Cosegregación

La cosegregación , en genealogía , se refiere a la tendencia de dos o más genes ubicados cerca uno del otro en el mismo cromosoma a heredarse juntos durante la división celular . Debido a su proximidad física, estos genes se consideran genéticamente ligados y es probable que se hereden juntos. ^{[ 1 ]}

En genética , el término también puede referirse a la probabilidad estimada de interacción entre múltiples loci o regiones específicas dentro de un gen diana. Esta probabilidad se evalúa utilizando datos derivados de perfiles nucleares (PN), que son cortes finos tomados del núcleo de una célula . Dentro de cada PN, se evalúa la presencia o ausencia de loci particulares. ^{[ 2 ]}

Estas probabilidades de interacción —conocidas como valores de cosegregación— se utilizan en modelos matemáticos como SLICE ^{[ 3 ]} y el desequilibrio de ligamiento normalizado . Estos modelos contribuyen a la generación de mapas de arquitectura genómica 3D como parte de las técnicas de mapeo de arquitectura genómica (GAM). Las representaciones 3D resultantes proporcionan información sobre la densidad genómica y el posicionamiento radial de los loci dentro del núcleo.

Algunos de los primeros estudios conocidos que utilizaron la cosegregación en genealogía datan de principios de la década de 1980. Por aquel entonces, los científicos realizaban experimentos con organismos vegetativos para determinar si existían secuencias únicas de ADN de cloroplastos . El proceso experimental consistía en rastrear el gen del cloroplasto en cada generación agrupando los genes en nucleoides para reducir el número de unidades segregadas. Este estudio se llevó a cabo en el Departamento de Zoología de la Universidad de Duke ^{[ 8 ]} , donde Karen P. VanWinkle-Swift utilizó diagramas de pedigrí para mostrar cómo se transmitían los rasgos y las secuencias de padres a hijos.

En genética, la cosegregación en el mapeo de la arquitectura del genoma (GAM) es otro proceso que se utiliza para identificar la compactación y la adyacencia de las ventanas genómicas. En un estudio de 2017, la cosegregación se utilizó para comprender los contactos específicos de la expresión génica en la organización del genoma en los núcleos de mamíferos dentro del proceso más amplio de GAM. ^{[ 3 ]} Los resultados del estudio produjeron estructuras 3D complejas que mostraron interacciones bajo ciertas regiones de contactos de cromatina y demostraron que GAM es una herramienta útil en el conjunto de habilidades del biólogo genómico que amplía la capacidad de diseccionar con precisión las estructuras de cromatina 3D, los tipos celulares y valiosas muestras humanas. Un estudio de 2021 "descubrió una extensa 'fusión' de genes largos cuando se expresan en gran medida y/o tienen una alta accesibilidad de la cromatina. Los contactos más específicos de los subtipos neuronales contienen genes asociados con procesos especializados, como la adicción y la plasticidad sináptica , que albergan posibles sitios de unión para factores de transcripción neuronales dentro de regiones de cromatina accesibles". ^{[ 9 ]} Ambos estudios utilizaron ratones como modelos debido a su similitud anatómica, fisiológica y genética con los humanos. ^{[ 10 ]}

Un ejemplo de aplicación que utiliza la cosegregación sería encontrar el desequilibrio de ligamiento normalizado (NLD) entre dos loci. Dado un conjunto de datos 2D (fila = segmento de ventana genómica, columna = perfil nuclear (PN)), se mostraba un "1" si existía un PN en una ventana o un "0" en caso contrario. A partir de estos datos, se podría encontrar el NLD utilizando la base.${\displaystyle linkage}$desequilibrio y su máximo teórico (${\displaystyle dmax}$). La cantidad de NP presentes en los loci (ventanas genómicas)${\displaystyle A}$y${\displaystyle B}$, luego se utiliza para encontrar el${\displaystyle detectionfrequencies}$,${\displaystyle f_{A}}$y${\displaystyle f_{B}}$y la cosegregación que es,${\displaystyle f_{AB}}$Una vez hallado el NLD entre dos loci, se colocó en otro conjunto de datos para su visualización y posterior análisis, con el fin de determinar el grado de interconexión entre ellos. Este ejemplo se ejecutó utilizando Python para el cálculo y la visualización de los datos y resultados, así como para la identificación del NLD. Mediante el NLD, se puede realizar un análisis adicional para agrupar las ventanas en "comunidades". Para ilustrar esto, el gráfico de la derecha muestra la comunidad de una de las ventanas con mayor centralidad , calculada mediante el promedio de los NLD de dicha ventana.

Un método alternativo al uso del desequilibrio de ligamiento normalizado es la información mutua puntual normalizada (NPMI) . NPMI mide qué tan estrechamente están asociados dos loci tomando el logaritmo de su probabilidad de cosegregación conjunta,${\displaystyle f_{AB}}$, divididos por sus probabilidades independientes,${\displaystyle f_{A}f_{B}}$Este logaritmo se divide luego por el logaritmo de su probabilidad conjunta,${\displaystyle f_{AB}}$para normalizar el resultado.

Tanto NLD como NPMI varían entre -1 y 1 y reflejan cómo la probabilidad de cosegregación conjunta se desvía de lo que se esperaría si los dos loci fueran independientes. Sin embargo, difieren en su alcance, ya que NLD mide relaciones lineales, mientras que NPMI puede capturar relaciones no lineales más complejas entre los loci. ^{[ 13 ]}

Esta fórmula se puede programar fácilmente en código, como se muestra en el pseudocódigo de la figura de la derecha. El código se escribió para satisfacer el ejemplo descrito anteriormente.

Dado un amplio conjunto de datos de perfiles nucleares, la cosegregación es altamente escalable debido a su formulación matemática relativamente simple. Cuanto mayor sea el conjunto de datos, más precisas serán las ecuaciones subsiguientes. Como se muestra en la foto inferior, la cantidad de datos que se agregan a la ecuación simplemente introduce ajustes lineales en el tiempo a la ecuación original.

Además, el análisis de cosegregación se adapta eficientemente al tamaño del conjunto de datos y puede incorporar múltiples loci de interés para determinar la probabilidad de interacción. Dado que cada locus adicional implica solo un cálculo, el método presenta una complejidad temporal lineal. La siguiente imagen muestra cómo la cantidad de loci afecta la ecuación de frecuencia de detección.

El análisis de cosegregación también es valioso en biología computacional porque permite representar los datos genómicos como matrices y redes. Estas representaciones posibilitan la aplicación de métodos basados ​​en grafos, como la detección de comunidades y el análisis de centralidad, para identificar grupos de regiones genómicas que interactúan entre sí y loci altamente conectados.

Además, los valores de cosegregación pueden visualizarse mediante mapas de calor y diagramas de red, lo que mejora la interpretabilidad de patrones complejos de interacción genómica. Estas visualizaciones ayudan a revelar características estructurales como dominios de cromatina y centros de interacción.

Los valores numéricos resultantes pueden utilizarse para inferir propiedades como el posicionamiento radial, la compactación de la cromatina y la fuerza de las interacciones entre regiones genómicas. ^{[ 14 ]}

Un análisis de cosegregación eficaz depende de la calidad y el tamaño del conjunto de datos. Pequeñas imprecisiones en la frecuencia de detección pueden amplificarse, dando lugar a señales de interacción erróneas. Por consiguiente, se requieren conjuntos de datos amplios y bien controlados para garantizar resultados fiables. La cosegregación identifica relaciones estadísticas entre loci genómicos, pero no establece causalidad. Por ejemplo, la cosegregación de loci puede identificar genes que coexisten con frecuencia, pero estas relaciones pueden representar interacciones correlacionadas, anticorrelacionadas o independientes. Por lo tanto, a menudo se requieren métodos analíticos adicionales, como el desequilibrio de ligamiento normalizado, para validar e interpretar estas relaciones.

Por ejemplo, consideremos un conjunto de datos hipotético que involucra varios genes asociados con el cáncer. Aquí examinamos un gen sospechoso y otros tres genes que se sospecha que están involucrados en los procesos. Este gráfico muestra un conjunto de datos hipotético de 10 personas y su estado de cáncer, así como si poseen los cuatro genes de interés. Al observar el gráfico, hay una conexión clara entre el gen sospechoso y el gen A. También hay una interacción menos obvia entre el gen sospechoso y el gen C que solo ocurre cuando el gen B está ausente. Es muy posible que la cosegregación tenga dificultades para determinar esa relación. El gen B suele estar presente junto con el gen A, y esa combinación sí da como resultado cáncer. En un conjunto de datos real con cientos o incluso miles de genes examinados, se podría concluir erróneamente que el gen B contribuye al cáncer cuando, en realidad, no lo hace y de hecho puede prevenirlo. Esto ilustra cómo las relaciones indirectas o condicionales entre variables pueden ser difíciles de detectar utilizando solo la cosegregación.

Además, el análisis de cosegregación es sensible a la selección de umbrales al construir redes de interacción. Los diferentes valores de corte utilizados para definir interacciones significativas pueden alterar sustancialmente la estructura de la red resultante, afectando análisis posteriores como la detección de comunidades y la identificación de nodos centrales.

Otra limitación es que muchas técnicas de mapeo capturan tanto contactos genómicos significativos como aleatorios. Las regiones con menor distancia genómica lineal tienen más probabilidades de aparecer correlacionadas debido a interacciones aleatorias, lo que puede inflar las puntuaciones de cosegregación. Técnicas como el Mapeo de Arquitectura Genómica (GAM) ayudan a mitigar algunas de estas limitaciones al permitir la estimación de las frecuencias de interacción esperadas y reducir el ruido de los contactos aleatorios. GAM también evita los sesgos introducidos por los métodos basados ​​en ligación y puede requerir menos muestras en comparación con los enfoques de captura de la conformación cromosómica . ^{[ 15 ]}