Custirsen

Custirsen (también conocido como OGX-011 y CC-8490), generalmente suministrado como su sal sódica , es un fármaco en investigación que se encuentra en ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer. Es un oligonucleótido antisentido (ASO) dirigido a la expresión de clusterina . ^{[ 1 ]} En el cáncer de próstata metastásico, custirsen no mostró ningún beneficio en la mejora de la supervivencia global. ^{[ 2 ] [ 3 ]}

Custirsen fue desarrollado mediante una colaboración entre OncoGenex Pharmaceuticals Inc. e Isis. En 2009, OncoGenex Pharmaceuticals Inc. y Teva Pharmaceutical Industries Ltd. acordaron desarrollar y comercializar custirsen.

Un oligonucleótido antisentido (ASO) es una secuencia de ADN monocatenario complementaria a una secuencia de ARN mensajero (ARNm) deseada. La terapia antisentido se dirige a secuencias genéticas mediante oligonucleótidos antisentido, uniendo el ASO a la cadena de ARNm. Esto crea un complejo inhibidor que reduce los niveles de proteínas plasmáticas al impedir la traducción . ^{[ 4 ]}

Custirsen es un oligonucleótido antisentido de fosforotioato de segunda generación . Los fosforotioatos son oligonucleótidos con un ion azufre que reemplaza una molécula de oxígeno en la cadena. Tienen una alta actividad antisentido debido a su mayor quiralidad , estabilidad frente a nucleasas y solubilidad. ^{[ 5 ]} Los oligonucleótidos de segunda generación son altamente específicos para la secuencia de ARNm diana, lo que aumenta la afinidad del compuesto. Custirsen actúa como un fármaco anticancerígeno al unirse al sitio de inicio del ARNm del gen de la clusterina , reduciendo las concentraciones plasmáticas de la proteína clusterina . La adición sintética de un 2'-metoxietilo en cada nucleótido que enmarca el esqueleto de fosforotioato provoca: ^{[ 4 ]}

• Una mayor afinidad por la secuencia genética objetivo del ARN54.
• Una mayor resistencia a las nucleasas digestivas
• Disminución de la toxicidad
• Aumento de la vida media del tejido en aproximadamente siete días.
• Disminuye los efectos secundarios adversos, lo que permite concentraciones más potentes.

La clusterina se encuentra sobreexpresada en muchos tumores, incluidos los de próstata, mama, pulmón de células no pequeñas, ovario y colorrectal. Se ha relacionado con el desarrollo de tumores agresivos al proteger a las células de la apoptosis . ^{[ 4 ]} También se sobreexpresa en respuesta a los tratamientos oncológicos estándar, como la quimioterapia , la terapia de privación de andrógenos y la radioterapia . Esta resistencia se debe a la inhibición del gen proapoptótico BLC2 , la prevención de la agregación de proteínas y el aumento de NF-κB . ^{[ 6 ]}

La actividad antiapoptótica de la clusterina que favorece el crecimiento tumoral se debe a interacciones con complejos proteicos. Estos incluyen: ^{[ 4 ]}

• La unión de clusterina a un complejo Ku70-Bax estructuralmente alterado
• Regulación de la actividad y señalización del factor nuclear (NF)-κB
• Quinasa ERK y quinasa AKT
• Transición epitelial-mesenquimal promovida

Un metaanálisis evaluó 5588 concentraciones plasmáticas de Custirsen de 631 sujetos en siete estudios clínicos. Los sujetos con cáncer recibieron dosis múltiples de entre 40  mg y 640  mg por vía intravenosa durante dos horas, mientras que los sujetos sanos recibieron una dosis única o doble de entre 320  mg y 640  mg. ^{[ 7 ]}

La farmacocinética de Custirsen se describió mediante un modelo de tres compartimentos con eliminación de primer orden, donde:

• El modelo de tres compartimentos se refiere a la distribución del fármaco. El cuerpo se divide en compartimento central, periférico 1 y periférico 2. La tasa de distribución del fármaco va de mayor a menor, respectivamente.
• La eliminación de primer orden describe la velocidad de eliminación del fármaco. En la cinética de primer orden, la eliminación es proporcional a la concentración del fármaco presente en el organismo.

Para un individuo representativo de sesenta y seis años con una masa corporal (kg) de ochenta y dos y un nivel de Custirsen en sangre de 0,933  mg/dL, los valores de los parámetros estimados fueron: ^{[ 7 ]}

• Holgura (CL) = 2,36
• Volumen central de distribución (V) = 6,08
• Volumen periférico de distribución (V) = 1,13
• Volumen del segundo compartimento periférico (V) = 15,8

Un estudio de fase I investigó la dosis máxima tolerada de Custirsen en pacientes con gliomas de alto grado recurrentes o refractarios . ^{[ 8 ]}

La dosificación recomendada y segura de Custirsen se determinó en un ensayo clínico de fase I con un esquema de escalada de dosis idénticas que incluyó a cuarenta pacientes con tumores que se sabe que regulan positivamente la clusterina y que presentan metástasis o recurrencia local (próstata, ovario, mama). Custirsen se administró por vía intravenosa los días 1, 3 y 5, con una dosificación semanal a partir del día 8 durante cuatro semanas. El fármaco se administró de forma progresiva en seis cohortes de dosis de 40  mg, 80  mg, 160  mg, 320  mg, 480  mg y 640  mg. ^{[ 8 ]}

Los resultados mostraron que la dosis recomendada de Custirsen era de 640  mg, observándose la máxima disminución de clusterina en plasma sanguíneo con esta dosis. Los investigadores hallaron un aumento estadísticamente significativo del índice apoptótico en muestras de prostatectomía . ^{[ 8 ]}

Este estudio proporcionó el marco de dosificación para estudios posteriores sobre Custirsen, determinando 640  mg como una dosis tolerable y biológicamente activa. ^{[ 8 ]}

En este estudio, no se informaron toxicidades limitantes de la dosis en dosis de hasta 480  mg inclusive. Para los pacientes que recibieron la  dosis de 640 mg, se presentaron las siguientes reacciones adversas: ^{[ 4 ]}

• Trombocitopenia
• Anemia
• Leucopenia
• Fiebre
• Fatiga
• Rigor
• Alopecia
• Anorexia

En pacientes que recibieron tratamiento combinado con Docetaxel, cuatro de dieciséis pacientes experimentaron toxicidades limitantes de la dosis a 640  mg: ^{[ 4 ]}

• Disnea
• Derrame pleural
• Neutropenia
• Fatiga
• Mucositis