MECP2

MECP2 ( proteína de unión a metil CpG 2 ) es un gen ^{[ 5 ]} que codifica la proteína MECP2. ^{[ 6 ]} MECP2 parece ser esencial para el funcionamiento normal de las células nerviosas . La proteína parece ser particularmente importante para las células nerviosas maduras, donde está presente en altos niveles. Es probable que la proteína MECP2 esté involucrada en la desactivación ("represión" o " silenciamiento ") de varios otros genes. Esto impide que los genes produzcan proteínas cuando no son necesarias. Trabajos recientes han demostrado que MECP2 también puede activar otros genes. ^{[ 7 ]} El gen MECP2 está ubicado en el brazo largo (q) del cromosoma X en la banda 28 ("Xq28"), desde el par de bases 152,808,110 hasta el par de bases 152,878,611.

MECP2 es un importante lector de la metilación del ADN. Su dominio de unión a metil-CpG (MBD) reconoce y se une a las regiones 5-mC . MECP2 está ligado al cromosoma X y es susceptible a la inactivación del cromosoma X. Las mutaciones en el gen MECP2 son la causa de la mayoría de los casos de síndrome de Rett , un trastorno neurológico progresivo del desarrollo y una de las causas más comunes de discapacidad cognitiva en mujeres. ^{[ 8 ]} Se han descubierto al menos 53 mutaciones causantes de la enfermedad en este gen. ^{[ 9 ]}

La proteína MECP2 se encuentra en todas las células del cuerpo, incluido el cerebro , y actúa como represor y activador transcripcional, según el contexto. Sin embargo, la idea de que MECP2 funcione como activador es relativamente reciente y sigue siendo controvertida. ^{[ 10 ]} En el cerebro, se encuentra en altas concentraciones en las neuronas y está asociada con la maduración del sistema nervioso central (SNC) y con la formación de contactos sinápticos . ^{[ 11 ]}

La proteína MeCP2 se une a formas de ADN que han sido metiladas . Posteriormente, interactúa con otras proteínas para formar un complejo que desactiva el gen. MeCP2 prefiere unirse a sitios del genoma con una alteración química en una citosina (C) cuando esta se encuentra en una secuencia de ADN específica, " CpG ". Esta es una forma de metilación del ADN . Muchos genes poseen islas CpG , que suelen aparecer cerca del inicio del gen. En la mayoría de los casos, MeCP2 no se une a estas islas, ya que no están metiladas. La expresión de algunos genes puede estar regulada por la metilación de su isla CpG, y MeCP2 podría desempeñar un papel en un subconjunto de estos. Los investigadores aún no han determinado qué genes son el objetivo de la proteína MeCP2, pero es probable que dichos genes sean importantes para el funcionamiento normal del sistema nervioso central. Sin embargo, el primer mapeo a gran escala de los sitios de unión de MECP2 en neuronas encontró que solo el 6% de los sitios de unión se encuentran en islas CpG, y que el 63% de los promotores unidos a MECP2 se expresan activamente y solo el 6% están altamente metilados, lo que indica que la función principal de MECP2 es algo distinto a silenciar promotores metilados. ^{[ 12 ]}

Una vez unido, MeCP2 condensará la estructura de la cromatina , formará un complejo con histona deacetilasas (HDAC) o bloqueará directamente los factores de transcripción . Estudios más recientes han demostrado que MeCP2 también puede funcionar como un activador transcripcional, mediante el reclutamiento del factor de transcripción CREB1 . Este fue un hallazgo inesperado que sugiere que MeCP2 es un regulador transcripcional clave con funciones potencialmente duales en la expresión génica. De hecho, la mayoría de los genes regulados por MeCP2 parecen activarse en lugar de reprimirse. ^{[ 7 ]} Sin embargo, sigue siendo controvertido si MeCP2 regula estos genes directamente o si estos cambios son de naturaleza secundaria. ^{[ 10 ]} Estudios adicionales han demostrado que MeCP2 puede unirse directamente al ADN no metilado en algunos casos. ^{[ 13 ]} MeCP2 ha sido implicado en la regulación de genes y loci improntados que incluyen UBE3A y DLX5 . ^{[ 14 ]}

La expresión reducida de MECP2 en células madre neurales Mecp2+/- provoca un aumento de la senescencia , un deterioro de la capacidad proliferativa y la acumulación de daño en el ADN no reparado . ^{[ 15 ]} Tras el tratamiento de células Mecp2+/- con cualquiera de tres agentes dañinos para el ADN, las células acumularon más ADN dañado y fueron más propensas a la muerte celular que las células de control. ^{[ 15 ]} Se concluyó que la expresión reducida de MECP2 causa una menor capacidad para reparar el ADN , lo que probablemente contribuye al deterioro neurológico. ^{[ 15 ]}

MECP2 forma parte de una familia de proteínas con dominio de unión a metil-CpG (MBD), pero posee características únicas que la distinguen del resto del grupo. Tiene dos dominios funcionales:

• un dominio de unión a metilcitosina (MBD) compuesto por 85 aminoácidos ; y
• un dominio de represión transcripcional (TRD) compuesto por 104 aminoácidos

El dominio MBD forma una cuña y se une a los sitios CpG metilados en las cadenas de ADN. La región TRD reacciona entonces con SIN3A para reclutar histona deacetilasas (HDAC). ^{[ 16 ]} También se encuentran secuencias repetitivas inusuales en el extremo carboxilo. Esta región está estrechamente relacionada con la familia de la cabeza de horquilla, a nivel de aminoácidos. ^{[ 17 ]}

El papel de MECP2 en las enfermedades se asocia principalmente con una pérdida de función (subexpresión) del gen MECP2 , como en el síndrome de Rett, o con una ganancia de función (sobreexpresión), como en el síndrome de duplicación de MECP2 . Se han identificado numerosas mutaciones asociadas con la pérdida de expresión del gen MECP2 en pacientes con síndrome de Rett. Estas mutaciones incluyen cambios en pares de bases de ADN individuales ( SNP ), inserciones o deleciones de ADN en el gen MECP2 y cambios que afectan la forma en que la información genética se procesa para formar una proteína ( empalme de ARN ). Las mutaciones en el gen alteran la estructura de la proteína MeCP2 o provocan una disminución en su cantidad. Como resultado, la proteína no puede unirse al ADN ni activar o desactivar otros genes. Los genes que normalmente son reprimidos por MeCP2 permanecen activos cuando sus productos no son necesarios. Otros genes que normalmente son activados por MeCP2 permanecen inactivos, lo que conlleva una falta de producto génico. Este defecto probablemente altera el funcionamiento normal de las células nerviosas, lo que da lugar a los signos y síntomas del síndrome de Rett.

El síndrome de Rett se encuentra principalmente en niñas con una prevalencia de alrededor de 1 en cada 10 000; los fetos masculinos con cariotipos normales afectados por esta condición rara vez sobreviven hasta el término y, si lo hacen, generalmente mueren poco después del nacimiento. Los pacientes nacen con signos de un trastorno muy difíciles de encontrar, pero después de aproximadamente seis meses a un año y medio, las capacidades del habla y la función motora comienzan a disminuir. Esto es seguido por convulsiones , retraso del crecimiento y deterioro cognitivo y motor. ^{[ 18 ]} El locus MECP2 está ligado al cromosoma X y los alelos causantes de la enfermedad son dominantes . Debido a su prevalencia en mujeres, se ha vinculado a la letalidad masculina, o a una transmisión predominante con el cromosoma X paterno; sin embargo, en casos raros, algunos hombres también pueden verse afectados por el síndrome de Rett. ^{[ 19 ]} Los hombres con duplicaciones del gen MECP-2 en el locus Xq28 también tienen riesgo de infecciones recurrentes y meningitis en la infancia.

También se han identificado mutaciones en el gen MECP2 en personas con otros trastornos que afectan al sistema nervioso central. Por ejemplo, las mutaciones en MECP2 se asocian con algunos casos de discapacidad intelectual ligada al cromosoma X de moderada a grave. Asimismo, se han encontrado mutaciones en este gen en varones con disfunción cerebral grave ( encefalopatía neonatal ) que solo sobreviven hasta la primera infancia. Además, varias personas con características tanto del síndrome de Rett como del síndrome de Angelman (una afección caracterizada por discapacidad intelectual, problemas de movimiento y risa y excitabilidad inapropiadas) presentan mutaciones en el gen MECP2 . Por último, se han descrito mutaciones en MECP2 o alteraciones en la actividad del gen en algunos casos de autismo (un trastorno del desarrollo que afecta a la comunicación y la interacción social). ^{[ 20 ]}

Estudios más recientes han reportado polimorfismos genéticos en el gen MeCP2 en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES). ^{[ 21 ]} El LES es una enfermedad autoinmune sistémica que puede afectar a múltiples órganos. Hasta el momento, se han reportado polimorfismos de MeCP2 en pacientes con lupus de ascendencia europea y asiática.

Se ha identificado que la pérdida genética de MECP2 altera las propiedades de las células en el locus cerúleo , la fuente exclusiva de inervación noradrenérgica de la corteza cerebral y el hipocampo . ^{[ 22 ]}

Los investigadores han concluido que "Debido a que estas neuronas son una fuente fundamental de norepinefrina en todo el tronco encefálico y el prosencéfalo, y están involucradas en la regulación de diversas funciones alteradas en el síndrome de Rett, como la respiración y la cognición, planteamos la hipótesis de que el locus cerúleo es un sitio crítico en el que la pérdida de MECP2 produce disfunción del SNC". ^{[ 22 ]}

Haz clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para visitar los artículos relacionados. ^{[ § 1 ]}

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MECP2 y el síndrome de Rett asociado

1. ↑ El mapa interactivo de la ruta se puede editar en WikiPathways: "WP3584" .

Se ha demostrado que MECP2 interactúa con la proteína SKI ^{[ 23 ]} y el correpresor del receptor nuclear 1 ^{[ 23 ]} . En las células neuronales, se cree que el ARNm de MECP2 interactúa con miR-132 , que silencia la expresión de la proteína. Esto forma parte de un mecanismo homeostático que podría regular los niveles de MECP2 en el cerebro ^{[ 24 ] .}

Se ha demostrado que MECP2 es fosforilado por MSK1 tras la inducción de BDNF . ^{[ 25 ]}

La MeCP2 en el cerebro de la rata en desarrollo regula un importante desarrollo social de manera sexualmente dimórfica. Los niveles de MeCP2 difieren entre machos y hembras en el cerebro de la rata en desarrollo 24 horas después del nacimiento, específicamente en la amígdala y el hipotálamo , pero esta diferencia desaparece 10 días después del nacimiento. En concreto, los machos expresan menos MeCP2 que las hembras, ^{[ 26 ]} lo que coincide con el período sensible a los esteroides del cerebro neonatal de la rata. La reducción de MeCP2 mediante ARN de interferencia pequeño (siRNA) durante los primeros días de vida disminuye los niveles de comportamiento de juego social juvenil en los machos hasta niveles típicos en las hembras, pero no afecta al comportamiento de juego juvenil en las hembras. ^{[ 27 ]}

MeCP2 es importante en la organización de comportamientos relacionados con las hormonas y las diferencias sexuales en la amígdala en desarrollo de la rata. MeCP2 parece regular la producción de arginina vasopresina (AVP) y del receptor de andrógenos (AR) en ratas macho, pero no en hembras. Se sabe que la vasopresina regula muchos comportamientos sociales, incluyendo la formación de vínculos de pareja ^{[ 28 ]} y el reconocimiento social. ^{[ 29 ]} Si bien las ratas macho suelen tener niveles más altos de vasopresina en la amígdala, ^{[ 30 ]} la reducción de MeCP2 durante los primeros 3 días de vida causa una reducción duradera de la vasopresina a niveles típicos de hembras en esta región cerebral que persistió hasta la edad adulta. Las ratas macho con niveles reducidos de MeCP2 también muestran una reducción significativa de AR dos semanas después de la infusión, pero este efecto desaparece en la edad adulta. ^{[ 31 ]}

MeCP2 monitoriza la respuesta al estrés en las primeras etapas de la vida. El estrés en las primeras etapas de la vida se correlaciona con la hiperfosforilación de la proteína MeCP2 en el núcleo paraventricular del hipotálamo. ^{[ 32 ]} Esto provoca una menor ocupación de MeCP2 en la región promotora del gen AVP y, por lo tanto, niveles elevados de AVP. La vasopresina es una hormona primaria implicada en el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, la conectividad cerebral que regula el procesamiento y la reacción al estrés. Por consiguiente, la disminución de la función de la proteína MeCP2 aumenta la respuesta neuronal al estrés.

• Fundación Internacional del Síndrome de Rett
• Rett UK, organización benéfica de apoyo e investigación
• Rett inverso en el Reino Unido
• Registro de Rett del Reino Unido
• Fondo de Investigación del Síndrome de Rett
• Referencia de gen Ensembl Referencia de proteína
• Tarjeta genética
• RettBASE: Base de datos de variaciones de IRSA MECP2 archivada el 17/12/2005 en Wayback Machine.
• Entrada de GeneReview/NIH/UW sobre trastornos relacionados con MECP2
• Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre el síndrome de duplicación MECP2
• Sitio web del Reino Unido para familias afectadas por MECP2.
• Sitio web para familias afectadas por MECP2.
• Sitio oficial francés sobre la duplicación MeCP2