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ácido ciclopiazónico

El ácido ciclopiazónico (α-CPA), una micotoxina y neurotoxina fúngica , es producido por los mohos Aspergillus y Penicillium . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Es un ácido indol-tetrámico que ...

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El ácido ciclopiazónico (α-CPA), una micotoxina y neurotoxina fúngica , es producido por los mohos Aspergillus y Penicillium . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Es un ácido indol-tetrámico que actúa como toxina debido a su capacidad para inhibir las ATPasas dependientes de calcio que se encuentran en el retículo endoplasmático y sarcoplásmico . [ 4 ] Esta inhibición interrumpe el ciclo de contracción-relajación muscular y el gradiente de calcio que se mantiene para la actividad celular adecuada en las células. [ 2 ]

Se sabe que el ácido ciclopiazónico contamina diversos alimentos, ya que los mohos que lo producen pueden crecer en diferentes productos agrícolas, como cereales, maíz, cacahuetes y queso, entre otros. [ 2 ] [ 5 ] Debido a esta contaminación, el α-CPA puede ser perjudicial tanto para los seres humanos como para los animales de granja expuestos a piensos contaminados. Sin embargo, el α-CPA debe introducirse en concentraciones muy elevadas para producir micotoxicosis en animales. Por ello, el α-CPA no se considera una toxina aguda potente. [ 2 ]

Químicamente, el CPA está relacionado con los alcaloides de ergolina . El CPA se aisló originalmente de Penicillium cyclopium y posteriormente de otros hongos, incluidos Penicillium griseofulvum , Penicillium camemberti , Penicillium commune , Aspergillus flavus y Aspergillus versicolor . El CPA solo parece ser tóxico en altas concentraciones. La ingestión de CPA causa anorexia, deshidratación, pérdida de peso, inmovilidad y signos de espasmos cuando está cerca de la muerte. El CPA se puede encontrar en mohos, maíz, cacahuetes y otros productos fermentados , como queso y salchichas. [ 6 ] Biológicamente, el CPA es un inhibidor específico de la ATPasa SERCA en los sitios de almacenamiento intracelular de Ca 2+ . [ 7 ] El CPA inhibe la ATPasa SERCA manteniéndola en una conformación específica, afectando tanto los dominios catalíticos como de transporte de la proteína. [ 8 ] El CPA también se une a la ATPasa SERCA en el mismo sitio que otro inhibidor, la tapsigargina (TG). De esta manera, el CPA reduce la capacidad de la ATPasa SERCA para unirse a una molécula de ATP. [ 9 ]

Toxicidad

Los casos graves de micotoxicosis por α-CPA en humanos son raros. Sin embargo, la presencia de α-CPA en alimentos consumidos por humanos sugiere que la toxina sí se ingiere, aunque en concentraciones lo suficientemente bajas como para causar solo problemas de salud mínimos. [ 10 ] Cuando se ingiere en concentraciones más altas, se ha observado que los humanos experimentan síntomas neurológicos leves durante varios días antes de recuperarse. [ 11 ] Incluso si su toxicidad en humanos es rara, se ha observado que grandes dosis de α-CPA afectan negativamente a animales como ratones, ratas, pollos, cerdos, perros y conejos. [ 5 ] La toxicidad del ácido ciclopiazónico refleja la de los fármacos antipsicóticos cuando se ingieren en estos animales. [ 5 ] Los perros en particular reaccionan muy fuertemente, con una LD 50 observada tan baja como 0,5 mg/kg después de la exposición repetida. [ 12 ] Los ratones y las gallinas tienen LD 50 después de la ingestión oral de 12 mg/kg y 36-63 mg/kg respectivamente. Este amplio rango de toxicidad para el veneno es indicativo de diferentes niveles de dependencia de la bomba de calcio 2+ -ATPasa del retículo sarco(endo)plásmico en diferentes especies. Suponiendo una LD 50 promedio de 20 mg/kg, se puede observar que el ácido ciclopiazónico es ligeramente más tóxico que la nicotina , pero ligeramente menos tóxico que el cianuro de sodio para la mayoría de los mamíferos.

Aunque no es cancerígena por sí misma, la CPA se encuentra frecuentemente contaminando cultivos y alimentos junto con aflatoxinas cancerígenas . Es fácil confundir los efectos tóxicos de esta familia de toxinas con los efectos tóxicos relativamente menores de la CPA. [ 13 ] Se ha demostrado que la micotoxina no es mutagénica mediante ensayos bacterianos y, por lo tanto, no se la considera causante de cáncer en las células musculares donde se encuentra con mayor frecuencia. [ 14 ]

Síntomas

Esta micotoxina ha sido ampliamente estudiada en ratones para dilucidar sus propiedades tóxicas. La gravedad de la toxicidad depende de la dosis, y la exposición a α-CPA ha provocado hipocinesia , hipotermia , catalepsia , temblores, respiración irregular, ptosis , pérdida de peso y, finalmente, la muerte en ratones. [ 5 ] Los efectos adversos para la salud de α-CPA estudiados en ratones son similares a los encontrados en otros pequeños mamíferos . La intoxicación en otros animales, como el ganado vacuno, ha mostrado disminución de la fuerza y ​​la movilidad muscular, y en casos graves se ha observado degeneración y necrosis muscular. Estos síntomas graves solo se observan comúnmente en pequeños mamíferos como ratas y aves como pollos. [ 15 ]

En humanos, los síntomas más comunes afectan los sistemas nervioso y cardiovascular . Estos síntomas incluyen temblores, delirio, vómitos, sacudidas y episodios de inconsciencia de 1 a 3 días. La muerte solo se observa en los casos más graves, que son extremadamente raros. Es probable que los peores síntomas solo se presenten por la ingesta de CPA y aflatoxinas en una fuente altamente contaminada. [ 15 ] [ 16 ]

Método de exposición

La exposición al ácido ciclopiazónico es más común a través del consumo de alimentos y cultivos mohosos . Tanto los mohos Aspergillus como Penicillium crecen en cultivos de cereales como el mijo y la cebada, mientras que algunas especies de moho también se encuentran en carne, huevos y productos lácteos contaminados. [ 15 ] Esto proporciona un método relativamente sencillo para evitar la toxina: tener cuidado con la ingesta de alimentos y evitar el moho evidente. Sin embargo, esto no siempre es posible, como lo demuestran varios casos de personas en Uttar Pradesh , India, que se intoxican inadvertidamente con ácido ciclopiazónico después de comer mijo kodo mohoso ( Paspalum scrobiculatum ). Esta enfermedad después de comer mijo kodo se conoce como intoxicación por kodua y es causada principalmente por el ácido ciclopiazónico, así como por las aflatoxinas con las que está asociado. Los cultivos de mijo son el cereal más propenso a la infección por hongos durante la primavera y el verano, lo que resulta en un suministro de alimentos contaminados para muchas personas en el norte de la India. [ 11 ] [ 16 ]

Fuera del subcontinente indio, la carne y los productos lácteos son los portadores más probables de mohos que contienen CPA. En Europa, las salchichas fermentadas se elaboran a menudo con especies de mohos Penicillium y Aspergillus . El queso Camembert del noroeste de Francia se fermenta con Penicillium camemberti . En algunos países asiáticos, algunas salsas de soja fermentadas se elaboran con Aspergillus oryzae . [ 17 ]

El ácido ciclopiazónico es una micotoxina increíblemente común, presente en todo el mundo y en alimentos y cultivos de diversas culturas. Al ser un producto de los mohos Penicillium y Aspergillus, omnipresentes en la región, se puede suponer que cualquier alimento o lugar húmedo que albergue estos hongos puede contener ácido ciclopiazónico. A pesar de ello, generalmente no representa un problema que requiera más que las prácticas de seguridad estándar. Durante el aislamiento original de la sustancia, se purificaron 20 kg de harina de maíz mohosa hasta obtener solo 395 mg de ácido ciclopiazónico puro, lo que indica la baja concentración producida en condiciones estándar. [ 1 ]

Biosíntesis

Tres enzimas se utilizan en la biosíntesis de α-CPA: el polipéptido CpaS, la dimetilaliltransferasa (CpaD) y la flavoproteína oxidociclasa (CpaO). [ 3 ] CpaS es la primera enzima en la vía biosintética y es una sintetasa de policétidos híbrida-péptido sintetasa no ribosómica (PKS-NRPS). Utiliza los precursores acetil-CoA, malonil-CoA y triptófano para producir cicloacetoacetil -L-triptófano ( c AATrp). [ 3 ] El intermediario c AATrp es luego prenilado con pirofosfato de dimetilalilo (DMAPP) por la enzima CpaD para formar el intermediario β-CPA. CpaD tiene alta especificidad de sustrato y no catalizará la prenilación en presencia del isómero de DMAPP, el pirofosfato de isopentilo (IPP), o los derivados de c AATrp. [ 2 ] La tercera enzima, CpaO, actúa entonces sobre β-CPA a través de un mecanismo redox que permite la ciclación intramolecular para formar α-CPA. [ 3 ]

La biosíntesis de alfa-CPA implica tres enzimas principales.

Como es típico para los ácidos tetrámicos [ 18 ] y especialmente los ácidos 3- acetiltetrámicos , [ 19 ] el ácido ciclopiazónico puede existir en varias formas tautoméricas que tienen enlaces de hidrógeno internos de los enoles . [ 20 ]

Mecanismo de acción de CpaS

CpaS está compuesta por varios dominios que pertenecen a la porción PKS o a la porción NRPS de la proteína de 431 kDa. [ 2 ] [ 3 ]  La porción PKS está formada por tres dominios catalíticamente importantes y tres dominios de modificación adicionales que son comunes a las policétido sintasas pero no se utilizan en la biosíntesis de α-CPA. El dominio de proteína transportadora de acilo (ACP), el dominio de aciltransferasa (AT) y el dominio de cetosintasa (KS), catalíticamente importantes, trabajan juntos para formar acetoacetil-CoA a partir de los precursores acetil-CoA y malonil-CoA. [ 2 ] El acetoacetil-CoA es luego procesado por la porción NRPS de CpaS. La porción NRPS, al igual que la porción PKS, contiene muchos dominios catalíticamente activos. El dominio de adenilación (A) actúa primero para activar el aminoácido triptófano y posteriormente transferirlo al dominio de la proteína transportadora de peptidilo (PCP) (T). [ 2 ] A continuación, el dominio de condensación (C) cataliza la formación de un enlace amida entre la porción acetoacetilo unida a la ACP y el triptófano unido a la PCP. [ 2 ] El dominio de liberación (R) cataliza una condensación de Dieckmann para ciclar y liberar el producto c AATrp. [ 2 ] [ 3 ]

Formación de β-CPA

La segunda enzima, CpaD, convierte el c AATrp producido por CpaS en β-CPA. CpaD, también conocida como cicloacetoacetil-triptofanil-dimetilalil transferasa, coloca DMAPP en el anillo indol del triptófano, específicamente en la posición C-4. [ 2 ] Luego, CpaD cataliza la prenilación selectiva en la posición C-4 mediante una alquilación de Friedel-Crafts , produciendo β-CPA. [ 2 ] La biosíntesis de α-CPA depende de otras vías, específicamente de la vía del mevalonato , que sirve para formar DMAPP. [ 2 ]

Formación de α-CPA

La enzima final de la vía biosintética, CpaO, convierte β-CPA en α-CPA. CpaO es una oxidorreductasa dependiente de FAD . El FAD oxida β-CPA en un proceso de dos electrones, lo que posteriormente permite el cierre del anillo y la formación de α-CPA. [ 2 ] Para regenerar el cofactor FAD oxidado utilizado por CpaO, el FAD reducido reacciona con oxígeno molecular para producir peróxido de hidrógeno.

Posible mecanismo de ciclación para formar ácido ciclopiazónico.

Efectos bioquímicos en mamíferos

Ilustración de PyMOL de la estructura de la base de datos de proteínas que muestra el ácido ciclopiazónico interactuando con SERCA.

La ATPasa de Ca2 + del retículo sarcoplásmico/endoplásmico , conocida comúnmente como SERCA , es una bomba asociada a la membrana responsable de secuestrar calcio en los orgánulos desde el citosol . Esta importante función está asociada con la recuperación muscular y la recuperación nerviosa después de la excitación . [ 21 ] La unión del CPA a esta proteína ocurre a través de interacciones con un catión de magnesio divalente en el canal de acceso al calcio de SERCA. Tras la unión, la proteína queda bloqueada en un estado similar al E2 donde los sitios de unión de calcio citoplasmático en cada hélice transmembrana son inaccesibles. Esto da como resultado una acumulación de calcio dentro del citoplasma, agotando las reservas de iones de calcio dentro de la célula ya que se inhibe la recaptación. [ 22 ] Los efectos tóxicos del ácido ciclopiaónico son fácilmente reversibles, generalmente desapareciendo en unos pocos días como máximo. [ 16 ] Sin embargo, en algunos casos, la CPA actúa para permitir la entrada de calcio operada por el almacenamiento (SOCE), un proceso en el que los canales permeables al calcio se activan debido a la inhibición de la bomba SERCA estándar. [ 23 ]

Las reacciones con SERCA son extremadamente específicas, lo que indica que el ion magnesio en el residuo adecuado es necesario para cualquier unión de CPA. Esto se observa en la incapacidad de CPA para inhibir otras ATPasas comunes. Las bombas de sodio-potasio en los riñones y el cerebro, así como la bomba de hidrógeno-potasio gástrica , no se ven afectadas en absoluto por la toxina, incluso a concentraciones tan altas como 1000 nmol/mg de proteína. [ 4 ] Otro aspecto bioquímico notable del ácido ciclopiazónico es que la enzima puede protegerse inundando el sistema con ATP , ya que compite con CPA por la unión. Curiosamente, el calcio no puede competir de la misma manera, y los efectos inhibitorios solo disminuyen moderadamente después de un gran aumento de Ca 2+ libre . [ 4 ]

Historia

El ácido ciclopiazónico fue aislado originalmente por el químico CW Holzapfel a partir de una muestra de Penicillium cyclopium . Holzapfel informó inicialmente que este hongo crecía en cereales domésticos que se daban de comer a patitos y ratas, y fuentes posteriores detallaron que crecía en cacahuetes. La toxicosis aguda inducida en estos animales tras el consumo del moho sirvió como advertencia sobre las especies de micotoxinas presentes en P. cyclopium . A partir de ahí, Holzapfel realizó varios experimentos relacionados con el hongo, determinando finalmente que, aunque había otros compuestos presentes, el ácido ciclopiazónico era la causa principal de la toxicidad del hongo. [ 1 ] Este informe sobre otros compuestos coincide con el hecho de que el CPA se encuentra comúnmente junto con las aflatoxinas .

Aunque los casos graves de intoxicación por CPA son raros en humanos, la naturaleza común de esta micotoxina ha propiciado que se haya estudiado bastante a fondo. Quizás lo más interesante sea el uso de CPA para estudiar las ATPasas de calcio . La SERCA es una diana prometedora para la investigación farmacológica moderna, y la capacidad de fijarla en ciertas conformaciones con cantidades nanomolares de la toxina resulta, por lo tanto, muy útil. Las estructuras cristalográficas de la SERCA unida a CPA proporcionan algunas de las representaciones más claras de la estructura completa. [ 22 ] [ 24 ]

Referencias

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