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péptido natriurético auricular

Micrografía electrónica de un miocito ventricular (izquierda) y auricular (derecha) que muestra la ubicación de los gránulos de almacenamiento de ANP en un modelo de ratón. Capt...

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Micrografía electrónica de un miocito ventricular (izquierda) y auricular (derecha) que muestra la ubicación de los gránulos de almacenamiento de ANP en un modelo de ratón. Capturada por el Dr. Stephen C. Pang de la Universidad Queen’s .

El péptido natriurético auricular ( polipéptido natriurético ( ANP ) [ 5 ] o factor natriurético auricular ( ANF ) [ 6 ] es una hormona peptídica natriurética secretada por las aurículas cardíacas que en humanos está codificada por el gen NPPA . [ 7 ] Los péptidos natriuréticos (ANP, BNP y CNP ) son una familia de hormonas/factores paracrinos que están relacionados estructuralmente. [ 8 ] La función principal del ANP es causar una reducción en el volumen expandido de líquido extracelular (LEC) al aumentar la excreción renal de sodio . El ANP es sintetizado y secretado por las células del músculo cardíaco en las paredes de las aurículas en el corazón . Estas células contienen receptores de volumen que responden al aumento del estiramiento de la pared auricular debido al aumento del volumen sanguíneo auricular .

La reducción del volumen sanguíneo por el ANP puede producir efectos secundarios como la disminución del volumen de líquido extracelular (LEC), la mejora de la fracción de eyección cardíaca con la consiguiente mejora de la perfusión orgánica, la disminución de la presión arterial y el aumento del potasio sérico . Estos efectos pueden verse atenuados o anulados por diversos mecanismos contrarreguladores que actúan simultáneamente sobre cada uno de estos efectos secundarios.

El péptido natriurético cerebral (BNP), cuyo nombre es inapropiado, ya que es secretado por las células del músculo cardíaco en los ventrículos , tiene un efecto similar al del ANP. Actúa a través de los mismos receptores que el ANP, pero con una afinidad diez veces menor. Sin embargo, la vida media biológica del BNP es el doble que la del ANP, y la del NT-proBNP es aún mayor, lo que convierte a estos péptidos en mejores opciones que el ANP para análisis de sangre con fines diagnósticos.

Importancia clínica

Un miembro de la familia de genes del péptido natriurético, NPPA codifica una importante molécula de señalización cardíaca conocida como péptido/factor natriurético auricular (ANP). [ 9 ] El ANP lleva a cabo funciones endocrinas del corazón. Actúa como diurético al inhibir la reabsorción de sodio en los riñones. El ANP también actúa en el corazón para prevenir la hipertrofia cardíaca y para regular la remodelación vascular y el metabolismo energético. [ 10 ] La expresión de NPPA varía a lo largo del desarrollo de los mamíferos hasta la edad adulta. La expresión fetal de NPPA está asociada con la formación del miocardio de las cámaras, las células musculares de las aurículas y los ventrículos en el corazón en desarrollo temprano. [ 11 ] La expresión temprana de este gen se ha asociado con la hipertrofia ventricular tanto en modelos in vitro como in vivo . [ 12 ] Las variantes de NPPA afectan las concentraciones plasmáticas de ANP, los niveles de presión arterial y las enfermedades cardiovasculares como la fibrilación auricular (FA). [ 13 ] Se encontró que los ratones deficientes en ANP tenían un gran aumento en el peso del corazón y del ventrículo izquierdo en respuesta a la sobrecarga de volumen, que normalmente se previene mediante la regulación adecuada de la presión arterial. [ 14 ] Utilizando un modelo de rata knock-in (KI), los investigadores encontraron que una variante humana asociada a FA en NPPA causaba inflamación, activación de fibroblastos, fibrosis auricular y FA en ratas KI. [ 15 ] Estos hallazgos sugieren que NPPA es un gen crítico en el desarrollo cardíaco y la disfunción de este gen puede conducir a problemas cardíacos a través de niveles alterados de ANP.

Descubrimiento

El descubrimiento de un factor natriurético (que promueve la excreción renal de sal y agua) fue reportado por primera vez por Adolfo José de Bold en 1981, cuando se encontró en extractos auriculares de rata una sustancia que aumentaba la producción de sal y orina en el riñón. [ 16 ] Posteriormente, varios grupos purificaron la sustancia a partir de tejido cardíaco y la denominaron factor natriurético auricular (ANF) o ANP. [ 17 ]

Estructura

El ANP es un péptido de 28 aminoácidos con un anillo de 17 aminoácidos en el centro de la molécula. El anillo se forma mediante un enlace disulfuro entre dos residuos de cisteína en las posiciones 7 y 23. El ANP está estrechamente relacionado con el BNP ( péptido natriurético cerebral ) y el CNP ( péptido natriurético de tipo C ), que comparten una estructura de anillo de aminoácidos similar. El ANP pertenece a una familia de nueve hormonas natriuréticas estructuralmente similares: siete son de origen auricular. [ 18 ]

Producción

El ANP se sintetiza como una preprohormona inactiva , codificada por el gen humano NPPA ubicado en el brazo corto del cromosoma 1. [ 8 ] El gen NPPA se expresa principalmente en los miocitos auriculares y consta de 2 intrones y tres exones , con la traducción de este gen produciendo un polipéptido de 151 aminoácidos de alta masa molecular conocido como preproANP. [ 19 ] La preprohormona se activa a través de una modificación postraduccional que implica la escisión de la secuencia señal de 25 aminoácidos para producir proANP (26–151), un péptido de 126 aminoácidos que es la forma principal de ANP almacenada en los gránulos intracelulares de las aurículas . [ 19 ] Después de la estimulación de las células auriculares, el proANP se libera y se convierte rápidamente en el ANP maduro C-terminal de 28 aminoácidos (124–151) en la superficie celular por la serina proteasa transmembrana cardíaca corina; La parte N-terminal restante se denomina "NT-proANP" (26–123). [ 20 ] [ 21 ]

La ANP se secreta en respuesta a:

Recientemente, se descubrió que el ANP también puede ser O -glicosilado . [ 23 ]

Receptores

Se han identificado tres tipos de receptores del péptido natriurético auricular sobre los que actúan los péptidos natriuréticos. Todos ellos son receptores de la superficie celular y se denominan:

  • guanilil ciclasa-A (GC-A), también conocida como receptor del péptido natriurético-A (NPRA/ANP A ) o NPR1
  • guanilil ciclasa-B (GC-B), también conocida como receptor del péptido natriurético-B (NPRB/ANP B ) o NPR2
  • receptor de eliminación del péptido natriurético (NPRC/ANP C ) o NPR3

Los receptores NPR-A y NPR-B poseen un único segmento transmembrana con un dominio extracelular que se une al ligando . El dominio intracelular contiene dos dominios catalíticos consenso para la actividad de la guanilil ciclasa. La unión de un péptido natriurético induce un cambio conformacional en el receptor que provoca su dimerización y activación.

La unión del ANP a su receptor provoca la conversión de GTP en cGMP y eleva el cGMP intracelular. Como consecuencia, el cGMP activa una quinasa dependiente de cGMP ( PKG o cGK) que fosforila proteínas en residuos específicos de serina y treonina. En el conducto colector medular , el cGMP generado en respuesta al ANP puede actuar no solo a través de la PKG, sino también mediante la modulación directa de los canales iónicos. [ 24 ]

El NPR-C funciona principalmente como un receptor de eliminación al unirse al ANP y secuestrarlo de la circulación. Todos los péptidos natriuréticos se unen al NPR-C.

Efectos fisiológicos

El mantenimiento del volumen del líquido extracelular (LEC) y de su subcompartimento, el espacio vascular, es crucial para la supervivencia. Estos compartimentos se mantienen dentro de un rango estrecho, a pesar de las amplias variaciones en la ingesta de sodio en la dieta. Existen tres sistemas de regulación del volumen: dos sistemas de ahorro de sal, el sistema renina-angiotensina-aldosterona ( SRAA ) y el sistema simpático renal (SSR); y el sistema hormonal del péptido natriurético (PN), que excreta sal. Cuando el espacio vascular se contrae, el SRAA y el SSR se activan; cuando las aurículas se expanden, los PN se activan. Cada sistema también suprime su(s) sistema(s) opuesto(s). Los PN se producen en el tejido cardíaco, intestinal, renal y suprarrenal: el ANP pertenece a una familia de PN cardíacos; otros son el BNP , el CNP y el DNP . [ 18 ]

El ANP se une a un conjunto específico de receptores : los receptores ANP . La unión del agonista al receptor provoca un aumento en la excreción renal de sodio, lo que resulta en una disminución del líquido extracelular y del volumen sanguíneo. Los efectos secundarios pueden incluir una mejora en la fracción de eyección cardíaca y una reducción de la presión arterial sistémica.

Renal

El ANP actúa sobre el riñón para aumentar la excreción de sodio y agua ( natriuresis ) de las siguientes maneras: [ 25 ] [ 26 ]

  • El conducto colector medular es el principal sitio de regulación de la excreción de sodio por el ANP. [ 27 ] El ANP afecta los canales de sodio tanto en el lado apical como en el basolateral. [ 27 ]  El ANP inhibe el ENaC en el lado apical y la bomba de sodio-potasio ATPasa en el lado basolateral de manera dependiente de cGMP PKG, lo que resulta en una menor reabsorción de sodio y una mayor excreción de sodio. [ 28 ]
  • El ANP aumenta la tasa de filtración glomerular y la permeabilidad glomerular. [ 27 ]  El ANP dilata directamente la arteriola aferente y contrarresta la vasoconstricción de la arteriola aferente inducida por la norepinefrina . [ 28 ] Algunos estudios sugieren que el ANP también contrae la arteriola eferente, pero este hallazgo no es unánime. [ 28 ] El ANP inhibe el efecto de la angiotensina II sobre las células mesangiales, relajándolas. [ 28 ] El ANP aumenta el radio y el número de poros glomerulares, incrementando así la permeabilidad glomerular y resultando en una mayor carga de filtración de sodio y agua. [ 27 ]   
  • Aumenta el flujo sanguíneo a través de los vasos rectos, lo que permite la eliminación de los solutos (cloruro de sodio (NaCl) y urea) del intersticio medular. La menor osmolaridad del intersticio medular reduce la reabsorción de líquido tubular y aumenta su excreción.
  • Disminuye la reabsorción de sodio al menos en la rama ascendente gruesa (interacción con NKCC2 ) y el conducto colector cortical de la nefrona a través de la fosforilación dependiente de guanosina 3',5'-monofosfato cíclico ( cGMP ) de ENaC .
  • Inhibe la secreción de renina , inhibiendo así la producción de angiotensina y aldosterona .
  • Inhibe el sistema nervioso simpático renal .

El ANP tiene el efecto opuesto al de la angiotensina II en el riñón: la angiotensina II aumenta la retención renal de sodio y el ANP aumenta la pérdida renal de sodio.

Suprarrenal

Vascular

Relaja el músculo liso vascular en arteriolas y vénulas mediante:

  • Elevación del cGMP del músculo liso vascular mediada por receptores de membrana
  • Inhibición de los efectos de las catecolaminas

Promueve la remodelación de la arteria espiral uterina, lo cual es importante para prevenir la hipertensión inducida por el embarazo. [ 29 ]

Cardíaco

  • El ANP inhibe la hipertrofia cardíaca en la insuficiencia cardíaca, así como la fibrosis. [ 30 ] La fibrosis se inhibe al impedir que los fibroblastos entren en el tejido cardíaco y se repliquen, además de disminuir la inflamación. [ 30 ] El ANP previene la hipertrofia al inhibir la entrada de calcio causada por la norepinefrina. [ 30 ]
  • La reexpresión de NPRA rescata el fenotipo.

Tejido adiposo

  • Incrementa la liberación de ácidos grasos libres del tejido adiposo. Las concentraciones plasmáticas de glicerol y ácidos grasos no esterificados aumentan con la infusión intravenosa de ANP en humanos.
  • Activa los receptores de guanilil ciclasa tipo A de la membrana plasmática de los adipocitos NPR-A.
  • Incrementa los niveles intracelulares de cGMP que inducen la fosforilación de una lipasa sensible a hormonas y perilipina A a través de la activación de una proteína quinasa I dependiente de cGMP (cGK-I).
  • No modula la producción de AMPc ni la actividad de la PKA .

Sistema inmunitario

El ANP es producido localmente por varias células inmunitarias. Se ha demostrado que el ANP regula varias funciones del sistema inmunitario innato y adaptativo , además de tener efectos citoprotectores . [ 31 ]

  • El ANP modula la inmunidad innata al aumentar la defensa contra los microbios extracelulares e inhibir la liberación de marcadores proinflamatorios y la expresión de moléculas de adhesión. [ 31 ]
  • Existe evidencia de efectos citoprotectores del ANP en células miocárdicas, lisas vasculares, endoteliales, hepatocitos y células tumorales. [ 31 ]

Degradación

La modulación de los efectos del ANP se logra mediante la degradación gradual del péptido por la enzima endopeptidasa neutra (NEP) . Recientemente, se han desarrollado inhibidores de la NEP, como Sacubitril y Sacubitril/valsartán . Estos fármacos podrían ser clínicamente útiles en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida.

Biomarcador

Se han detectado en sangre humana fragmentos derivados del precursor ANP, incluyendo el péptido señal, NT-ProANP (pro-ANP N-terminal) y ANP. El ANP (de 28 residuos) es la hormona activa, mientras que el NT-proANP (de 98 residuos) es la parte restante del proANP tras la escisión por corina. [ 32 ] El ANP y los péptidos asociados se utilizan como biomarcadores de enfermedades cardiovasculares como el ictus, la enfermedad arterial coronaria, el infarto de miocardio y la insuficiencia cardíaca. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]

Una parte del NT-proANP llamada péptido natriurético pro-auricular de región media (MR-proANP) es un biomarcador altamente sensible en la insuficiencia cardíaca. [ 37 ] Los niveles de MR-proANP inferiores a 120 pmol/L pueden utilizarse para descartar eficazmente la insuficiencia cardíaca aguda. [ 37 ] El MR-proANP se mide utilizando anticuerpos que se unen a dos partes consecutivas del NT-proANP, los residuos número 53-72 y 73-90 . [ 38 ] [ 39 ] En cambio, la medición tradicional del NT-proANP utiliza anticuerpos que se unen al extremo N-terminal del NT-proANP. En ambos casos, los anticuerpos solo pueden determinar la cantidad de péptidos que coinciden con sus fragmentos de epítopo . En general, no pueden diferenciar entre una parte escindida (NT-proANP, ANP) y el precursor no escindido (proANP). [ 40 ]

Se ha observado que la secreción excesiva de ANP provoca alteraciones electrolíticas (hiponatremia) y poliuria. Estos síntomas pueden ser un indicador de un mixoma auricular de gran tamaño. [ 41 ]

Uso terapéutico y desarrollo de fármacos

Las opiniones sobre el uso de ANP para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca aguda y la enfermedad renal son variadas. [ 42 ] Si bien se ha demostrado que esta molécula restaura con éxito algunos parámetros hemodinámicos después de la insuficiencia cardíaca y produce una mejoría clínica en la lesión renal, se desconoce si finalmente reduce la mortalidad y cuáles son sus efectos a largo plazo. [ 43 ] Por lo tanto, es necesario realizar más estudios para comprender mejor los efectos terapéuticos del ANP. [ 43 ] Se están evaluando homólogos de la molécula de ANP de reciente síntesis para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca aguda. [ 44 ] La investigación preliminar sobre una de estas moléculas, la ularitida, ha demostrado que este fármaco es seguro, bien tolerado y eficaz en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca aguda. [ 44 ]

Otros péptidos natriuréticos

Los seres humanos poseen tres genes de péptidos natriuréticos ( NPPx ): NPPA para el ANP, NPPB para el BNP y NPPC para el CNP . Todos ellos presentan estructuras y efectos similares. En particular, el péptido natriurético cerebral (BNP) —un nombre inapropiado, ya que es secretado por los miocitos ventriculares— es similar al ANP en su efecto. Actúa a través de los receptores del péptido natriurético auricular, pero con una afinidad diez veces menor que la del ANP. Sin embargo, la vida media biológica del BNP es el doble que la del ANP, y la del NT-proBNP es aún mayor, lo que convierte a estos péptidos en mejores opciones que el ANP para las pruebas diagnósticas en sangre.

Las escisiones alternativas de NPPA producen cuatro péptidos con supuestas propiedades natriuréticas: péptido natriurético de acción prolongada (LANP, 26–55), vasodilatador (56–92), péptido kaliurético (104–123) y urodilatina (120–151). [ 18 ] Los dos primeros son de naturaleza dudosa. [ 45 ] La adrenomedulina , producida por un gen que no pertenece a la familia NPPx , también tiene una propiedad natriurética. [ 18 ] Actúa a través de un receptor diferente y generalmente no se considera un NPP. [ 46 ]

Además de los péptidos natriuréticos de mamíferos (ANP, BNP, CNP), se han aislado otros péptidos natriuréticos con estructura y propiedades similares en otras partes del reino animal. Se ha descrito un péptido natriurético de salmón conocido como péptido cardíaco de salmón, [ 47 ] y se ha encontrado el péptido natriurético de Dendroaspis (DNP) en el veneno de la mamba verde , así como un NP en una especie de serpiente africana. [ 48 ]

Modulación farmacológica

La endopeptidasa neutra (NEP), también conocida como neprilisina, es la enzima que metaboliza los péptidos natriuréticos. Actualmente se están desarrollando varios inhibidores de la NEP para tratar trastornos que van desde la hipertensión hasta la insuficiencia cardíaca. La mayoría de ellos son inhibidores duales (NEP y ECA ). En 2014, se publicó en el NEJM el estudio PARADIGM-HF. Este estudio se considera un hito en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. El estudio fue doble ciego; comparó LCZ696 con enalapril en pacientes con insuficiencia cardíaca. El estudio mostró una menor mortalidad por todas las causas, mortalidad cardiovascular y hospitalización en el grupo de LCZ696 . [ 49 ] Omapatrilat (inhibidor dual de la NEP y la enzima convertidora de angiotensina ) desarrollado por BMS no recibió la aprobación de la FDA debido a preocupaciones de seguridad relacionadas con el angioedema . Otros inhibidores duales de la NEP con el receptor de la ECA/angiotensina están siendo desarrollados (en 2003) por compañías farmacéuticas. [ 50 ]

Sinónimos

El ANP también se denomina factor natriurético auricular ( ANF ), hormona natriurética auricular ( ANH ), cardionatrina , cardiodilatina ( CDD ) y atriopeptina .

Véase también

  • Sistema renina-angiotensina : Cuando disminuye el flujo sanguíneo a través del aparato yuxtaglomerular, la presión arterial se considera baja y la corteza suprarrenal secreta aldosterona para aumentar la reabsorción de sodio en el conducto colector, aumentando así la presión arterial.
  • Reflejo de Bainbridge : En respuesta al estiramiento de la pared de la aurícula derecha, la frecuencia cardíaca aumenta, disminuyendo la presión arterial venosa.
  • Barorreflejo : Cuando aumentan los receptores de estiramiento en el arco aórtico y el seno carotídeo, se considera que la presión arterial está elevada y la frecuencia cardíaca disminuye para reducir la presión arterial.
  • Hormona antidiurética : El hipotálamo detecta la hiperosmolaridad del líquido extracelular y la glándula pituitaria posterior secreta hormona antidiurética para aumentar la reabsorción de agua en el conducto colector.

Notas

Referencias

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