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síndrome de Rett

El síndrome de Rett ( RTT ) es un trastorno genético que suele manifestarse entre los 6 y los 18 meses de edad y afecta casi exclusivamente a niñas. [ 4 ] Los síntomas incluyen ...

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El síndrome de Rett ( RTT ) es un trastorno genético que suele manifestarse entre los 6 y los 18 meses de edad y afecta casi exclusivamente a niñas. [ 4 ] Los síntomas incluyen dificultades en el lenguaje y la coordinación, y movimientos repetitivos. [ 4 ] Quienes lo padecen suelen tener un crecimiento más lento, dificultad para caminar y una cabeza de menor tamaño . [ 4 ] [ 5 ] Las complicaciones del síndrome de Rett pueden incluir convulsiones , escoliosis y problemas para dormir . [ 4 ] La gravedad de la afección es variable. [ 5 ]

El síndrome de Rett se debe a una mutación genética, generalmente en el gen MECP2 , [ 4 ] en el cromosoma X. [ 5 ] [ 7 ] Casi siempre se presenta como una mutación nueva, siendo hereditaria en menos del uno por ciento de los casos. [ 4 ] [ 5 ] Ocurre casi exclusivamente en niñas; [ 4 ] los niños que presentan una mutación similar suelen fallecer poco después del nacimiento. [ 5 ] El diagnóstico se basa en los síntomas [ 7 ] y puede confirmarse mediante pruebas genéticas . [ 5 ]

No existe cura conocida para el síndrome de Rett. [ 5 ] El tratamiento se centra en mejorar los síntomas. [ 5 ] Se pueden usar anticonvulsivos para controlar las convulsiones. [ 5 ] La educación especial , la fisioterapia y las ortesis para las piernas también pueden ser útiles según las necesidades del niño. [ 5 ] Muchas personas con esta afección viven hasta la mediana edad. [ 5 ]

La afección afecta aproximadamente a 1 de cada 8500 mujeres. [ 4 ] En 1999, la médica libanesa-estadounidense Huda Zoghbi descubrió la mutación que causa la afección. [ 8 ] [ 9 ]

Signos y síntomas

Etapa I

La etapa I, denominada inicio temprano, suele comenzar entre los 6 y los 18 meses de edad. [ 5 ] El diagnóstico se realiza mediante observación clínica, [ 7 ] y la etapa I a menudo se pasa por alto porque los síntomas del trastorno pueden ser algo vagos; es posible que los padres y los médicos no noten la sutil ralentización del desarrollo al principio. [ 5 ] El bebé puede comenzar a mostrar menos contacto visual y tener menos interés en los juguetes. Puede haber retrasos en las habilidades motoras gruesas, como sentarse o gatear. [ 5 ] Puede presentarse torsión de manos y disminución del crecimiento de la cabeza, pero no lo suficiente como para llamar la atención. Esta etapa suele durar unos pocos meses, pero puede prolongarse durante más de un año. [ 5 ]

Etapa II

La etapa II, o etapa destructiva rápida, generalmente comienza entre los 1 y 4 años y puede durar semanas o meses. [ 5 ] Su inicio puede ser rápido o gradual a medida que el niño pierde habilidades manuales intencionadas y lenguaje hablado. [ 5 ] Movimientos característicos de las manos como retorcerse, lavarse, aplaudir o golpear, así como llevar repetidamente las manos a la boca, a menudo comienzan durante esta etapa, lo que se llama bocado. [ 5 ] El niño puede mantener las manos entrelazadas detrás de la espalda o a los lados, con toques, agarres y sueltas aleatorias. [ 5 ] Los movimientos continúan mientras el niño está despierto, pero desaparecen durante el sueño. [ 5 ] Pueden ocurrir irregularidades respiratorias como episodios de apnea e hiperventilación, aunque la respiración generalmente mejora durante el sueño. [ 5 ] Algunas personas también muestran síntomas similares al autismo, como pérdida de interacción social y comunicación. [ 5 ] La marcha puede ser inestable y puede ser difícil iniciar movimientos motores. Generalmente se observa un crecimiento lento de la cabeza durante esta etapa. [ 5 ]

Etapa III

La etapa III, o etapa de meseta o pseudoestacionaria, generalmente comienza entre los 2 y los 10 años y puede durar años. [ 5 ] La apraxia , los problemas motores y las convulsiones son prominentes durante esta etapa. [ 5 ] Sin embargo, puede haber una mejoría en el comportamiento, con menos irritabilidad, llanto y rasgos similares al autismo . [ 5 ] En esta etapa, el niño puede estar más interesado en su entorno y mostrar mayor alerta, capacidad de atención y las habilidades de comunicación pueden mejorar. [ 5 ] Muchas personas con esta condición permanecen en esta etapa durante la mayor parte de sus vidas. [ 5 ]

Etapa IV

La etapa IV, o etapa tardía de deterioro motor, puede durar años o décadas. [ 5 ] Las características más destacadas incluyen movilidad reducida, curvatura de la columna vertebral , debilidad muscular, rigidez, espasticidad y aumento del tono muscular con postura anormal de un brazo o una pierna. [ 5 ] Las personas que antes podían caminar pueden perder esta capacidad. [ 5 ] La cognición, la comunicación o las habilidades manuales generalmente no disminuyen en la etapa IV. [ 5 ] Los movimientos repetitivos de las manos pueden disminuir y la mirada suele mejorar. [ 5 ]

Variantes

Los signos y síntomas de la forma típica del síndrome de Rett están bien descritos. Además de la forma clásica del síndrome de Rett, a lo largo de los años se han descrito varias formas atípicas; [ 10 ] los principales grupos son:

  • Variante congénita (variante Rolando, síndrome FOXG1): en este subtipo grave del síndrome de Rett, el desarrollo de los pacientes y su circunferencia craneal son anormales desde el nacimiento. [ 11 ] La mirada típica de los pacientes con síndrome de Rett suele estar ausente. Debido a las diferencias en los síntomas y la causa, a menudo no se considera una variante del síndrome de Rett [ 12 ] ;
  • Variante de Zappella del síndrome de Rett o variante del habla preservada: en este subtipo del síndrome de Rett, los pacientes adquieren algunas habilidades manuales y el lenguaje se recupera parcialmente alrededor de los 5 años (es decir, después de la fase de regresión). La altura, el peso y la circunferencia de la cabeza suelen estar dentro del rango normal, y se puede observar una buena función motora gruesa. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] La variante de Zappella es una forma más leve del síndrome de Rett;
  • Variante de Hanefeld o variante de epilepsia temprana. En esta forma del síndrome de Rett, los pacientes presentan epilepsia antes de los 5 meses de edad. [ 19 ]

La definición misma del síndrome de Rett se ha ido perfeccionando a lo largo de los años: dado que las formas atípicas subsisten cerca de la forma clásica (Hagberg y Gillberg, 1993), se ha introducido la terminología de "complejo de Rett". [ 20 ] [ 21 ]

Causa

Genéticamente, el síndrome de Rett (RTT) suele estar causado por mutaciones en el gen MECP2 [ 7 ] , ubicado en el cromosoma X (que participa en el silenciamiento transcripcional y la regulación epigenética del ADN metilado ), y puede surgir de forma esporádica o a partir de mutaciones en la línea germinal . En menos del 10% de los casos de RTT, también se han encontrado mutaciones en los genes CDKL5 o FOXG1 que se asemejan a este síndrome. [ 22 ] [ 23 ]

Un estudio de 2021 realizado por investigadores de universidades escocesas afirma que el síndrome de Rett es, de hecho, una afección del neurodesarrollo y no una afección neurodegenerativa. Una prueba de ello es que los ratones con síndrome de Rett inducido no presentan muerte neuronal, y algunos estudios han sugerido que sus fenotipos pueden revertirse parcialmente mediante la reintroducción del gen MECP2 funcional en la edad adulta. Esta información también ha contribuido a impulsar nuevos estudios dirigidos al tratamiento de este trastorno. [ 24 ]

Mutaciones esporádicas

En al menos el 95% de los casos de síndrome de Rett, la causa es una mutación de novo en el niño, casi exclusivamente por una mutación de novo en la copia masculina del cromosoma X. [ 25 ] [ 26 ] Aún se desconoce qué causa la mutación del esperma, y ​​dichas mutaciones son raras.

Mutaciones de la línea germinal

También puede heredarse de madres fenotípicamente normales que presentan una mutación en la línea germinal del gen que codifica la proteína 2 de unión a metil-CpG , MeCP2 . [ 27 ] En estos casos, la herencia sigue un patrón dominante ligado al cromosoma X y se observa casi exclusivamente en mujeres, ya que la mayoría de los varones mueren en el útero o poco después del nacimiento. [ 28 ] El gen MECP2 se encuentra cerca del extremo del brazo largo del cromosoma X, en Xq28. Una forma atípica del síndrome de Rett, caracterizada por espasmos infantiles o epilepsia de inicio temprano, también puede ser causada por una mutación en el gen que codifica la cinasa dependiente de ciclina 5 ( CDKL5 ). Como afirman Aine Merwick , Margaret O'Brien y Norman Delanty en un artículo sobre trastornos genéticos titulado Trastornos monogénicos complejos y epilepsia , «el síndrome de Rett afecta a una de cada 12 500 niñas nacidas vivas antes de los 12 años». [ 29 ]

Mecanismo

Localización del gen responsable del síndrome de Rett.

Déficits noradrenérgicos pontinos

Los niveles cerebrales de norepinefrina son más bajos en personas con síndrome de Rett [ 30 ] (revisado en [ 31 ] ). La pérdida genética de MECP2 cambia las propiedades de las células en el locus coeruleus , la fuente exclusiva de inervación noradrenérgica a la corteza cerebral y el hipocampo . [ 32 ] [ 33 ] Estos cambios incluyen hiperexcitabilidad y disminución del funcionamiento de su inervación noradrenérgica. [ 34 ] Además, se detectó una reducción del nivel de ARNm de tirosina hidroxilasa (Th), la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de catecolaminas, en toda la protuberancia de ratones machos nulos para MECP2 , así como en ratones hembras heterocigotas adultas ( MECP2 +/-). [ 35 ] Mediante técnicas inmunocuantitativas, se demostró una disminución del nivel de tinción de la proteína Th, del número de neuronas que expresan Th en el locus coeruleus y de la densidad de la arborización dendrítica que rodea la estructura en ratones sintomáticos deficientes en MeCP2 . [ 35 ] Sin embargo, las células del locus coeruleus no están muriendo, sino que probablemente están perdiendo su fenotipo completamente maduro, ya que no se detectaron neuronas apoptóticas en la protuberancia. [ 35 ]

Los investigadores han concluido que «Debido a que estas neuronas son una fuente fundamental de norepinefrina en todo el tronco encefálico y el prosencéfalo, y participan en la regulación de diversas funciones alteradas en el síndrome de Rett, como la respiración y la cognición, planteamos la hipótesis de que el locus coeruleus es un sitio crítico donde la pérdida de MECP2 produce disfunción del SNC». Por lo tanto, la restauración de la función normal del locus coeruleus podría tener un valor terapéutico potencial en el tratamiento del síndrome de Rett. [ 34 ] [ 35 ]

Alteraciones dopaminérgicas del mesencéfalo

La mayor parte de la dopamina en el cerebro de los mamíferos se sintetiza en núcleos ubicados en el mesencéfalo . La sustancia negra pars compacta (SNpc), el área tegmental ventral (VTA) y el campo retrorrubral (RRF) contienen neuronas dopaminérgicas que expresan tirosina hidroxilasa (Th, es decir, la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de catecolaminas). [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]

La vía nigroestriatal se origina en la SNpc; su principal objetivo rostral es el núcleo caudado-putamen (CPu), al que irradia a través del haz prosencefálico medio (MFB). Esta conexión participa en la modulación precisa de las estrategias motoras calculadas por un circuito cortico-ganglios basales-tálamo-cortical. [ 39 ]

De hecho, según el modelo anatomofuncional canónico de los ganglios basales, la dopamina nigroestriatal es capaz de modular el circuito motor actuando sobre los receptores dopaminérgicos ubicados en las neuronas espinosas medianas GABAérgicas del estriado. [ 40 ]

La desregulación de la vía nigroestriatal es causante de la enfermedad de Parkinson (EP) en humanos. [ 41 ] La ablación tóxica y/o genética de las neuronas SNpc produce parkinsonismo experimental en ratones y primates. [ 42 ] Las características comunes de la EP y los modelos animales de EP son las alteraciones motoras [ 43 ] (hipotonía, bradicinesia, hipocinesia).

La patología del RTT, en algunos aspectos, se superpone al fenotipo motor observado en pacientes con EP. [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] Varios estudios neuropatológicos en muestras cerebrales post mortem argumentaron una alteración de la SNpc, evidenciada por hipopigmentación de neuromelanina, reducción en el área de la estructura e incluso, controvertidamente, signos de apoptosis. Paralelamente, se subrayó un hipometabolismo por una reducción de varias catecolaminas (dopamina, noradrenalina, adrenalina) y sus principales subproductos metabólicos. [ 31 ] Existen modelos de ratón de RTT; los más estudiados son los ratones con deleción constitutiva de Mecp2 desarrollados por los laboratorios de Adrian Bird o Katelyn McCormick . [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]

De acuerdo con el espectro motor del fenotipo RTT, los ratones Mecp2 -nulos muestran anomalías motoras desde el día postnatal 30 que empeoran hasta la muerte. Estos modelos ofrecen un sustrato crucial para dilucidar las correlaciones moleculares y neuroanatómicas de la deficiencia de MeCP2 . [ 51 ] Recientemente (2008), se demostró que la deleción condicional de Mecp2 en neuronas catecolaminérgicas (mediante el cruce de ratones Th-Cre con ratones Mecp2 flanqueados por loxP ) recapitula una sintomatología motora; además, se documentó que los niveles cerebrales de Th en ratones que carecen de MeCP2 solo en neuronas catecolaminérgicas están reducidos, participando en el fenotipo motor. [ 52 ]

Sin embargo, el modelo más estudiado para la evaluación de terapias es el ratón Mecp2 - nulo (totalmente desprovisto de MeCP2 ). En este contexto, se observa una reducción en el número y tamaño del soma de las neuronas que expresan Th a partir de las 5 semanas de edad, acompañada de una disminución de la inmunorreactividad de Th en el núcleo caudado-putamen, el principal objetivo de las neuronas dopaminérgicas que se originan en la SNpc. [ 53 ] Además, un análisis neuroquímico del contenido dopaminérgico en áreas microdiseccionadas del mesencéfalo y el cuerpo estriado reveló una reducción de dopamina a las cinco y nueve semanas de edad. Cabe destacar que, posteriormente (a las nueve semanas), los parámetros morfológicos permanecen alterados, pero no empeoran, mientras que el fenotipo progresa y los déficits conductuales son más severos. La cantidad de Th completamente activada (isoforma fosforilada en serina40) en las neuronas que permanecen en la SNpc se ve levemente afectada a las 5 semanas, pero gravemente deteriorada a las 9 semanas. [ 53 ] Finalmente, utilizando un tratamiento crónico y oral con L-Dopa en ratones deficientes en MeCP2 , los autores informaron una mejoría de algunos de los déficits motores previamente identificados. [ 53 ] En conjunto, estos resultados sugieren que una alteración de la vía dopaminérgica nigroestriatal en animales deficientes en MeCP2 contribuye a los déficits neuromotores. [ 53 ]

Existe una asociación entre el síndrome de Rett y el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). [ 54 ]

Funciones moleculares de MECP2 en la patología del síndrome de Rett

Como revisaron Sharifi y Yasui, [ 55 ] la proteína MECP2 , codificada por el gen MECP2 , se une al ADN con alta afinidad por los sitios de ADN metilados CpG y afecta la transcripción . MECP2 puede unirse a 5mc ( 5-metilcitosina ) y 5hmc ( 5-hidroximetilcitosina ) con afinidad similar, y estos dinucleótidos representan la mayoría de los sitios de unión de MECP2 en el genoma de los mamíferos . MECP2 está involucrada en la organización de orden superior de la cromatina y parece necesaria para la compactación de los cromosomas. La unión de MECP2 al ADN influye en los eventos de empalme del ARNm . MECP2 también parece funcionar en los procesos de reparación del ADN . Las ratonas deficientes en MECP2-/+ tienen tasas elevadas de muerte celular cuando se exponen a agentes que dañan el ADN y son propensas a la senescencia temprana . [ 55 ]

Mapa interactivo de la ruta

Se ha publicado un mapa interactivo de la trayectoria del síndrome de Rett . [ 56 ]

Diagnóstico

Una niña de pelo corto y castaño está sentada en un cochecito de color naranja neón. Se encuentra en un sendero de cemento frente a un edificio.
Una niña con síndrome de Rett se lleva las manos a la boca, un comportamiento común en este síndrome.

Antes del descubrimiento de una causa genética, el síndrome de Rett había sido clasificado como un trastorno generalizado del desarrollo por el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM), junto con los trastornos del espectro autista . Algunos argumentaron en contra de esta clasificación definitiva porque el síndrome de Rett se asemeja a trastornos no autistas como el síndrome del cromosoma X frágil , la esclerosis tuberosa o el síndrome de Down , que también presentan características autistas. [ 57 ] Después de que la investigación demostrara el mecanismo molecular, en 2013 el DSM-5 eliminó por completo el síndrome de la clasificación como trastorno mental. [ 58 ]

El diagnóstico del síndrome de Rett implica una observación minuciosa del crecimiento y desarrollo del niño para detectar cualquier anomalía en relación con los hitos del desarrollo. [ 59 ] Se considera el diagnóstico cuando se observa una disminución del crecimiento de la cabeza. Primero deben descartarse afecciones con síntomas similares. [ 59 ]

Existen ciertos criterios que deben cumplirse para el diagnóstico. Un análisis de sangre puede confirmar o descartar la presencia de la mutación MECP2; sin embargo, esta mutación también está presente en otras afecciones. [ 60 ]

Para un diagnóstico clásico, deben cumplirse los cuatro criterios para confirmar el diagnóstico, así como los dos criterios para descartarlo. También pueden estar presentes criterios de apoyo, pero no son necesarios para el diagnóstico. Para un diagnóstico atípico o variante, deben cumplirse al menos dos de los cuatro criterios para confirmar el diagnóstico, así como cinco de los once criterios de apoyo. También debe producirse un período de regresión de los síntomas seguido de recuperación o estabilización de los mismos. [ 60 ] A menudo, los niños son diagnosticados erróneamente con autismo, parálisis cerebral u otra forma de retraso del desarrollo. Una prueba positiva para la mutación MECP2 no es suficiente para establecer un diagnóstico. [ 60 ]

Sentencia en [ 60 ]

  • Disminución o pérdida del uso de las habilidades motoras finas
  • Disminución o pérdida del habla verbal
  • Anomalías durante la marcha
  • Movimientos repetitivos de las manos, como retorcer/apretar o aplaudir/golpear.

Descartando [ 60 ]

  • Lesión cerebral traumática o anóxica/hipóxica, enfermedad neurometabólica o infección grave que puedan explicar mejor los síntomas.
  • Desarrollo psicomotor anormal durante los primeros seis meses de vida.

Criterios de apoyo [ 60 ]

  • Trastornos respiratorios al estar despierto
  • Bruxismo estando despierto
  • Patrón de sueño alterado
  • Tono muscular anormal
  • Trastornos vasomotores periféricos
  • Escoliosis/cifosis
  • retraso del crecimiento
  • Manos y pies pequeños y fríos
  • Episodios de risa/grito inapropiados
  • Disminución de la respuesta al dolor
  • Comunicación visual intensa (señalar con los ojos)

Diagnóstico diferencial

Signos del síndrome de Rett que son similares al autismo : [ 61 ] [ 62 ]

  • Ataques de gritos
  • Llanto inconsolable
  • Evitar el contacto visual
  • Falta de reciprocidad social/emocional
  • Uso notablemente deteriorado de comportamientos no verbales para regular la interacción social.
  • Pérdida del habla
  • Problemas sensoriales
  • Regresión del sueño

Signos del síndrome de Rett que también están presentes en la parálisis cerebral : [ 63 ] [ 64 ]

  • Posible baja estatura, a veces con proporciones corporales inusuales debido a dificultades para caminar o desnutrición causada por dificultades para tragar.
  • Hipotonía
  • Capacidad para caminar retrasada o ausente
  • Dificultades para caminar/movimiento
  • Ataxia
  • Microcefalia en algunos casos: cabeza anormalmente pequeña, crecimiento deficiente de la cabeza.
  • Problemas gastrointestinales
  • Algunas formas de espasticidad
  • Corea : movimientos espasmódicos de los músculos de las manos o la cara.
  • Distonía
  • Bruxismo – rechinar de dientes

Tratamiento

No existe cura para el síndrome de Rett. [ 5 ] El tratamiento se centra en mejorar la función y abordar los síntomas. [ 5 ] Generalmente se utiliza un enfoque de equipo multidisciplinario para tratar a la persona a lo largo de su vida. Este equipo puede incluir un médico de atención primaria , un fisioterapeuta, un terapeuta ocupacional, un logopeda, un nutricionista y servicios de apoyo en entornos académicos y laborales. Algunos niños pueden requerir equipos y ayudas especiales, como corsés para detener la escoliosis, férulas para modificar los movimientos de las manos y programas nutricionales para ayudarles a mantener un peso adecuado. [ 5 ]

Debido al mayor riesgo de muerte súbita cardíaca, cuando se detecta el síndrome de QT largo en un electrocardiograma de cribado anual, se trata con un antiarrítmico como un betabloqueante . Existe cierta evidencia de que la fenitoína puede ser más eficaz que un betabloqueante. [ 65 ]

Si bien las intervenciones médicas para mitigar las dificultades respiratorias en niños con síndrome de Rett (RTT) aún se están desarrollando, [ 66 ] a los niños con RTT se les pueden prescribir técnicas de reinhalación (por ejemplo, mascarillas de reinhalación), administración de oxígeno o ventilación no invasiva como tratamientos respiratorios preventivos o de rescate. Los altos niveles de estrés oxidativo en personas con RTT tienen efectos exacerbados en su salud y funcionalidad cardiorrespiratoria, [ 66 ] aumentando drásticamente el riesgo de muerte súbita cardíaca, una anomalía que tiene un riesgo de ocurrencia 300 veces mayor en niños con síndrome de Rett. [ 67 ] Debido a esto, es vital monitorear de cerca los comportamientos respiratorios atípicos en niños con RTT, asegurándose de usar eficazmente los dispositivos y estrategias de mejora respiratoria que salvan vidas según lo prescrito. [ 68 ]  

Los métodos de tratamiento prescritos pueden variar según el fenotipo respiratorio característico del niño. Los médicos han identificado tres fenotipos respiratorios principales del síndrome de Rett: respiradores forzados, respiradores débiles y respiradores apneústicos. [ 69 ] Por ejemplo, en el caso de los respiradores forzados, se pueden utilizar mascarillas de reinhalación mientras el niño está despierto. [ 69 ]

Terapéutico

Trofinetida

La trofinetida , vendida bajo la marca Daybue, es un medicamento utilizado para el tratamiento del síndrome de Rett. [ 70 ] Se toma por vía oral . [ 70 ]

Las reacciones adversas más comunes incluyen diarrea y vómitos . [ 71 ]

La trofinetida fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en marzo de 2023. [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] [ 73 ] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) la considera un medicamento de primera clase . [ 74 ]

Pronóstico

Fotografía de un bebé con síndrome de Rett.
Niña con síndrome de Rett con movimientos estereotipados de las manos

Los fetos masculinos con este trastorno rara vez sobreviven hasta el término. Debido a que el gen causante de la enfermedad se encuentra en el cromosoma X, una mujer que nace con una mutación MECP2 en su cromosoma X tiene otro cromosoma X con una copia aparentemente normal del mismo gen, mientras que un hombre con la mutación en su cromosoma X no tiene otro cromosoma X, solo un cromosoma Y; por lo tanto, no tiene un gen normal. Sin un gen normal que proporcione proteínas normales además de las proteínas anormales causadas por una mutación MECP2, el feto masculino con cariotipo XY no puede frenar el desarrollo de la enfermedad, de ahí que muchos fetos masculinos con una mutación MECP2 no sobrevivan hasta el término. Los varones con mutaciones patógenas MECP2 generalmente mueren dentro de los primeros 2 años de vida debido a una encefalopatía grave , a menos que tengan uno o más cromosomas X adicionales o presenten mosaicismo somático .

Sin embargo, las mujeres con una mutación en el gen MECP2 poseen un cromosoma no mutado que les proporciona suficiente proteína normal para sobrevivir más tiempo. Las investigaciones muestran que los varones con síndrome de Rett pueden ser consecuencia del síndrome de Klinefelter , en el que el varón presenta un cariotipo XXY. [ 75 ] Por lo tanto, un gen MECP2 no mutado es necesario para la supervivencia de un embrión afectado por el síndrome de Rett en la mayoría de los casos, y el embrión, ya sea varón o mujer, debe tener otro cromosoma X.

Sin embargo, se han dado varios casos de varones con cariotipo 46,XY y una mutación en el gen MECP2 (asociada al síndrome de Rett clásico en mujeres) que llegaron a término, quienes sufrieron encefalopatía neonatal y fallecieron antes de los 2 años de edad. [ 76 ] Se desconoce la incidencia del síndrome de Rett en varones, debido en parte a la baja supervivencia de los fetos varones con mutaciones en el gen MECP2 asociadas al síndrome de Rett, y en parte a las diferencias entre los signos causados ​​por las mutaciones en el gen MECP2 y los causados ​​por el síndrome de Rett. [ 76 ]

Las mujeres pueden vivir 40 años o más. Los estudios de laboratorio sobre el síndrome de Rett pueden mostrar anomalías como:

Un alto porcentaje de muertes son repentinas, pero la mayoría no tienen una causa identificable; en algunos casos, la muerte es el resultado más probable de:

Historia

Andreas Rett , pediatra en Viena, Austria, describió por primera vez la afección en 1966. [ 5 ] [ 78 ] Como sus escritos estaban en alemán, no se dieron a conocer ampliamente en la mayor parte del mundo médico. [ 8 ] Bengt Hagberg, pediatra sueco, publicó un artículo en inglés en 1983 y nombró la afección en honor a Rett. [ 8 ] En 1999, la médica libanesa-estadounidense Huda Zoghbi descubrió la mutación que causa la afección. [ 8 ] [ 9 ]

Investigación

La terapia génica se está estudiando en modelos animales para lograr la expresión regulada de un gen MECP2 normal. [ 5 ] En marzo de 2022, Taysha Gene Therapies anunció que había recibido la aprobación de la Solicitud de Ensayo Clínico (CTA) de Health Canada para un ensayo clínico de su terapia génica experimental para mujeres con síndrome de Rett. [ 79 ]

Véase también

Referencias

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  2. ↑ Percy A (2014). "Síndrome de Rett: Aceptando el tratamiento" . Avances en Neurociencia . 2014 : 1–20 . doi : 10.1155/2014/345270 .
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