Ciclina

Las ciclinas son proteínas que controlan la progresión de una célula a través del ciclo celular mediante la activación de las quinasas dependientes de ciclinas (CDK). ^{[ 1 ]}

Las ciclinas fueron descubiertas originalmente por R. Timothy Hunt en 1982 mientras estudiaba el ciclo celular de los erizos de mar. ^{[ 2 ] [ 3 ]}

En una entrevista conducida por Jim Al-Khalili y R. Timothy Hunt para "The Life Scientific", emitida el 13 de diciembre de 2011, explicó que el nombre "ciclina" se originó a partir de su afición al ciclismo. Fue solo después de que se le dio el nombre que se hizo evidente su importancia en el ciclo celular. Como era apropiado, el nombre se mantuvo. ^{[ 4 ]}

R. Timothy Hunt : "Por cierto, el nombre cyclin, que yo mismo acuñé, era en realidad una broma, porque me gustaba mucho el ciclismo en ese momento, pero sí que iban y venían en la celda..." ^{[ 4 ]}

Las ciclinas recibieron su nombre originalmente porque su concentración varía de forma cíclica durante el ciclo celular. (Cabe destacar que ahora las ciclinas se clasifican según la estructura conservada de su dominio de unión, y no todas ellas modifican su nivel a lo largo del ciclo celular. ^{[ 5 ]} ) Las oscilaciones de las ciclinas, es decir, las fluctuaciones en la expresión de sus genes y su degradación por la vía del proteasoma mediada por ubiquitina, inducen oscilaciones en la actividad de las Cdk para impulsar el ciclo celular. Una ciclina forma un complejo con una Cdk, que comienza a activarse, pero la activación completa también requiere fosforilación. La formación del complejo da como resultado la activación del sitio activo de la Cdk . Las ciclinas en sí mismas no tienen actividad enzimática, pero poseen sitios de unión para algunos sustratos y dirigen las Cdk a ubicaciones subcelulares específicas. ^{[ 5 ]}

Las ciclinas, al unirse a las quinasas dependientes , como la proteína p34 / cdc2 / cdk1 , forman el factor promotor de la maduración ( MPF). Los MPF activan otras proteínas mediante fosforilación . Estas proteínas fosforiladas, a su vez, son responsables de eventos específicos durante la división celular, como la formación de microtúbulos y la remodelación de la cromatina . Las ciclinas se pueden dividir en cuatro clases según su comportamiento en el ciclo celular de las células somáticas de vertebrados y las células de levadura: ciclinas G1, ciclinas G1/S, ciclinas S y ciclinas M. Esta división es útil para la mayoría de los ciclos celulares, pero no es universal, ya que algunas ciclinas tienen funciones o tiempos diferentes en distintos tipos celulares.

Las ciclinas G1/S aumentan al final de la fase G1 y disminuyen al principio de la fase S. El complejo Cdk-ciclina G1/S comienza a inducir los procesos iniciales de replicación del ADN, principalmente mediante sistemas de detención que impiden la actividad de Cdk en la fase S durante la fase G1. Las ciclinas también promueven otras actividades para el avance del ciclo celular, como la duplicación del centrosoma en vertebrados o la formación del cuerpo polar del huso en levaduras. El aumento en la presencia de ciclinas G1/S se corresponde con un aumento en las ciclinas S.

Las ciclinas G1 no se comportan como las demás ciclinas, ya que sus concentraciones aumentan gradualmente (sin oscilaciones) a lo largo del ciclo celular en función del crecimiento celular y las señales externas que regulan dicho crecimiento. La presencia de ciclinas G coordina el crecimiento celular con el inicio de un nuevo ciclo celular.

Las ciclinas S se unen a Cdk y el complejo induce directamente la replicación del ADN. Los niveles de ciclinas S se mantienen altos no solo durante la fase S, sino también durante la fase G2 y la mitosis temprana para promover los eventos iniciales de la mitosis.

Las concentraciones de ciclina M aumentan a medida que la célula comienza a entrar en mitosis y alcanzan su máximo en la metafase. Los cambios celulares en el ciclo celular, como el ensamblaje de los husos mitóticos y la alineación de las cromátidas hermanas a lo largo de los husos, son inducidos por los complejos ciclina M-Cdk. La destrucción de las ciclinas M durante la metafase y la anafase, una vez que se cumple el punto de control del ensamblaje del huso, provoca la salida de la mitosis y la citocinesis. ^{[ 6 ]} La expresión de ciclinas detectada inmunocitoquímicamente en células individuales en relación con el contenido de ADN celular (fase del ciclo celular), ^{[ 7 ]} o en relación con el inicio y la terminación de la replicación del ADN durante la fase S, puede medirse mediante citometría de flujo . ^{[ 8 ]}

El herpesvirus del sarcoma de Kaposi ( KSHV ) codifica una ciclina de tipo D (ORF72) que se une a CDK6 y es probable que contribuya a los cánceres relacionados con KSHV. ^{[ 9 ]}

Las ciclinas son generalmente muy diferentes entre sí en su estructura primaria, o secuencia de aminoácidos. Sin embargo, todos los miembros de la familia de las ciclinas son similares en los 100 aminoácidos que componen la caja de ciclina. Las ciclinas contienen dos dominios con un plegamiento totalmente α similar , el primero ubicado en el extremo N-terminal y el segundo en el extremo C-terminal . Se cree que todas las ciclinas contienen una estructura terciaria similar de dos dominios compactos de 5 hélices α. El primero de ellos es la caja de ciclina conservada, fuera de la cual las ciclinas divergen. Por ejemplo, las regiones amino-terminales de las ciclinas S y M contienen motivos cortos de caja de destrucción que dirigen estas proteínas a la proteólisis durante la mitosis.

Hay varias ciclinas diferentes que están activas en diferentes partes del ciclo celular y que hacen que la Cdk fosforile diferentes sustratos. También hay varias ciclinas "huérfanas" para las que no se ha identificado ningún socio de Cdk. Por ejemplo, la ciclina F es una ciclina huérfana que es esencial para la transición G ₂ /M. ^{[ 12 ] [ 13 ]} Un estudio en C. elegans reveló las funciones específicas de las ciclinas mitóticas. ^{[ 14 ] [ 15 ]} Cabe destacar que estudios recientes han demostrado que la ciclina A crea un entorno celular que promueve el desprendimiento de los microtúbulos de los cinetocoros en la prometafase para asegurar una corrección de errores eficiente y una segregación cromosómica fiel. Las células deben separar sus cromosomas con precisión, un evento que depende de la unión biorientada de los cromosomas a los microtúbulos del huso a través de estructuras especializadas llamadas cinetocoros. En las fases tempranas de la división, hay numerosos errores en cómo los cinetocoros se unen a los microtúbulos del huso. Las uniones inestables promueven la corrección de errores al causar un desprendimiento, realineación y readhesión constantes de los microtúbulos de los cinetocoros en las células mientras intentan encontrar la unión correcta. La proteína ciclina A regula este proceso manteniéndolo activo hasta que se eliminan los errores. En células normales, la expresión persistente de ciclina A impide la estabilización de los microtúbulos unidos a los cinetocoros, incluso en células con cromosomas alineados. A medida que disminuyen los niveles de ciclina A, las uniones de los microtúbulos se estabilizan, lo que permite que los cromosomas se dividan correctamente durante la división celular. Por el contrario, en células deficientes en ciclina A, las uniones de los microtúbulos se estabilizan prematuramente. En consecuencia, estas células pueden no corregir los errores, lo que conlleva mayores tasas de segregación cromosómica errónea. ^{[ 16 ]}

Además, la siguiente proteína humana contiene un dominio de ciclina:

CNTD1

Leland H. Hartwell , R. Timothy Hunt y Paul M. Nurse ganaron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2001 por su descubrimiento de la ciclina y la quinasa dependiente de ciclina. ^{[ 17 ]}

• Motivo lineal eucariota, clase de motivo LIG_CYCLIN_1