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Articulo de referencia

Receptor de bucle de cisteína

Estructura esquemática del receptor GABAA La superfamilia de canales iónicos activados por ligando con bucle de cisteína está compuesta por receptores nicotínicos de acetilcolin...

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Estructura esquemática del receptor GABAA

La superfamilia de canales iónicos activados por ligando con bucle de cisteína está compuesta por receptores nicotínicos de acetilcolina , GABA A , GABA A -ρ , glicina , 5-HT 3 y receptores activados por zinc (ZAC) . Estos receptores están compuestos por cinco subunidades proteicas que forman una disposición pentamérica alrededor de un poro central. Generalmente hay dos subunidades alfa y otras tres subunidades beta, gamma o delta (algunas constan de cinco subunidades alfa).

El nombre de la familia hace referencia a un bucle característico formado por 13 aminoácidos altamente conservados entre dos residuos de cisteína (Cys), que forman un enlace disulfuro [ 1 ] cerca del dominio extracelular N-terminal.

Los receptores con bucle de cisteína se conocen únicamente en eucariotas , pero forman parte de una familia más amplia de canales iónicos pentaméricos regulados por ligando. Solo el clado del bucle de cisteína incluye el par de residuos de cisteína puente. [ 2 ] La superfamilia más amplia incluye receptores bacterianos (por ejemplo, GLIC ) y receptores eucariotas sin bucle de cisteína, y se denomina "canales iónicos pentaméricos regulados por ligando" o "receptores con bucle pro". [ 3 ]

Todas las subunidades constan de un gran dominio N-terminal extracelular conservado, tres dominios transmembrana altamente conservados, un bucle citoplasmático de tamaño y secuencia de aminoácidos variables, y una cuarta región transmembrana con un dominio C-terminal extracelular relativamente corto y variable. Los neurotransmisores se unen en la interfaz entre las subunidades en el dominio extracelular .

Cada subunidad contiene cuatro hélices alfa transmembrana (M1, M2, M3, M4). El poro está formado principalmente por las hélices M2. [ 4 ] El conector M3-M4 es el dominio intracelular que se une al citoesqueleto .

Vinculante

La mayor parte del conocimiento sobre los receptores de bucle de cisteína proviene de inferencias realizadas durante el estudio de diversos miembros de la familia. La investigación sobre las estructuras de las proteínas de unión a la acetilcolina (AChBP) determinó que los sitios de unión constan de seis bucles, los tres primeros formando la cara principal y los tres siguientes la cara complementaria. El último bucle de la cara principal envuelve al ligando en el receptor activo. Este sitio también es rico en residuos aromáticos . [ 5 ]

La literatura reciente [ 5 ] indica que el residuo de triptófano en el bucle B es crucial para la unión tanto del agonista como del antagonista. El neurotransmisor se introduce en el sitio de unión donde interactúa (mediante enlaces de hidrógeno y catión-π ) con los residuos de aminoácidos en la caja aromática, ubicada en la cara principal del sitio de unión. Otra interacción esencial ocurre entre el agonista y una tirosina en el bucle C. [ 6 ] Tras la interacción, el bucle experimenta un cambio conformacional y rota hacia abajo para fijar la molécula en el sitio de unión.

Imagen del receptor nicotínico de acetilcolina, el miembro más estudiado de la superfamilia de receptores Cys-Loop.

Control de canales

Mediante investigaciones realizadas sobre los receptores nicotínicos de acetilcolina, se ha determinado que los canales se activan a través de interacciones alostéricas entre los dominios de unión y de apertura. Una vez que el agonista se une, provoca cambios conformacionales (incluido el desplazamiento de una lámina beta del dominio amino-terminal y el movimiento hacia afuera de los bucles 2, F y cys-loop, que están unidos al conector M2-M3 y abren el canal). La microscopía electrónica (a 9 Å) muestra que la apertura se debe a la rotación del dominio M2, pero otros estudios sobre estructuras cristalinas de estos receptores han demostrado que la apertura podría ser el resultado de una inclinación de M2 ​​que conduce a la dilatación del poro y a un giro cuaternario de todo el receptor pentamérico. [ 7 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Kellaris, Kennan Vincent (18 de abril de 1989). "Evaluación del número de cisteínas libres y aislamiento e identificación de péptidos que contienen cistina del receptor de acetilcolina". Biochemistry . 28 (8): 3469–3482 . doi : 10.1021/bi00434a048 . PMID 2742850 . 
  2. ↑ Tasneem A, Iyer L, Jakobsson E, Aravind L (2004). "Identificación de los canales iónicos regulados por ligando procariotas y sus implicaciones para los mecanismos y orígenes de los canales iónicos de bucle de cisteína animales" . Genome Biology . 6 (1) R4. doi : 10.1186/gb-2004-6-1-r4 . PMC 549065. PMID 15642096 .  
  3. ↑ Jaiteh M, Taly A, Hénin J (2016). "Evolución de los canales iónicos pentaméricos activados por ligando: receptores de bucle pro" . PLOS ONE . 11 (3) e0151934. Bibcode : 2016PLoSO..1151934J . doi : 10.1371/journal.pone.0151934 . PMC 4795631. PMID 26986966 .  
  4. ↑ Sine S; Engel A (2006). "Avances recientes en la estructura y función del receptor de bucle de cisteína". Nature . 440 (7083): 448– 55. Bibcode : 2006Natur.440..448S . doi : 10.1038/nature04708 . PMID 16554804. S2CID 3899722 .  
  5. 1 2 Van Arnam, EB; Dougherty, DA (14 de agosto de 2014). "Sondas funcionales de interacciones fármaco-receptor implicadas por estudios estructurales: los receptores de bucle de cisteína proporcionan un terreno fértil para pruebas" . Journal of Medicinal Chemistry . 57 (15): 6289– 6300. doi : 10.1021/jm500023m . PMC 4136689. PMID 24568098 .  
  6. ↑ Bourne, Y; et al. (19 de octubre de 2005). "Las estructuras de los complejos de AChBP de Aplysia con agonistas y antagonistas nicotínicos revelan interfaces de unión y conformaciones distintivas" . The EMBO Journal . 24 (20): 3635– 3646. doi : 10.1038/sj.emboj.7600828 . PMC 1276711. PMID 16193063 .   
  7. ↑ Huang, Y; Zhang, JL; Wu, W; Chang, YC (junio de 2009). "Mecanismo de activación alostérica de los receptores de bucle de cisteína" . Acta Pharmacologica Sinica . 30 (6): 663– 672. doi : 10.1038/aps.2009.51 . PMC 4002373. PMID 19444220 .  
  • Yakel, J (15 de febrero de 2010). "Avances y obstáculos en el estudio de la estructura, función y regulación de los canales iónicos y receptores activados por ligando con bucle de cisteína" . The Journal of Physiology . 588 (588 (Pt. 4)): 555– 556. doi : 10.1113/jphysiol.2009.185488 . PMC 2828129. PMID 20173078 .  
  • Pless, SA; Lynagh, T (24 de abril de 2014). "Principios del reconocimiento de agonistas en receptores de bucle de cisteína" . Frontiers in Physiology . 5 : 160. doi : 10.3389/fphys.2014.00160 . PMC 4006026. PMID 24795655 .  
  • Albuquerque, EX; et  al. (2009). "Receptores nicotínicos de acetilcolina en mamíferos: de la estructura a la función" . Physiol Rev. 89 ( 1): 73– 120. doi : 10.1152/physrev.00015.2008 . PMC 2713585. PMID 19126755 .  
  • Canales regulados por ligandos con bucle de cisteína