Crofelemer

Crofelemer ( USAN , nombre comercial Mytesi ) es un antidiarreico indicado para el alivio sintomático de la diarrea no infecciosa en pacientes adultos con VIH/SIDA en tratamiento antirretroviral. ^{[ 1 ]} Otros posibles usos incluyen la diarrea en niños, la diarrea infecciosa aguda y la diarrea en pacientes con síndrome del intestino irritable . ^{[ 2 ]} Es una proantocianidina oligomérica purificada de la " sangre de dragón ", la savia del árbol sudamericano Croton lechleri . ^{[ 3 ]}

Crofelemer trata los síntomas de la enfermedad, pero no se utiliza para tratar la diarrea infecciosa (diarrea causada por una infección del sistema digestivo por una bacteria, virus o parásito). Fue desarrollado inicialmente por Napo Pharmaceuticals , una filial de Jaguar Health, Inc. En 2012 se completó un ensayo clínico de fase III para la diarrea en pacientes con VIH, y el fármaco fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) el 31 de diciembre de 2012. ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}

El fármaco se administra por vía oral y actúa modulando el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) y el canal de cloruro activado por calcio (CaCC), dos canales de iones cloruro del lado luminal del tracto gastrointestinal. ^{[ 3 ]} Este es un mecanismo de acción antidiarreico antisecretor novedoso y no afecta la motilidad gastrointestinal, a diferencia de los fármacos antimotilidad tradicionales. Como resultado de la regulación del canal, se secretan menos iones cloruro en el intestino, lo que disminuye la secreción asociada de iones sodio y agua, mejorando así la consistencia de las heces y reduciendo la frecuencia de las deposiciones líquidas y la duración de la diarrea. ^{[ 4 ] [ 7 ]} El mecanismo es selectivo para el CFTR y el CaCC, ya que otros canales involucrados en la secreción de fluidos intestinales, a saber, los canales de sodio y potasio , no se ven afectados por el crofelemer, ni tampoco la señalización de cAMP o calcio . ^{[ 3 ]}

Crofelemer se absorbe mínimamente, o incluso nada, del intestino al torrente sanguíneo, y se excreta mayoritariamente en las heces. ^{[ 7 ]}

Crofelemer se tolera bien; y los únicos efectos adversos encontrados en los estudios clínicos fueron efectos gastrointestinales leves al mismo nivel que con placebo . ^{[ 7 ]} Las reacciones adversas más comunes (≥ 3%) son: infección de las vías respiratorias superiores, bronquitis, tos, flatulencia y aumento de la bilirrubina. ^{[ 1 ]}

Crofelemer es una mezcla oligomérica de proantocianidinas compuesta principalmente por unidades monoméricas de (+)-catequina, (–)-epicatequina, (+)-galocatequina y (–)-epigalocatequina unidas en secuencia aleatoria, como se representa a continuación. El grado de polimerización promedio de los oligómeros oscila entre 5 y 7,5, determinado mediante degradación de floroglucinol. La sustancia es una proantocianidina oligomérica purificada de la savia, o más correctamente del látex , del árbol sudamericano Croton lechleri ​​(conocido localmente como sangre de grado o sangre de drago ). Esta es una de las varias plantas que producen un látex o resina de color rojo brillante llamado " sangre de dragón ". ^{[ 3 ]} Crofelemer es una mezcla compleja de procianidinas y prodelphinidinas con hasta 30 unidades de (epi)catequina o (epi)galocatequina por molécula, lo que resulta en una masa molecular de hasta 9 kDa . ^{[ 3 ]} 

El látex vegetal crudo de C. lechleri ​​se utiliza tradicionalmente en la medicina sudamericana para el tratamiento de la diarrea, heridas, inflamaciones, tumores , picaduras de insectos y otras afecciones. ^{[ 3 ] [ 8 ]} Se aislaron varios compuestos químicos a finales de la década de 1980 y en la de 1990 y se probaron en modelos celulares y animales, por ejemplo, identificando la taspina como cicatrizante (promotor de la cicatrización de heridas). ^{[ 9 ]} Los efectos inmunomoduladores , antioxidantes , antiproliferativos y mutagénicos de la sangre de drago y sus componentes también recibieron cierta atención de la comunidad científica. La fracción de proantocianidina oligomérica purificada se describió por primera vez en 1994 con el nombre de SP-303 como un fármaco antiviral , ^{[ 10 ]} pero un estudio que la probó para el tratamiento del herpes simple no mostró ningún beneficio. ^{[ 11 ]} En 1999, se informó que el crofelemer mejoraba los síntomas de la diarrea inducida por la toxina del cólera en ratones. ^{[ 12 ]} Crofelemer demostró una reducción de la duración de la diarrea y la frecuencia de las deposiciones líquidas en pacientes con diarrea del viajero ^{[ 13 ]} y pacientes con VIH/SIDA. ^{[ 14 ]} Crofelemer también ha mostrado beneficios en pacientes adultos con diarrea infecciosa aguda por E. coli y salmonela , ^{[ 15 ]} y en pacientes con diarrea acuosa moderada a grave por vibrio cholerae . Crofelemer también ha demostrado mejorar el dolor y las molestias abdominales en pacientes con síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea. ^{[ 16 ] [ 17 ]}

SP-303 fue finalmente denominado crofelemer y patentado por Napo Pharmaceuticals, que lo licenció a Glenmark Pharmaceuticals en 2005 para obtener derechos exclusivos de desarrollo y comercialización en 140 mercados emergentes, incluyendo India, ^{[ 18 ]} y a Salix Pharmaceuticals para obtener derechos exclusivos de desarrollo y comercialización en Norteamérica, la Unión Europea y Japón, en 2008. ^{[ 19 ]} Posteriormente, Napo demandó a Salix y rescindió los acuerdos con Salix y Glenmark en 2011, alegando que estaban retrasando el desarrollo del fármaco. ^{[ 20 ]} En 2012, crofelemer completó un ensayo de fase III y fue aprobado en diciembre de 2012 por la FDA para la indicación "alivio sintomático de la diarrea no infecciosa en pacientes con VIH/SIDA en terapia antirretroviral ". ^{[ 2 ] [ 6 ]}

El principio activo es fabricado por Glenmark Pharmaceuticals, y Patheon Pharmaceuticals Inc.  lo fabrica en forma de comprimidos de liberación retardada de 125 mg para Napo Pharmaceuticals.

• "Crofelemer" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Archivado del original el 27 de agosto de 2018.