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GJB1

La proteína beta-1 de la unión comunicante (GJB1), también conocida como conexina 32 (Cx32), es una proteína transmembrana que en humanos está codificada por el gen GJB1 . [ a ]...

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La proteína beta-1 de la unión comunicante (GJB1), también conocida como conexina 32 (Cx32), es una proteína transmembrana que en humanos está codificada por el gen GJB1 . [ a ] [ 5 ] La proteína beta-1 de la unión comunicante es un miembro de la familia de proteínas conexinas de la unión comunicante que regula y controla la transferencia de señales de comunicación a través de las membranas celulares , principalmente en el hígado y el sistema nervioso periférico . [ 6 ] Sin embargo, la proteína se expresa en múltiples órganos, incluidos los oligodendrocitos en el sistema nervioso central. [ 7 ]

Las mutaciones del gen GJB1 afectan la señalización y el transporte a través de las uniones comunicantes, lo que da lugar a una neuropatía periférica hereditaria denominada enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ligada al cromosoma X. Entre las complicaciones se incluye la desmielinización de los oligodendrocitos y las células de Schwann , lo que provoca retrasos en la transmisión de la comunicación nerviosa en el sistema nervioso periférico, debido a irregularidades en la función normal de las células. Esta afección produce diversos síntomas, siendo los más comunes la debilidad muscular y los problemas sensoriales en las extremidades. Como consecuencia, pueden producirse atrofia muscular y lesiones de los tejidos blandos debido al retraso en la transmisión nerviosa. En los varones, debido a la hemicigosidad del cromosoma X, los síntomas y problemas relacionados con la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ligada al cromosoma X son más frecuentes. [ 8 ]

Función

Las conexinas son proteínas transmembrana que se ensamblan para formar canales de uniones comunicantes que facilitan la transferencia de iones y moléculas pequeñas entre células. [ 9 ] Para una discusión general sobre las proteínas conexinas, véase GJB2 . [ 10 ] En las células de Schwann, GJB1 también forma canales que facilitan las transferencias entre las capas de la mielina. [ 11 ]

En las células melanocíticas, la expresión del gen GJB1 puede estar regulada por MITF . [ 12 ]

Gene

El gen que codifica la proteína humana GJB1 se encuentra en el cromosoma X , en el brazo largo en la posición q13.1, en el intervalo 8, desde el par de bases 71.215.212 hasta el par de bases 71.225.215. [ 5 ] [ 9 ]

Mutaciones

Se han identificado aproximadamente cuatrocientas mutaciones dentro del gen GJB1 como causantes de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo X, y es el único gen conocido asociado con esta enfermedad. [ 13 ] [ 14 ] La mayoría de estas mutaciones solo cambian un único aminoácido dentro de la cadena proteica, lo que resulta en la producción de una proteína diferente. Las mutaciones dentro del gen GJB1 consisten en mutaciones nuevas, de sentido erróneo , de sentido erróneo doble, deleción de aminoácidos, sin sentido , cambio de marco y deleciones/inserciones en el marco. [ 6 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 15 ] Estas mutaciones suelen dar como resultado proteínas que funcionan incorrectamente, son menos eficaces, se degradan más rápido, no están presentes en cantidades adecuadas o pueden no funcionar en absoluto.

Estructura

El gen GJB1 tiene aproximadamente 10 kb de longitud, con un exón codificante y tres exones no codificantes. GJB1 es una proteína de unión comunicante beta 1, también identificada como conexina 32, con 238 aminoácidos . [ 8 ] Esta proteína contiene cuatro dominios transmembrana, que al ensamblarse forman uniones comunicantes. Cada una de estas uniones comunicantes consta de dos hemicanales (conexiones), que a su vez constan de seis moléculas de conexina (proteínas transmembrana de unión comunicante). [ 8 ] [ 9 ] Una imagen de una conexina y sus conexiones, que muestra los dos hemicanales, está disponible aquí: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Connexon_and_connexin_structure.svg . Esto permite la comunicación entre los núcleos de las células de Schwann y los axones a través de una vía de difusión radial. [ 8 ] Como se mencionó anteriormente, también se forman canales entre las capas de mielina. [ 16 ]

Función

GJB1 funciona como una vía de difusión radial, permitiendo la comunicación y difusión de nutrientes, iones y moléculas pequeñas entre células y entre capas de mielina. [ 8 ] La proteína GJB1 se encuentra en varios órganos, incluyendo el hígado , el riñón , el páncreas y el sistema nervioso . [ 6 ] [ 9 ] En circunstancias normales, esta proteína se localiza en la membrana celular de las células de Schwann y los oligodendrocitos , células especializadas del sistema nervioso. [ 9 ] [ 17 ] Estas células suelen encapsular nervios y participan en el ensamblaje y la preservación de la mielina , que sirve para asegurar una transmisión rápida y confiable de las señales nerviosas. [ 9 ] [ 17 ] Típicamente, la proteína GJB1 forma canales entre células, así como a través de la mielina hacia la célula de Schwann o el oligodendrocito interno, permitiendo un transporte y una comunicación efectivos. [ 9 ] [ 17 ]

Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo X

Las mutaciones en el gen GJB1 pueden provocar diversos cambios en la proteína conexina 32 o en su expresión, en comparación con el gen de tipo silvestre. Las mutaciones patogénicas en este gen afectan la señalización y el transporte de moléculas pequeñas a través de las uniones comunicantes, lo que da lugar a enfermedades, principalmente una neuropatía periférica hereditaria conocida como enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, también denominada CMT. A pesar del nombre, la CMT no afecta a los dientes; la palabra "diente" se refiere al nombre de uno de los médicos que fueron importantes para su descubrimiento. Dado que el gen GJB1 se encuentra en el cromosoma X, la enfermedad GJB1 es un tipo de CMT ligada al cromosoma X. Actualmente se han identificado múltiples CMT ligadas al cromosoma X, y la enfermedad GJB1 se denomina CMT1X o CMTX1. [ 18 ] El proceso de la enfermedad implica la desmielinización de los nervios debido al impacto en las células de Schwann , lo que provoca retrasos en la transmisión de la comunicación nerviosa en el sistema nervioso periférico, debido a irregularidades en la función normal de las células. Además, se ha observado un impacto en los axones. Si bien inicialmente se creía que el impacto en los axones era secundario a la desmielinización, los hallazgos en ratones sugieren que la ralentización axonal puede ocurrir independientemente de la desmielinización y precederla en la CMT1X, debido a una alteración en la señalización entre axones y glía, así como a alteraciones en el soporte glial a los axones. [ 19 ]

A diferencia de muchos otros tipos de CMT, se sabe que la CMT1X causa efectos tanto en el sistema nervioso central (SNC) como en el sistema nervioso periférico. [ 13 ] Sin embargo, se cree que la presencia o ausencia de efectos en el SNC puede depender de la mutación específica involucrada y de la forma y función más precisas de la proteína mutante en cuestión, ya que algunas proteínas GJB1 mutantes tienen mucha más funcionalidad que otras. [ 20 ]

Esta afección provoca diversos síntomas, siendo los más comunes la debilidad muscular y los problemas sensoriales en las extremidades externas. Como consecuencia, pueden producirse atrofia muscular y lesiones de tejidos blandos debido a la alteración de la transmisión nerviosa. En los varones, debido a la hemicigosidad del cromosoma X, los síntomas y problemas relacionados con la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ligada al cromosoma X son más frecuentes. [ 8 ]

Se han identificado aproximadamente cuatrocientas mutaciones del gen GJB1 en personas con enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ligada al cromosoma X (CMTX). [ 17 ] La CMTX se clasifica predominantemente con síntomas relacionados con debilidad muscular y problemas sensoriales, especialmente en las extremidades externas. [ 9 ] La CMTX es el segundo tipo más común de CMT (alrededor del 10% de todos los pacientes) y se transmite como un rasgo dominante ligado al cromosoma X. [ 8 ] Se caracteriza por la falta de transmisión de hombre a hombre del gen GJB1 mutado y las diferencias en la gravedad entre mujeres heterocigotas y hombres hemicigotos , siendo estos últimos los más gravemente afectados. [ 13 ]

La mayoría de las mutaciones del gen GJB1 cambian un solo aminoácido en la proteína de la unión comunicante (conexina-32), aunque algunas pueden dar lugar a una proteína de tamaño irregular. [ 8 ] [ 13 ] [ 15 ] [ 17 ] Algunas de estas mutaciones también causan pérdida auditiva en pacientes con CMTX. [ 17 ] Actualmente se desconoce cómo las mutaciones del gen GJB1 conducen a estas características específicas de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth; sin embargo, se teoriza que la causa se debe a la desmielinización de las células nerviosas. [ 17 ] Como resultado, las tasas de transmisión de la comunicación nerviosa en el sistema nervioso periférico se retrasan, lo que a su vez causaría irregularidades en la función normal de las células de Schwann . [ 17 ]

Si bien la CMTX se conoce más comúnmente por afectar el sistema nervioso periférico, se han reportado algunos casos con evidencia de desmielinización del sistema nervioso central . [ 6 ] [ 17 ] Estas anomalías, aunque no presentan síntomas, se identificaron mediante estudios de impulsos nerviosos e imágenes, y se cree que también son causadas por mutaciones en el gen GJB1 . [ 17 ]

Diagnóstico/pruebas

Históricamente, la CMTX solo podía diagnosticarse mediante síntomas o la medición de la velocidad de los impulsos nerviosos. Con la creación de las pruebas genéticas , el 90 % de los casos de CMTX se diagnostican ahora mediante mutaciones del gen GJB1 (Cx32). [ 13 ] El cribado genético familiar también se ha vuelto común tras el diagnóstico de CMTX en un paciente, para identificar a otros miembros de la familia que puedan padecer la enfermedad. Este cribado también es utilizado sistemáticamente por los investigadores para identificar nuevas mutaciones dentro del gen. [ 6 ] [ 14 ] [ 15 ]

Gestión

Actualmente, la CMTX es una enfermedad incurable; en cambio, los pacientes son evaluados y tratados por los síntomas que causa. El tratamiento se limita a la terapia de rehabilitación, el uso de dispositivos de asistencia como ortesis y, en algunos casos, el tratamiento quirúrgico de las deformidades esqueléticas y las anomalías de los tejidos blandos. [ 13 ] El tratamiento quirúrgico más comúnmente incluye osteotomías , cirugía de tejidos blandos (incluidas las transferencias de tendones ) y/o artrodesis. [ 13 ]

Asesoramiento genético

Debido a la naturaleza de la herencia de CMTX, los varones afectados transmitirán la mutación del gen GJB1 a todas sus hijas y a ninguno de sus hijos varones, mientras que las mujeres portadoras tendrán un 50 % de probabilidad de transmitir la mutación a cada uno de sus hijos. [ 13 ] Con el desarrollo de las pruebas genéticas, es posible realizar pruebas prenatales y preimplantacionales, según lo elija el paciente, una vez identificado su tipo de mutación. [ 13 ] Los resultados de las pruebas genéticas pueden utilizarse para prevenir la transmisión de esta enfermedad a sus hijos.

Véase también

Notas

  1. ↑ Nota sobre la nomenclatura: La abreviatura "GJB1" se utiliza para referirse tanto al gen GJB1 (en cursiva) como a la proteína. En este artículo, "GJB1" (sin cursiva) se refiere a la proteína y GJB1 (en cursiva) al gen.

Referencias

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  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000047797 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 Corcos IA, Lafrenière RG, Begy CR, Loch-Caruso R, Willard HF, Glover TW (junio de 1992). "Localización refinada del locus del gen de la conexina 32 humana, GJB1, en Xq13.1". Genomics . 13 (2): 479– 480. doi : 10.1016/0888-7543(92)90278-Z . hdl : 2027.42/30018 . PMID 1319395 . 
  6. ^ Herencia mendeliana en el hombre ( OMIM) en línea : 304040
  7. ↑ Sargiannidou I, Vavlitou N, Aristodemou S, Hadjisavvas A, Kyriacou K, Scherer SS, Kleopa KA (abril de 2009). "Las mutaciones de la conexina 32 causan pérdida de función en las células de Schwann y los oligodendrocitos , lo que conduce a defectos de mielinización del SNP y del SNC" . The Journal of Neuroscience . 29 (15): 4736– 4749. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0325-09.2009 . PMC 2721059. PMID 19369543 .  
  8. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Gonzaga-Jauregui C, Zhang F, Towne CF, Batish SD, Lupski JR (octubre de 2010). "Deleciones del gen completo GJB1/Conexina 32 en pacientes con enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ligada al cromosoma X" . Neurogenetics . 11 (4): 465– 470. doi : 10.1007/s10048-010-0247-4 . PMC 4222676. PMID 20532933 .  
  9. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Bergoffen J, Scherer SS, Wang S, Scott MO, Bone LJ, Paul DL, et al. (diciembre de 1993). "Mutaciones de conexina en la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ligada al cromosoma X". Science . 262 (5142): 2039– 2042. Bibcode : 1993Sci...262.2039B . doi : 10.1126/science.8266101 . PMID 8266101 .  
  10. ↑ "Entrez Gene: proteína de unión comunicante GJB1, beta 1, 32kDa" .
  11. ↑ Kleopa et al., ¿Cómo causan las mutaciones en GJB1 la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ligada al cromosoma X?, supra.
  12. ↑ Hoek KS, Schlegel NC, Eichhoff OM, Widmer DS, Praetorius C, Einarsson SO, et al. (diciembre de 2008). "Identificación de nuevos objetivos de MITF mediante una estrategia de microarrays de ADN de dos pasos" . Pigment Cell & Melanoma Research . 21 (6): 665– 676. doi : 10.1111/j.1755-148X.2008.00505.x . PMID 19067971 .  
  13. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Abrams CK (2020). "Trastornos de GJB1: Neuropatía de Charcot-Marie-Tooth (CMT1X) y fenotipos del sistema nervioso central". En Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJ, Bird TD, Ledbetter N, Mefford HC, Smith RJ, Stephens K, Bird TD (eds.). GeneReviews® . Universidad de Washington, Seattle. PMID 20301548 . 
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  16. ↑ Biblioteca Nacional de Medicina, MedlinePlus, Gen GJB1 ("La proteína conexina-32 forma canales a través de la vaina de mielina, lo que permite un transporte y una comunicación eficientes entre las capas externas de mielina y el interior de la célula de Schwann u oligodendrocito"), en https://medlineplus.gov/genetics/gene/gjb1/
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  18. ↑ Asociación de Distrofia Muscular, "Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT): CMTX", en https://www.mda.org/disease/charcot-marie-tooth/types/cmtx
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Lecturas adicionales

  • Harris AL, Locke D (2009). Connexins, A Guide . Nueva York: Springer. pág.  574. ISBN 978-1-934115-46-6.
  • Latour P, Fabreguette A, Ressot C, Blanquet-Grossard F, Antoine JC, Calvas P, et  al. (1997). "Nuevas mutaciones en la forma ligada al cromosoma X de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth". European Neurology . 37 (1): 38– 42. doi : 10.1159/000117403 . PMID 9018031 . 
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  • Nelis E, Haites N, Van Broeckhoven C (1999). "Mutaciones en los genes de mielina periférica y genes asociados en neuropatías periféricas hereditarias" . Human Mutation . 13 (1): 11– 28. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1999)13:1 < 11::AID-HUMU2 > 3.0.CO ; 2 -A . PMID 9888385. S2CID 31130790 .  
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  • Sato H, Hagiwara H, Ohde Y, Senba H, Virgona N, Yano T (marzo de 2007). "Regulación de la proliferación, invasión y metástasis de células de carcinoma de células renales por el gen de la conexina 32". The Journal of Membrane Biology . 216 (1): 17– 21. doi : 10.1007/s00232-007-9020-5 . PMID 17565422. S2CID 38489865 .  
  • Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre la neuropatía de Charcot-Marie-Tooth tipo X 1
  • Entradas de OMIM sobre la neuropatía de Charcot-Marie-Tooth tipo X 1
  • Página para el sitio de entrada ribosómica interna (IRES) de la conexina-32 en Rfam.