11-Desoxicortisol

El 11-desoxicortisol , también conocido como cortodoxona ( DCI ), cortexolona ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]} , así como 17α,21-dihidroxiprogesterona o 17α,21-dihidroxipregn-4-eno-3,20-diona , ^{[ 5 ]} es una hormona esteroide glucocorticoide endógena y un intermediario metabólico hacia el cortisol . El compuesto fue descrito por primera vez por Tadeusz Reichstein en 1938 como Sustancia S, ^{[ 6 ]} por lo que también se le ha denominado Sustancia S de Reichstein ^{[ 5 ]} o Compuesto S. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

El 11-desoxicortisol actúa como un glucocorticoide , aunque es menos potente que el cortisol . ^{[ 10 ]}

El 11-desoxicortisol se sintetiza a partir de la 17α-hidroxiprogesterona mediante la 21-hidroxilasa y se convierte en cortisol mediante la 11β-hidroxilasa .

El 11-desoxicortisol en mamíferos tiene una actividad biológica limitada y actúa principalmente como intermediario metabólico dentro de la vía glucocorticoide , conduciendo al cortisol . ^{[ 11 ]} Sin embargo, en las lampreas marinas , una especie de pez sin mandíbulas primitiva que se originó hace más de 500 millones de años, el 11-desoxicortisol es la hormona glucocorticoide primaria y final con propiedades mineralocorticoides; el 11-desoxicortisol también participa, al unirse a receptores de corticosteroides específicos, en la osmorregulación intestinal en la lamprea marina durante la metamorfosis , durante la cual desarrollan tolerancia al agua de mar antes de la migración río abajo. ^{[ 12 ]} Las lampreas marinas no poseen la enzima 11β-hidroxilasa ( CYP11B1 ) responsable de convertir el 11-desoxicortisol en cortisol y la 11-desoxicorticosterona en corticosterona , como se observa en los mamíferos. La ausencia de esta enzima en las lampreas marinas indica la existencia de una vía de señalización de corticosteroides compleja y altamente específica que surgió hace al menos 500 millones de años con la aparición de los primeros vertebrados. La falta de cortisol y corticosterona en las lampreas marinas sugiere que la enzima 11β-hidroxilasa pudo haber estado ausente durante las primeras etapas de la evolución de los vertebrados. ^{[ 13 ]} La ausencia de cortisol y corticosterona en las lampreas marinas sugiere que la enzima 11β-hidroxilasa pudo no haber estado presente en las primeras etapas de la evolución de los vertebrados. ^{[ 14 ]}

El 11-desoxicortisol en mamíferos tiene una actividad glucocorticoide limitada, pero es el precursor directo del principal glucocorticoide de los mamíferos, el cortisol. ^{[ 15 ]} Por consiguiente, se mide el nivel de 11-desoxicortisol para diagnosticar la síntesis deficiente de cortisol, para determinar la deficiencia enzimática que causa la alteración en la vía metabólica del cortisol y para diferenciar los trastornos suprarrenales. ^{[ 16 ]}

En la deficiencia de 11β-hidroxilasa , los niveles de 11-desoxicortisol y 11-desoxicorticosterona aumentan, y el exceso de 11-desoxicorticosterona conduce a hipertensión basada en mineralocorticoides ^{[ 17 ]} (a diferencia de la deficiencia de 21-hidroxilasa , en la que los pacientes tienen presión arterial baja por falta de mineralocorticoides ). Los niveles bajos de cortisol pueden afectar la presión arterial al causar una disminución en la retención de sodio y expansión de volumen. Este efecto ocurre porque el cortisol regula el equilibrio de agua y electrolitos en el cuerpo. Cuando los niveles de cortisol son bajos, hay menos reabsorción de sodio por los riñones, lo que lleva a una mayor excreción de sodio a través de la orina. Esto finalmente reduce el volumen sanguíneo y baja la presión arterial. Por otro lado, los niveles altos de cortisol también pueden afectar la presión arterial al causar un aumento en la retención de sodio y expansión de volumen. La hipertensión inducida por cortisol se acompaña de una retención significativa de sodio, lo que lleva a un aumento en el volumen de líquido extracelular y sodio intercambiable. Esta expansión produce un aumento del volumen sanguíneo y, posteriormente, aumenta la presión arterial. Los mecanismos subyacentes a estos efectos involucran varios factores como la supresión del sistema de óxido nítrico, alteraciones en la respuesta vascular a agonistas presores como la adrenalina, aumento del gasto cardíaco o del volumen sistólico debido a la expansión del volumen plasmático y posible desregulación de los receptores de glucocorticoides o de la actividad de la enzima 11β-hidroxilasa . Estos mecanismos pueden ser relevantes para la hipertensión inducida por cortisol y para afecciones como el síndrome de Cushing (producción excesiva de cortisol), exceso aparente de mineralocorticoides (relacionado con defectos en las enzimas 11β-hidroxilasa ), abuso de regaliz ( ácido glicirretínico que afecta al receptor del ácido glicirretínico ), ^{[ 18 ]} insuficiencia renal crónica (vida media prolongada del cortisol debido a la reducción de la actividad de la 11β-hidroxilasa ) e incluso hipertensión esencial donde puede haber anomalías con la actividad de la 11β-hidroxilasa o variaciones del receptor de glucocorticoides. ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]} Los niveles bajos de cortisol conducen a una reducción del tono vascular.El cortisol ayuda a mantener el tono vascular normal al promover la vasoconstricción. Los niveles bajos de cortisol pueden disminuir la vasoconstricción, lo que resulta en vasos sanguíneos relajados y una presión arterial general más baja. Además, los niveles bajos de cortisol alteran el equilibrio hídrico, ya que el cortisol afecta este equilibrio al influir en la reabsorción de sodio y agua en los riñones. Cuando los niveles de cortisol son bajos, la absorción de sodio puede disminuir, lo que conlleva una mayor excreción de sodio en la orina y, posteriormente, una disminución del volumen sanguíneo y la presión arterial. Adicionalmente, los niveles bajos de cortisol causan una desregulación del sistema renina-angiotensina, ya que el cortisol interactúa con este sistema, que regula la presión arterial mediante la vasoconstricción y el equilibrio hídrico. Los niveles bajos de cortisol pueden alterar este sistema, lo que conlleva una producción alterada de angiotensina, una menor secreción de aldosterona y, por consiguiente, una presión arterial más baja. Por el contrario, los niveles altos de cortisol aumentan el tono vascular, la retención de sodio y la actividad simpática. La liberación de glucocorticoides de alto nivel, como el cortisol, inducida por el estrés activa el sistema nervioso simpático (SNS). El SNS controla la frecuencia cardíaca, el gasto cardíaco y el tono vasomotor, provocando constricción y, por lo tanto, aumentando la resistencia arterial periférica, lo que resulta en un aumento de la presión arterial. ^{[ 22 ]} En la deficiencia de 11β-hidroxilasa , el 11-desoxicortisol también puede convertirse en androstenediona en una vía que podría explicar el aumento de los niveles de androstenediona en esta condición. ^{[ 23 ]}

En la deficiencia de 21-hidroxilasa , los niveles de 11-desoxicortisol son bajos. ^{[ 24 ]}

En 1934, el bioquímico Tadeus Reichstein , que trabajaba en Suiza , comenzó a investigar extractos de glándulas suprarrenales animales para aislar compuestos fisiológicamente activos . ^{[ 25 ]} Publicaba los resultados de sus hallazgos a lo largo del proceso. Para 1944, ya había aislado y dilucidado la estructura química de 29 sustancias puras. ^{[ 26 ]} Asignaba nombres que consistían en la palabra "Sustancia" y una letra del alfabeto latino a las sustancias recién descubiertas. En 1938, publicó un artículo sobre la "Sustancia R" y la "Sustancia S" describiendo sus estructuras químicas y propiedades. ^{[ 6 ]} La Sustancia S, desde aproximadamente 1955, se conoció como 11-Deoxicortisol. ^{[ 27 ]}

En 1949, el químico investigador estadounidense Percy Lavon Julian , en su búsqueda de métodos para producir cortisona , anunció la síntesis del Compuesto S, a partir de la pregnenolona , ​​un compuesto barato y fácilmente disponible (sintetizado a partir del esterol estigmasterol del aceite de soja ). ^{[ 28 ] [ 29 ]}

El 5 de abril de 1952, el bioquímico Durey Peterson y el microbiólogo Herbert Murray en Upjohn , publicaron el primer informe de un proceso de fermentación revolucionario para la 11α-oxigenación microbiana de esteroides (por ejemplo, progesterona ) en un solo paso por mohos comunes del orden Mucorales . ^{[ 30 ]} La 11α-oxigenación del compuesto S produce 11α-hidrocortisona, que puede oxidarse químicamente a cortisona o convertirse mediante pasos químicos adicionales en 11β-hidrocortisona ( cortisol ).

• 11-Desoxicorticosterona
• propionato de cortexolona 17α