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Articulo de referencia

monofosfato de guanosina cíclico

5 -furo[3,2-''d''][1,3,2]dioxaphosphol-6-yl]-3,9-dihydro-6''H''-purin-6-one"},"OtherNames":{"wt":"cGMP; 3′,5′-cyclic GMP; 3′:5′-cyclic GMP; Guanosine cyclic monophosphate; Cycli...

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El monofosfato de guanosina cíclico ( cGMP ) es un nucleótido cíclico derivado del trifosfato de guanosina (GTP). El cGMP actúa como segundo mensajero, al igual que el AMP cíclico . Su mecanismo de acción más probable es la activación de quinasas de proteínas intracelulares en respuesta a la unión de hormonas peptídicas impermeables a la membrana a la superficie celular externa. [ 1 ] Mediante la activación de las quinasas de proteínas, el cGMP puede relajar el músculo liso. [ 2 ] La concentración de cGMP en la orina se puede medir para evaluar la función renal y detectar la diabetes. [ 3 ]

Historia

La investigación sobre el monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) comenzó después de que el cGMP y el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) fueran identificados como componentes celulares y potencialmente involucrados en la regulación celular. [ 4 ] Tras la síntesis de cGMP en 1960, [ 4 ] el progreso se extendió rápidamente en la comprensión de la regulación y los efectos del cGMP. Earl W. Sutherland recibió el Premio Nobel de Medicina de 1971 por su trabajo con el cAMP y los segundos mensajeros . Este premio impulsó una extensa investigación sobre el cAMP , mientras que el cGMP recibió menos atención, y sus funciones biológicas fueron en gran parte desconocidas hasta la década de 1980. [ 5 ] Durante este período, dos descubrimientos fundamentales destacaron el papel del cGMP en la señalización celular: se descubrió que el péptido natriurético auricular (ANP) estimula la síntesis de cGMP a través del receptor de guanilil ciclasa particulada (pGC), y se demostró que el óxido nítrico (NO), identificado como el factor relajante derivado del endotelio, activa la guanilil ciclasa soluble (sGC), produciendo cGMP para mediar la vasodilatación en las células del músculo liso. [ 5 ] También se identificaron otros componentes involucrados con el cGMP, como las fosfodiesterasas (PDE) hidrolizadoras de cGMP y las proteínas de unión al cGMP. [ 5 ] La concesión del Premio Nobel de 1998 a Robert F. Furchgott , Louis J. Ignarro y Ferid Murad por sus descubrimientos en la vía NO-cGMP reavivó el interés en la investigación del cGMP, celebrándose la 1.ª Conferencia Internacional sobre cGMP en 2003. [ 5 ]

Síntesis

La guanilato ciclasa (GC) cataliza la síntesis de cGMP. Esta enzima convierte el GTP en cGMP. Las hormonas peptídicas, como el factor natriurético auricular, activan la GC unida a la membrana, mientras que la GC soluble (sGC) se activa típicamente por el óxido nítrico para estimular la síntesis de cGMP. La sGC puede ser inhibida por ODQ (1H-[1,2,4]oxadiazolo[4,3-a]quinoxalin-1-ona). [ 6 ]

Modelo de bolas y varillas de la molécula de monofosfato de guanosina cíclico. Código de colores: Carbono, C: negro; Hidrógeno, H: blanco; Oxígeno, O: rojo; Nitrógeno, N: azul; Fósforo, P: naranja.

Funciones

El cGMP actúa como regulador de la conductancia de los canales iónicos, la glucogenólisis, la apoptosis celular y la inhibición plaquetaria. El cGMP relaja el tejido muscular liso, lo que produce vasodilatación y aumenta el flujo sanguíneo. Además, el cGMP participa en la neurogénesis y la neuroplasticidad . En las terminales presinápticas del estriado , el cGMP controla la eficacia de la liberación de neurotransmisores . [ 7 ]

El cGMP es un mensajero secundario en la fototransducción del ojo. En los fotorreceptores del ojo de los mamíferos, la presencia de luz activa la fosfodiesterasa , que degrada el cGMP. Los canales de iones de sodio en los fotorreceptores están regulados por cGMP, por lo que la degradación de este último provoca el cierre de dichos canales, lo que conduce a la hiperpolarización de la membrana plasmática del fotorreceptor y, en última instancia, al envío de información visual al cerebro. [ 8 ]

También se ha observado que el cGMP media la activación de la atracción de las dendritas apicales de las células piramidales en la capa V cortical hacia la semaforina-3A (Sema3a). [ 9 ] Mientras que los axones de las células piramidales son repelidos por la Sema3a, las dendritas apicales son atraídas hacia ella. Esta atracción está mediada por los niveles elevados de guanilato ciclasa soluble (sGC) presentes en las dendritas apicales. La sGC genera cGMP, lo que desencadena una secuencia de activaciones químicas que resultan en la atracción hacia la Sema3a. La ausencia de sGC en el axón provoca la repulsión de la Sema3a. Esta estrategia garantiza la polarización estructural de las neuronas piramidales y tiene lugar durante el desarrollo embrionario.

El cGMP, al igual que el cAMP, se sintetiza cuando los receptores olfativos reciben información olfativa. El cGMP se produce lentamente y tiene una vida media más prolongada que el cAMP, lo que lo ha relacionado con respuestas celulares a largo plazo a la estimulación olfativa, como la potenciación a largo plazo . El cGMP en el sistema olfativo se sintetiza tanto por la guanilil ciclasa de membrana (mGC) como por la guanilil ciclasa soluble (sGC). Los estudios han demostrado que la síntesis de cGMP en el sistema olfativo se debe a la activación de la sGC por el óxido nítrico, un neurotransmisor. El cGMP también requiere un aumento de los niveles intracelulares de cAMP, y la relación entre ambos segundos mensajeros parece deberse al aumento de los niveles intracelulares de calcio. [ 10 ]

Esquema del cGMP y una descripción general de sus efectos.

Patología

Papel en los eventos cardiovasculares

La vía óxido nítrico (NO)-monofosfato de guanosina cíclico (cGMP)-fosfodiesterasa (PDE) se ha convertido en un objetivo en el desarrollo de tratamientos para la insuficiencia cardíaca. Un déficit en los niveles de cGMP se ha asociado con resultados cardiovasculares adversos , promoviendo factores como fibrosis miocárdica , vasoconstricción e inflamación , todos los cuales aceleran la progresión de la insuficiencia cardíaca . [ 11 ] Algunos estimuladores de la guanilato ciclasa soluble (sGC) han producido resultados prometedores en la reducción de eventos cardiovasculares. [ 11 ] Se cree que su eficacia resulta de una mayor sensibilidad de la sGC al NO endógeno.

Se ha observado que los niveles elevados de cGMP plasmático, regulados predominantemente por péptidos natriuréticos (NP) en lugar de óxido nítrico (NO), se correlacionan con un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca, enfermedad cardiovascular aterosclerótica y enfermedad coronaria . [ 12 ]

Papel en el trastorno depresivo mayor

La vía de señalización del cGMP desempeña un papel en la regulación de la neuroplasticidad , un área de interés para comprender la fisiopatología del trastorno depresivo mayor (TDM) . [ 13 ] En el cerebro, la vía de señalización del cGMP funciona como un sistema de segundo mensajero , amplificando las señales de los neurotransmisores e influyendo en la expresión génica y la función neuronal. Dentro de las neuronas, los niveles de cGMP son modulados por las enzimas guanilato ciclasa , que sintetizan cGMP, y por las PDE, que lo degradan. [ 13 ]

El aumento de los niveles de cGMP, ya sea estimulando la guanilato ciclasa o inhibiendo las PDE, promueve la neurogénesis y la plasticidad sináptica , particularmente en regiones cerebrales implicadas en el TDM , como el hipocampo y la corteza prefrontal . [ 13 ] Los estudios en animales también demuestran que el tratamiento crónico con antidepresivos puede elevar los niveles de cGMP en estas áreas. [ 13 ] La investigación genética ha resaltado además polimorfismos específicos en genes PDE asociados con la susceptibilidad al TDM y la respuesta al tratamiento. [ 13 ]

Función en la patogénesis de las enfermedades infecciosas

Ciertos patógenos, como Escherichia coli enterotoxigénica (ETEC) , elevan el cGMP para evadir las defensas inmunitarias del huésped y establecer la infección. La toxina termoestable de ETEC induce una producción significativa de cGMP dentro de las células epiteliales intestinales, y este cGMP se secreta a menudo al espacio extracelular, donde actúa como molécula de señalización. [ 14 ] El cGMP extracelular, a su vez, desencadena la liberación de IL-33, que modula la inflamación e impacta la capacidad del sistema inmunitario para generar respuestas efectivas, atenuando tanto la inmunidad innata como la adaptativa. [ 14 ] [ 15 ]

Degradación

Numerosas fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos (PDE) pueden degradar el cGMP hidrolizándolo en 5'-GMP. Las PDE 5, -6 y -9 son específicas de cGMP, mientras que las PDE1, -2, -3, -10 y -11 pueden hidrolizar tanto cAMP como cGMP.

Los inhibidores de la fosfodiesterasa previenen la degradación del cGMP, potenciando y/o prolongando así sus efectos. Por ejemplo, el sildenafilo (Viagra) y fármacos similares potencian los efectos vasodilatadores del cGMP en el cuerpo cavernoso al inhibir la PDE5 (o PDEV). Esto se utiliza como tratamiento para la disfunción eréctil . Sin embargo, el fármaco puede inhibir la PDE6 en la retina (aunque con menor afinidad que la PDE5). Se ha demostrado que esto produce una pérdida de sensibilidad visual, pero es improbable que afecte a las tareas visuales habituales, excepto en condiciones de visibilidad reducida cuando los objetos ya están cerca del umbral visual. [ 16 ] Este efecto se evita en gran medida con otros inhibidores de la PDE5, como el tadalafilo . [ 17 ]

Función de la PKG en el sistema celular

Activación de la proteína quinasa

La vía de activación de la proteína quinasa dependiente de cGMP (PKG) comienza con la producción de cGMP por las enzimas guanilil ciclasa , que pueden ser activadas por moléculas de señalización como el óxido nítrico (NO) o los péptidos natriuréticos . Los niveles elevados de cGMP conducen entonces a la activación de algunas quinasas dependientes de proteínas como la PKG. [ 5 ] Por ejemplo, la PKG ( proteína quinasa G ) es un dímero que consta de una unidad catalítica y una unidad reguladora, y las unidades reguladoras bloquean los sitios activos de las unidades catalíticas.

El cGMP se une a sitios específicos en las unidades reguladoras de la PKG y activa las unidades catalíticas, permitiéndoles fosforilar sus sustratos. A diferencia de la activación de otras quinasas de proteínas, en particular la PKA, la PKG se activa, pero las unidades catalíticas y reguladoras no se disocian.

Una vez activada, la PKG fosforila diversas proteínas diana, alterando su función y contribuyendo a procesos celulares como la relajación del músculo liso, la regulación de los canales iónicos y la inhibición de la agregación plaquetaria. Esta vía también es importante en la fisiología cardiovascular, donde ayuda a mantener el tono vascular y la presión arterial . [ 11 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Francis SH, Corbin JD (agosto de 1999). "Cinasas de proteínas dependientes de nucleótidos cíclicos: receptores intracelulares para la acción del AMPc y el GMPc". Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences . 36 (4): 275– 328. doi : 10.1080/10408369991239213 . PMID 10486703 . 
  2. ↑ Carvajal JA, Germain AM, Huidobro-Toro JP, Weiner CP (septiembre de 2000). "Mecanismo molecular de la relajación del músculo liso mediada por cGMP" . Journal of Cellular Physiology . 184 (3): 409– 420. doi : 10.1002/1097-4652(200009)184:3 < 409::aid-jcp16 > 3.0.co ; 2-k . PMID 10911373. S2CID 22530053 .  
  3. ↑ Chaykovska L, Heunisch F, von Einem G, Hocher CF, Tsuprykov O, Pavkovic M, et al. (2018-04-12). Shimosawa T (ed.). "El cGMP urinario predice eventos renales adversos mayores en pacientes con insuficiencia renal leve y/o diabetes mellitus antes de la exposición al medio de contraste" . PLOS ONE . 13 (4) e0195828. Bibcode : 2018PLoSO..1395828C . doi : 10.1371/journal.pone.0195828 . PMC 5896998. PMID 29649334 .   
  4. 1 2 Kots, Alexander Y.; Martin, Emil; Sharina, Iraida G.; Murad, Ferid (2009), "Una breve historia del cGMP, las guanilil ciclasas y las quinasas de proteínas dependientes del cGMP" , en Schmidt, Harald HHW; Hofmann, Franz; Stasch, Johannes-Peter (eds.), cGMP: Generadores, efectores e implicaciones terapéuticas , vol. 191, Berlín, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, pp. 1–14 , doi : 10.1007/978-3-540-68964-5_1 , ISBN   978-3-540-68960-7, PMC 3932363 , PMID 19089322 , consultado el 27/11/2024  
  5. 1 2 3 4 5 Feil, Robert; Kemp-Harper, Barbara (febrero de 2006). "Señalización de cGMP: de la investigación básica a la práctica clínica: Conferencia sobre generadores, efectores e implicaciones terapéuticas de cGMP" . EMBO Reports . 7 (2): 149– 153. doi : 10.1038/sj.embor.7400627 . ISSN 1469-221X . PMC 1369255. PMID 16439998 .   
  6. ↑ Garthwaite J, Southam E, Boulton CL, Nielsen EB, Schmidt K, Mayer B (agosto de 1995). "Inhibición potente y selectiva de la guanilil ciclasa sensible al óxido nítrico por 1H- [ 1,2,4 ] oxadiazolo [ 4,3-a ] quinoxalin-1-ona" . Farmacología molecular . 48 (2): 184–188 . PMID 7544433 . 
  7. ↑ Fieblinger T, Perez-Alvarez A, Lamothe-Molina PJ, Gee CE, Oertner TG (agosto de 2022). " El cGMP presináptico establece la fuerza sináptica en el estriado y es importante para el aprendizaje motor" . EMBO Reports . 23 (8) e54361. doi : 10.15252/embr.202154361 . PMC 9346481. PMID 35735260 .  
  8. ↑ Brown RL, Strassmaier T, Brady JD, Karpen JW (2006). "La farmacología de los canales iónicos regulados por nucleótidos cíclicos: emergiendo de la oscuridad" . Current Pharmaceutical Design . 12 (28): 3597– 3613. doi : 10.2174/138161206778522100 . PMC 2467446. PMID 17073662. NIHMSID: NIHMS47625.  
  9. ↑ Polleux F, Morrow T, Ghosh A (abril de 2000). "La semaforina 3A es un quimioatrayente para las dendritas apicales corticales". Nature . 404 ( 6778): 567– 573. Bibcode : 2000Natur.404..567P . doi : 10.1038/35007001 . PMID 10766232. S2CID 4365085 .  
  10. ↑ Pietrobon M, Zamparo I, Maritan M, Franchi SA, Pozzan T, Lodovichi C (junio de 2011). " Interacción entre cGMP, cAMP y Ca2+ en neuronas sensoriales olfativas vivas in vitro e in vivo" . The Journal of Neuroscience . 31 (23): 8395– 8405. doi : 10.1523/JNEUROSCI.6722-10.2011 . PMC 6623327. PMID 21653844 .  
  11. 1 2 3 Emdin, Michele; Aimo, Alberto; Castiglione, Vincenzo; Vergaro, Giuseppe; Georgiopoulos, Georgios; Saccaro, Luigi Francesco; Lombardi, Carlo Mario; Passino, Claudio; Cerbai, Elisabetta; Metra, Marco; Senni, Michele (13 de octubre de 2020). "Dirigirse al monofosfato de guanosina cíclico para tratar la insuficiencia cardíaca: tema de la semana de revisión de JACC" . Revista del Colegio Americano de Cardiología . 76 (15): 1795–1807 . doi : 10.1016/j.jacc.2020.08.031 . ISSN 0735-1097 - vía Elsevier Science Direct. 
  12. ↑ Zhao, Di; Guallar, Eliseo; Vaidya, Dhananjay; Ndumele, Chiadi E.; Ouyang, Pamela; Publicar, Wendy S.; Lima, Joao A.; Ying, Wendy; Kass, David A.; Hoogeveen, Ron C.; Shah, Sanjiv J.; Subramanya, Vinita; Michos, Erin D. (21 de enero de 2020). "Monofosfato de guanosina cíclico y riesgo de insuficiencia cardíaca y otros eventos cardiovasculares: el estudio ARIC" . Revista de la Asociación Estadounidense del Corazón . 9 (2) e013966. doi : 10.1161/JAHA.119.013966 . ISSN 2047-9980 . PMC 7033823 . PMID 31928156 .   
  13. 1 2 3 4 5 W. Reierson, Gillian; Guo, Shuyu; Mastronardi, Claudio; Licinio, Julio; Wong, Ma-Li (2011-12-01). " Señalización de cGMP, fosfodiesterasas y trastorno depresivo mayor" . Current Neuropharmacology . 9 (4): 715– 727. doi : 10.2174/157015911798376271 . PMC 3263465. PMID 22654729 .  
  14. 1 2 Motyka, Natalya I.; Stewart, Sydney R.; Hollifield, Ian E.; Kyllo, Thomas R.; Mansfield, Joshua A.; Norton, Elizabeth B.; Clements, John D.; Bitoun, Jacob P. (2021-03-17). Torres, Victor J. (ed.). "Elevated Extracellular cGMP Produced after Exposure to Enterotoxigenic Escherichia coli Heat-Stable Toxin Induces Epithelial IL-33 Release and Alters Intestinal Immunity" . Infection and Immunity . 89 (4). doi : 10.1128/IAI.00707-20 . ISSN 0019-9567 . PMC 8090939 . PMID 33431701 .   
  15. ↑ Wang, Haixiu; Zhong, Zifu; Luo, Yu; Cox, Eric; Devriendt, Bert (2019-01-08). "Enterotoxinas termoestables de Escherichia coli enterotoxigénica y su impacto en la inmunidad del huésped" . Toxins . 11 ( 1): 24. doi : 10.3390/toxins11010024 . hdl : 1854/LU-8588551 . ISSN 2072-6651 . PMC 6356903. PMID 30626031 .   
  16. ↑ Stockman A, Sharpe LT, Tufail A, Kell PD, Ripamonti C, Jeffery G (junio de 2007). "El efecto del citrato de sildenafil (Viagra) en la sensibilidad visual" . Journal of Vision . 7 (8): 4. doi : 10.1167/7.8.4 . PMID 17685811 . 
  17. ↑ Daugan A, Grondin P, Ruault C, Le Monnier de Gouville AC, Coste H, Linget JM, et al. (octubre de 2003). "El descubrimiento de tadalafilo: un nuevo y altamente selectivo inhibidor de la PDE5. 2: análogos de 2,3,6,7,12,12a-hexahidropirazino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona". Journal of Medicinal Chemistry . 46 (21): 4533– 4542. doi : 10.1021/jm0300577 . PMID 14521415 .