogas depende de la dosis de la droga que se administra al animal. Las administraciones pequeñas del cebado de drogas generalmente no producirán reinstauración, mientras que las dosis más altas sí lo harán. Un área del cerebro que está vinculada a la reinstauración de la preferencia de lugar a través de la administración de drogas es la habénula lateral ^{[ 33 ].} Se ha demostrado que la reinstauración de la cocaína inducida por drogas también se reinstaura mediante la administración de psicoestimulantes similares, como la metanfetamina y el metilfenidato ^{[ 34 ].} Estos tres psicoestimulantes aumentan la cantidad de dopamina en el núcleo accumbens al bloquear la recaptación de dopamina, que se presume que media los efectos gratificantes de la droga. Esto también ocurre con la morfina. La administración de morfina, heroína y cocaína induce la reinstauración o la CPP inducida por morfina ^{[ 35 ] .}

En el paradigma de preferencia de lugar condicionada, se ha demostrado que el estrés restablece las preferencias de lugar condicionadas en ratas después de que la preferencia se había extinguido. Esto tiene implicaciones para la investigación sobre la adicción debido al efecto que el estrés tiene en el comportamiento de recaída en humanos. El restablecimiento inducido por estrés en la CPP ocurre cuando el animal se expone al estrés después de que una preferencia de lugar se ha extinguido. Esta exposición conduce al restablecimiento de la preferencia de lugar. Los estresores comunes utilizados en estos paradigmas incluyen descargas eléctricas en las patas y ruido ^{[ 36 ].} Algunos estudios han demostrado que cuando se utilizan drogas de abuso como estímulos apetitivos, la exposición al estrés puede restablecer la preferencia de lugar que se ha extinguido durante dos semanas. ^{[ 37 ].}

Cuando las ratas experimentan estrés en forma de descarga eléctrica en las patas o ruido, se producen cambios en el sistema de norepinefrina y el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal . Estos cambios tienen un alto impacto en la reinstauración de la preferencia de lugar condicionada. El estrés estimula la liberación de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) del hipotálamo de la rata , lo que conduce a una serie de cambios a través de la glándula pituitaria en el cerebro para liberar glucocorticoides de las glándulas suprarrenales . La CRH también estimula la liberación de neurotransmisores en las regiones hipotalámicas del cerebro para mediar los cambios inducidos por el estrés en la actividad cerebral ^{[ 38 ].} Este sistema juega un papel clave en la reinstauración de la preferencia de lugar condicionada. La CRH actúa como un neurotransmisor en regiones del cerebro que incluyen el núcleo del lecho de la estría terminal y la amígdala . Se ha demostrado que la reinstauración de la preferencia de lugar condicionada se bloquea cuando se inyectan antagonistas de los receptores de CRH en el BNST. ^{[ 38 ]} En otras palabras, los efectos del estrés en la reinstauración pueden inhibirse bloqueando los receptores de CRH en ciertas áreas del cerebro. El neurotransmisor noradrenalina también desempeña un papel en la reinstauración inducida por el estrés. ^{[ 39 ]} El bloqueo de ciertos receptores noradrenérgicos inhibe la reinstauración inducida por el estrés. Además, la desinhibición de áreas del cerebro que inhiben la liberación de noradrenalina también anula el efecto de la reinstauración inducida por el estrés. En conjunto, los sistemas de noradrenalina y CRH desempeñan un papel clave en la reinstauración de la preferencia de lugar condicionada inducida por el estrés y proporcionan conocimiento de la base neuroquímica de la recaída inducida por el estrés.

La investigación sobre el estrés y la reinstauración inducida por drogas tiene implicaciones para el tratamiento de la adicción en humanos. Los estudios de reinstauración sobre el estrés y la administración de drogas proporcionan evidencia de su papel en la conducta de recaída en humanos. ^{[ 31 ]} Además de la preferencia de lugar condicionada, las pruebas con animales mediante procedimientos de autoadministración también se han utilizado para examinar las posibles causas de recaída en humanos. El estrés y la administración de drogas también han demostrado contribuir a la conducta de recaída en humanos. ^{[ 40 ]} Sabiendo que el estrés y la administración de drogas contribuyen a la conducta de recaída, las medidas para evitar situaciones estresantes pueden ayudar a los adictos a evitar volver a sus conductas adictivas. Se cree que la administración de drogas induce la recaída en humanos debido a sus efectos en los circuitos de recompensa del cerebro. Se cree que la exposición repetida a las drogas sensibiliza el efecto gratificante de la droga, y la exposición a la droga después de la extinción puede reintroducir este efecto gratificante. Estos efectos juegan un papel clave en la persistencia de las conductas de búsqueda de drogas. ^{[ 35 ]} Los investigadores utilizan el procedimiento de reinstauración para probar la capacidad de ciertos fármacos para inhibir estos diferentes tipos de reinstauración. Uno de estos fármacos que ha demostrado tener efectos atenuantes sobre la reinstauración es la mecamilamina . Este es un antagonista selectivo del receptor nicotínico de acetilcolina que, si se administra después de ensayos de extinción, puede bloquear la reinstauración de la preferencia de lugar condicionada para la nicotina y los opiáceos. ^{[ 41 ]} Aunque no se pueden asumir vínculos causales directos entre la reinstauración en el procedimiento de preferencia de lugar condicionada y la recaída en humanos, proporciona un primer paso sólido en el proceso de creación de fármacos que algún día podrían usarse para tratar la recaída en humanos.

Los ratones knockout son ratones modificados genéticamente a los que se les han eliminado selectivamente ciertos genes. La eliminación de ciertos genes permite a los investigadores estudiar los efectos de su ausencia y las implicaciones de dicha ausencia en la fisiología y el comportamiento.

Las eliminaciones genéticas del transportador de dopamina no lograron eliminar la preferencia de lugar condicionada a la cocaína, lo que implica que puede haber diferentes mecanismos de las propiedades reforzadoras de la cocaína. ^{[ 42 ]} Los ratones que carecían del transportador de noradrenalina y del transportador de serotonina por separado o al mismo tiempo demostraron una preferencia de lugar condicionada aumentada. ^{[ 42 ]} No se encontró preferencia de lugar condicionada en ratones knockout que carecían del receptor de serotonina 5-HT _1B . ^{[ 43 ]}

La eliminación genética de la subunidad β2 _del receptor nicotínico en ratones resultó en una falta de preferencia de lugar condicionada. ^{[ 44 ]} Esto recopila más información sobre la importancia de la subunidad β2 del nAChR _en las propiedades reforzadoras de la nicotina. Los estudios también muestran una falta de preferencia de lugar condicionada en ratones con eliminación del receptor CB1, _[ 45 ] ^{lo que implica} una posible contribución del sistema endocannabinoide .

Los knockouts genéticos del receptor de dopamina D _{2 ,} ^{[ 46 ]} el transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2), ^{[ 47 ]} el receptor opioide mu , ^{[ 48 ]} y el receptor cannabinoide CB ₁ ^{[ 49 ]} exhiben una falta de preferencia de lugar condicionada asociada al etanol, consistente con una acción generalizada del etanol en el cerebro a través de muchos mecanismos diferentes.

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