Convallatoxin

La convalatoxina es un glucósido extraído de la Convallaria majalis .

La convalatoxina es un glucósido cardíaco natural que se encuentra, entre otras plantas, en el lirio de los valles ( Convallaria majalis ). La leyenda cuenta que Apolo le regaló esta planta a Asclepio, el dios griego de la curación. ^{[ 1 ]} El lirio de los valles se ha utilizado medicinalmente para tratar enfermedades, ^{[ 2 ]} desde la Edad Media. La convalatoxina tiene un objetivo terapéutico y un efecto similares a los de la digital , por lo que los herbolarios medievales la usaban como sustituto de la digital en el tratamiento. ^{[ 3 ] [ 4 ]} Se administra principalmente porque fortalece el ritmo cardíaco, a la vez que lo ralentiza y regula. ^{[ 3 ]} En 2011, el lirio de los valles se utilizó en la serie de televisión estadounidense Breaking Bad . Esto hizo que la planta, y su compuesto convalatoxina, se volvieran bastante conocidos por el público en general como mortales. ^{[ 5 ]}

El nombre sistemático del compuesto orgánico convalatoxina es el siguiente: (1 R ,3a S ,3b R ,5a S ,7 S ,9a S ,9b S ,11a R )-3a,5a-dihidroxi-11a-metil-1-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-7-{[(2 R ,3 R ,4 R ,5 R ,6 S )-3,4,5-trihidroxi-6-metiloxan-2-il]oxi}hexadecahidro-9a H -ciclopenta[ a ]fenantreno-9a-carbaldehído. Un nombre IUPAC semisistemático más corto es 5,14-dihidroxi-19-oxo-3β-(α- L -ramnopiranosiloxi)-5β-car-20(22)-enólido. La estructura de la convalatoxina consiste en estrofantidina y tiene un grupo 6-desoxi-α- L -manopiranosilo unido en la posición 3. ^{[ 6 ]}

La convalatoxina puede donar enlaces de hidrógeno en cinco posiciones y aceptarlos en diez. ^{[ 6 ]} Su punto de fusión se encuentra entre 235 y 242 grados Celsius y es soluble en alcohol, acetona y ligeramente en cloroformo, acetato de etilo y agua. ^{[ 7 ]}

Dado que la convalatoxina es estructuralmente similar a la digoxina , se han realizado investigaciones para determinar si la convalatoxina en suero puede detectarse mediante ensayos de digoxina LOCI. ^{[ 4 ]} Esto demostró que el compuesto presenta una reactividad cruzada significativa con el anticuerpo utilizado y que causa interferencia bidireccional en el ensayo de digoxina. Por lo tanto, la convalatoxina puede detectarse con un ensayo de digoxina LOCI. También es posible que la convalatoxina presente reactividad cruzada con el anticuerpo antidigoxina utilizado en otros ensayos de digoxina disponibles comercialmente, pero esto debe investigarse más a fondo. Además, el antígeno Digibind también se une a la convalatoxina in vitro. Esto podría utilizarse en el tratamiento de la intoxicación por convalatoxina. ^{[ 4 ]}

Aunque la convalatoxina se encuentra en la naturaleza, también es sintetizada por fabricantes. Esto se puede hacer mediante el método de Koenigs-Knorr , ^{[ 8 ]} en el que la estrofantidina se glicosila con bromuro de 2,3,4-tri- O -acetil-α- L -ramnopiranosilo. ^{[ 9 ] [ 10 ]} Estos dos compuestos son los precursores de la convalatoxina. Tras la hidrólisis alcalina , la extracción de los residuos de estrofantidina y la cristalización con isopropanol, se libera el producto de la reacción. Este producto de reacción es la convalatoxina. Con 10 gramos de estrofantidina se pueden producir 13,6 gramos de convalatoxina. ^{[ 9 ]}

La convalatoxina es un compuesto similar a la digital (DLC), que se utiliza principalmente como glucósido cardíaco ya que puede inhibir la Na ⁺ ,K ⁺ -ATPasa en la insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias , ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]} lo que causa un efecto inotrópico, ^{[ 14 ] [ 16 ]} igual que muchos otros compuestos similares a la digital. La Na ⁺ ,K ⁺ -ATPasa crea el gradiente iónico entre los dominios intra y extracelulares de una célula. Lo hace transportando tres iones de sodio fuera de la célula y dos iones de potasio dentro de ella. ^{[ 17 ]} Si la Na ⁺ ,K ⁺ -ATPasa se inhibe, el sodio se acumulará en la célula, impidiendo que el intercambiador sodio-calcio funcione durante la diástole. Si el calcio se acumula en los miocitos cardíacos , aumenta la captación de calcio en el retículo sarcoplásmico (RS) . Así, cuando se produce la estimulación del músculo cardíaco, el SR libera niveles más altos de calcio, lo que aumenta la contractilidad de los miocitos . ^{[ 17 ]} El aumento de la liberación de calcio también incrementa el período refractario del nodo auriculoventricular (AV), regulando el ciclo del latido cardíaco ^{[ 18 ]} en pacientes con arritmia.

En células de cáncer de pulmón , colon y mama , la convalatoxina muestra grandes efectos en nanodosis. ^{[ 15 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]} Se ha demostrado que inhibe la proliferación, invasión y migración de células cancerosas. Los mecanismos subyacentes de esto no se conocen completamente. Sin embargo, se ha demostrado que la convalatoxina induce apoptosis y autofagia en una dosis de 10 nM cada 3 días. ^{[ 13 ]} También se ha demostrado que inhibe la angiogénesis a través de la autofagia y la apoptosis en concentraciones de 2–4 nM. ^{[ 13 ]} La autofagia se induce en células de carcinoma cervical humano o células HeLa por la convalatoxina bloqueando la vía de señalización mTOR. Esta vía de señalización generalmente inhibe la autofagia en las células. La convalatoxina induce apoptosis al aumentar la escisión de caspasa-3 y PARP . Estas proteínas inducen la muerte celular programada cuando se activan por escisión. ^{[ 13 ]} No está del todo claro si la inducción de apoptosis y autofagia está relacionada con los efectos inhibidores de la convalatoxina sobre la bomba Na ⁺ , K ⁺ -ATPasa . Sin embargo, una dosis de 10 nM de convalatoxina puede reducir las células de cáncer de pulmón de células no pequeñas A549 al inhibir la Na ⁺ ,K ⁺ -ATPasa . ^{[ 15 ] [ 20 ]} Los números difieren según el experimento. En el cáncer de colon se muestra una LD50 de 50 nM. ^{[ 19 ]} En células de cáncer de mama derivadas de MCF-7, una dosis de IC50 de 10 nM durante un tiempo prolongado (exposición 24 h) muestra 27,65 ± 8,5 o durante un tiempo aún más prolongado (exposición 72 h), se observan 5,32 ± 0,15. ^{[ 21 ]}

Existen muchos más usos terapéuticos potenciales para la convalatoxina, por ejemplo, contra la fibrosis quística y las enfermedades neurodegenerativas . ^{[ 22 ]} También se ha demostrado que inhibe la infección y replicación viral. ^{[ 23 ]} Por ejemplo, la convalatoxina puede utilizarse como tratamiento para el citomegalovirus humano . Inhibe la bomba Na ⁺ -K ⁺ -ATPasa , lo que disminuye la concentración de sodio fuera de la célula y, por lo tanto, limita el cotransporte de metionina y sodio hacia el interior de la célula, inhabilitando la síntesis de proteínas. ^{[ 24 ]} Una dosis de 0,01 μM ya tiene una gran eficacia contra el citomegalovirus, pero a una dosis de 50 nM o menos también se muestra una gran potencia que puede durar hasta 4 horas. ^{[ 24 ]}

La convalatoxina es, por lo tanto, un fármaco bastante eficaz, que muestra efectos con dosis bajas en el tratamiento de múltiples enfermedades. Se excreta por la glicoproteína P y se determinó una afinidad de 1,07 ± 0,24 mM y una Vmax _de 5,2 ± 0,4  mmol mg/proteína/min. La excreción de convalatoxina se produce principalmente por los riñones (un clogP de aproximadamente -0,7). ^{[ 25 ] [ 26 ]}

La convalatoxina se metaboliza principalmente en el hígado mediante su conversión en convalatoxol . ^{[ 27 ]} Para ello, el grupo aldehído (-CHO) unido al C10 se reduce a un grupo alcohol (-CH₂OH ₎ por acción de la citocromo P450 reductasa (CYP450). ^{[ 28 ]} Esta es una reacción de metabolismo de fase I. Sin embargo, no se ha encontrado ninguna modificación posterior mediante una reacción de fase II de la convalatoxina. ^{[ 29 ]} La reducción de la convalatoxina aumenta su polaridad, lo que permite que el compuesto se excrete más fácilmente. Esta forma de metabolismo de la convalatoxina se encuentra en ratas , pero no en cobayas , y solo se encuentran trazas de convalatoxol en gatos . ^{[ 30 ]}

La convalatoxina tiene un índice terapéutico muy bajo (40-50 nM), es decir, el margen entre una dosis terapéutica y una sobredosis que provoque síntomas de intoxicación es estrecho . Aun así, la citotoxicidad de la convalatoxina depende principalmente del tiempo.

A niveles plasmáticos elevados, los síntomas de toxicidad de los DLC (incluida la convalatoxina) incluyen mareos , fatiga , náuseas , pérdida de apetito, alteraciones visuales, vómitos, hipertensión , arritmia , paro cardíaco , coma , dolor abdominal y convulsiones, insuficiencia cardíaca o muerte. ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 25 ]}

En ciertos animales, la convalatoxina tiene efectos bastante interesantes. La esperanza de vida de C. elegans , un nematodo, puede prolongarse mediante la convalatoxina. ^{[ 31 ]} Aproximadamente 20 μM de convalatoxina no muestran toxicidad y pueden prolongar la esperanza de vida del gusano en un 16,3% debido a ciertos mecanismos, que incluyen la mejora del bombeo faríngeo, la locomoción, la reducción de la acumulación de lipofuscina y de especies reactivas de oxígeno (ROS). ^{[ 31 ]}

Si bien la convalatoxina tiene efectos bastante positivos en los nematodos, es extremadamente tóxica para los gatos . ^{[ 32 ]} Provoca nefrotoxicidad e insuficiencia renal aguda , pero se desconoce la dosis exacta. Los síntomas incluyen salivación , vómitos, anorexia y depresión . Puede tratarse con diálisis , siempre que se inicie la diuresis antes de la insuficiencia renal aguda. ^{[ 32 ]}