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Cutamesina

La cutamesina ( SA 4503 ) es un agonista sintético del receptor sigma que es selectivo para el receptor σ 1 , una proteína chaperona que se encuentra principalmente en el retícu...

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La cutamesina ( SA 4503 ) es un agonista sintético del receptor sigma que es selectivo para el receptor σ 1 , una proteína chaperona que se encuentra principalmente en el retículo endoplásmico de las células del sistema nervioso central . [1] [2] [3] [4] Estos receptores σ 1 desempeñan un papel clave en la modulación de la liberación de Ca 2+ y la apoptosis. [3] La activación del receptor σ 1 por parte de la cutamesina está relacionada con una variedad de fenómenos fisiológicos en el SNC, incluida la activación de las neuronas liberadoras de dopamina y la represión de la vía MAPK/ERK. [5] [6]

Estructura

La fórmula molecular de la cutamesina es C 23 H 32 N 2 O 2 . [2] Este agonista en particular es una piperazina , lo que significa que su grupo funcional principal es un heterociclo de seis miembros con dos átomos de nitrógeno colocados en posiciones opuestas. Dos grupos fenalquilo actúan como sustituyentes de los dos átomos de nitrógeno. El grupo fenetilo tiene grupos metoxi en las posiciones 3 y 4 del anillo aromático, mientras que el grupo fenpropilo no tiene grupos funcionales adicionales unidos.

La cutamesina (amarilla) exhibe una unión preferencial con el receptor sigma-1 (azul). El anillo de piperazina interactúa con el sitio de unión de la amina (verde) y los grupos fenalquilo interactúan con dos de los tres bolsillos hidrofóbicos (rojo).

Afinidad

Causas de la afinidad

Los grupos 3,4-metoxi ubicados en el grupo fenetilo juegan un papel importante en la afinidad de unión del receptor σ , y las alteraciones realizadas en estos grupos conducen a cambios en la afinidad por σ 1. [7] Los grupos laterales de reemplazo que poseen el mayor volumen estérico tienen la menor afinidad de unión por el receptor σ 1. [7] Los átomos de nitrógeno en la molécula juegan un papel central en su afinidad, ya que la eliminación de estos átomos de nitrógeno da como resultado una falta de afinidad por σ 1. [8] N(b) - el nitrógeno en la piperazina unido al sustituyente más largo - juega un papel mucho mayor en la afinidad de unión que N(a). [8] Los receptores sigma se definen por la presencia de un sitio de unión de amina y tres sitios de unión hidrofóbicos cercanos en la región de unión del ligando. [4] Por lo tanto, el átomo de N(b) en el anillo central de piperazina sirve para interactuar con el sitio de unión de la amina y los dos grupos fenetilo sirven para llenar dos de los tres bolsillos hidrofóbicos. [3]

La cutamesina exhibe una alta afinidad de unión por el receptor σ 1, con una afinidad muy reducida por el receptor σ 2. [9] Actúa como un inhibidor competitivo de (+)-[3H]pentazocina. [9] El haloperidol y el NE-100 antagonizan la facilitación colinérgica ( acetilcolina ) inducida por la cutamesina . [9] Es probable que la cutamesina no interactúe directamente con los receptores colinérgicos, ya que su afinidad de unión por ellos es casi inexistente. [10] También puede unirse a la proteína de unión al emopamilo vertebral (EBP). [11] Aunque la EBP existe en una densidad menor en el cerebro que los receptores σ 1, la cutamesina exhibe una mayor afinidad por el primero. [11]

Efectos fisiológicos

Memoria y amnesia

Se ha demostrado que la cutamesina tiene propiedades antiamnésicas y podría utilizarse para reducir los efectos de la amnesia causada por la privación del sueño REM . [12] Se ha demostrado que las disminuciones en la función de la memoria de las ratas causadas por la presencia de escopolamina se mitigan con la introducción de SA 4503. [13] La activación de la vía MAPK/ERK (proteína quinasa activada por mitógeno/quinasa regulada por señal extracelular) en las neuronas es reprimida por SA 4503, lo que a su vez conduce a una reducción de la muerte celular relacionada con el estrés. [6] La presencia de SA 4503 tiene un impacto positivo en el número de neuronas dopaminérgicas activas en la corteza frontal , lo que está relacionado con una mejor función de la memoria. [5]

Los roedores a los que se administró cutamesina tuvieron un tiempo de inmovilidad menor que el control.

Depresión

Los receptores σ 1 son de interés para los científicos que estudian la neurología de la depresión, ya que ciertos antidepresivos (AD) muestran una alta afinidad por estos receptores y los agonistas del receptor σ 1 como SA 4503 han mostrado una actividad similar a la de los AD en ensayos no humanos. [14] La función de los sistemas dopaminérgicos se ha relacionado con la eficacia de los AD, y muchos experimentos que involucran cutamesina han girado en torno a la dopamina. [1] La presencia de SA 4503 se ha relacionado con aumentos en la concentración de dopamina y ácido dihidroxifenilacético (un metabolito de la dopamina) en la corteza frontal. [1] La cutamesina puede ayudar con la liberación de dopamina de las neuronas presinápticas en la corteza frontal. [1] Para los roedores, hubo una correlación negativa entre los niveles de SA 4503 y el tiempo de inmovilidad durante una prueba de natación forzada . [1]

Corazón

Se ha demostrado que la administración de cutamesina mitiga los efectos de la hipertrofia cardíaca . [15] La hipertrofia inducida por angiotensina II produce una menor producción de ATP y un menor tamaño mitocondrial en los cardiomiocitos , y la introducción de SA 4503 devuelve tanto la producción de ATP como el tamaño mitocondrial a los valores iniciales. [15]

Audiencia

La presencia de cutamesina se correlaciona positivamente con la presencia del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en el hipocampo . [16] Debido a la relación entre la presencia de BDNF y el factor neurotrófico ciliar y la preservación de los nervios auditivos, se cree que la cutamesina puede tener un efecto positivo en la salud de la cóclea. [16] A pesar de los aparentes beneficios auditivos del tratamiento con cutamesina, no previene la pérdida auditiva que es resultado del envejecimiento. [16]

Referencias

  1. ^ abcde Skuza, Grazyna (noviembre de 2003). "Potencial actividad antidepresiva de los ligandos sigma". Revista polaca de farmacología . 55 (6): 923–934. ISSN  1230-6002. PMID  14730086.
  2. ^ ab "cutamesina | C23H32N2O2 | ChemSpider". www.chemspider.com . Consultado el 12 de junio de 2019 .
  3. ^ abc Hayashi, Teruo; Su, Tsung-Ping (noviembre de 2007). "Las chaperonas del receptor Sigma-1 en la interfaz ER-mitocondria regulan la señalización de Ca2+ y la supervivencia celular". Cell . 131 (3): 596–610. doi : 10.1016/j.cell.2007.08.036 . PMID  17981125. S2CID  18885068.
  4. ^ ab Weissman, AD; Su, TP; Hedreen, JC; Londres, ED (octubre de 1988). "Receptores sigma en cerebros humanos post-mortem". Revista de farmacología y terapéutica experimental . 247 (1): 29–33. ISSN  0022-3565. PMID  2845055.
  5. ^ ab Skuza, G.; Wedzony, K. (noviembre de 2004). "Farmacología conductual de los ligandos σ". Farmacopsiquiatría . 37 (S 3): 183–188. doi :10.1055/s-2004-832676. ISSN  0176-3679. PMID  15547784. S2CID  87032896.
  6. ^ ab Tuerxun, Tuerhong; Numakawa, Tadahiro; Adachi, Naoki; Kumamaru, Emi; Kitazawa, Hiromi; Kudo, Motoshige; Kunugi, Hiroshi (enero de 2010). "SA4503, un agonista del receptor sigma-1, previene la muerte celular inducida por estrés oxidativo en neuronas corticales cultivadas mediante la supresión de la activación de la vía MAPK y la expresión del receptor de glutamato". Neuroscience Letters . 469 (3): 303–308. doi :10.1016/j.neulet.2009.12.013. PMID  20025928. S2CID  20552121.
  7. ^ ab Xu, Rong; Lord, Sarah A.; Peterson, Ryan M.; Fergason-Cantrell, Emily A.; Lever, John R.; Lever, Susan Z. (enero de 2015). "Modificaciones de éter a 1-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-(3-fenilpropil)piperazina (SA4503): efectos sobre la afinidad de unión y selectividad para receptores sigma y transportadores de monoamina". Química bioorgánica y medicinal . 23 (1): 222–230. doi :10.1016/j.bmc.2014.11.007. PMC 4274187 . PMID  25468036. 
  8. ^ ab Ablordeppey, Seth Y; Fischer, James B; Glennon, Richard A (agosto de 2000). "¿Es un átomo de nitrógeno un elemento farmacofórico importante en la unión del ligando sigma?". Química bioorgánica y medicinal . 8 (8): 2105–2111. doi :10.1016/S0968-0896(00)00148-6. PMID  11003156.
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  13. ^ Matsuno, Kiyoshi; Senda, Toshihiko; Kobayashi, Tetsuya; Okamoto, Kazuyoshi; Nakata, Katsuhiko; Mita, Shiro (febrero de 1997). "SA4503, un novedoso potenciador cognitivo, con propiedades agonistas del receptor σ1". Investigación del comportamiento del cerebro . 83 (1–2): 221–224. doi :10.1016/S0166-4328(97)86074-3. PMID  9062689. S2CID  54240821.
  14. ^ Rogóż, Zofia; Skuza, Grażyna; Maj, Jerzy; Danysz, Wojciech (junio de 2002). "Efecto sinérgico de antagonistas no competitivos del receptor NMDA y fármacos antidepresivos en la prueba de natación forzada en ratas". Neurofarmacología . 42 (8): 1024–1030. doi :10.1016/S0028-3908(02)00055-2. PMID  12128003. S2CID  20376278.
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  16. ^ abc Yamashita, Daisuke; Sun, Guang-wei; Cui, Yong; Mita, Shiro; Otsuki, Naoki; Kanzaki, Sho; Nibu, Ken-ichi; Ogawa, Kaoru; Matsunaga, Tatsuo (mayo de 2015). "Efectos neuroprotectores de la cutamesina, un ligando de la chaperona del receptor sigma-1, contra la pérdida de audición inducida por ruido: la cutamesina protege contra la pérdida de audición". Revista de investigación en neurociencia . 93 (5): 788–795. doi : 10.1002/jnr.23543 . PMID  25612541. S2CID  206130476.
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