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Agonista nicotínico

Un agonista nicotínico es un fármaco que imita la acción de la acetilcolina (ACh) en los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR). El nombre nAChR se debe a su afinidad po...

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Un agonista nicotínico es un fármaco que imita la acción de la acetilcolina (ACh) en los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR). El nombre nAChR se debe a su afinidad por la nicotina.

Algunos ejemplos incluyen la nicotina (por definición), la acetilcolina (el agonista endógeno de los nAChR), la colina , la epibatidina , la lobelina , la vareniclina y la citisina . [ 1 ]

Historia

Estructura química del ABT-418

La nicotina es conocida desde hace siglos por su efecto intoxicante. Fue aislada por primera vez en 1828 de la planta del tabaco por los químicos alemanes Posselt y Reimann. [ 2 ]

El descubrimiento de los efectos positivos de la nicotina en la memoria animal se produjo mediante estudios in vivo a mediados de la década de 1980. Esta investigación dio lugar a una nueva era en los estudios de los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) y su estimulación, pero hasta entonces el enfoque se había centrado principalmente en la adicción a la nicotina. [ 3 ] [ 4 ] El desarrollo de agonistas de nAChR comenzó a principios de la década de 1990 tras el descubrimiento de los efectos positivos de la nicotina. Algunas investigaciones mostraron una posible opción terapéutica en estudios preclínicos. ABT-418 fue uno de los primeros de una serie de agonistas de nAChR y fue diseñado por Abbott Labs . [ 4 ] ABT-418 mostró un aumento significativo del rendimiento en la tarea de emparejamiento retardado con la muestra (DMTS) en macacos adultos de diferentes especies y sexos. [ 5 ] ABT-418 también se ha examinado como un posible tratamiento para la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad: esos experimentos mostraron resultados positivos. [ 4 ]

Uno de los primeros compuestos activos sobre los receptores nAChR, además de la nicotina, que se comercializó como fármaco fue la galantamina , un alcaloide vegetal que actúa como un inhibidor débil de la colinesterasa (IC50 = 5  μM) y también como un sensibilizador alostérico para los receptores nAChR (EC50 = 50 nM). [ 6 ]

Receptores nicotínicos de acetilcolina y su sistema de señalización

Clasificación del receptor nicotínico de acetilcolina

Sistema de señalización

En el sistema nervioso humano , las señales colinérgicas nicotínicas se extienden por todo el sistema, donde el neurotransmisor acetilcolina (ACh) desempeña un papel clave en la activación de los canales iónicos regulados por ligando . [ 7 ] El sistema colinérgico es una vía nerviosa vital, donde las neuronas colinérgicas sintetizan, almacenan y liberan el neurotransmisor ACh. Los principales receptores que convierten los mensajes de ACh son los receptores muscarínicos de acetilcolina colinérgicos , los nAChR neuronales y musculares. Desde una perspectiva evolutiva, la ACh se considera la molécula transmisora ​​más antigua y existía antes que la célula nerviosa. En el sistema nervioso, la estimulación colinérgica mediada por los nAChR controla vías como la liberación de neurotransmisores y la sensibilidad celular, lo que puede influir en la actividad fisiológica, incluyendo el sueño, la ansiedad, el procesamiento del dolor y las funciones cognitivas. [ 8 ]

Receptores nicotínicos de acetilcolina

Los nAChR son receptores colinérgicos que se encuentran en el sistema nervioso central (SNC), el sistema nervioso periférico (SNP) y los músculos esqueléticos. Estos receptores son canales iónicos regulados por ligando con sitios de unión para la acetilcolina y otras moléculas. Cuando la ACh u otros agonistas se unen a los receptores, estabilizan el estado abierto del canal iónico, permitiendo la entrada de cationes como iones de potasio, calcio y sodio. Los nAChR están formados por diferentes subunidades que determinan la estructura cuaternaria del receptor. Estas subunidades son las subunidades α (α1-α10), las subunidades β (β1-β4), una subunidad δ, una subunidad γ y una subunidad ε. Los nAChR pueden ser heteroméricos u homoméricos . Los receptores heteroméricos que se encuentran en el sistema nervioso central están formados por dos subunidades α y tres subunidades β, con el sitio de unión en la interfaz entre la subunidad α y la adyacente. Estos receptores contienen dos sitios de unión por receptor y tienen diferente afinidad por las sustancias químicas según la composición de las subunidades. Ambos sitios de unión funcionan conjuntamente y, por lo tanto, ambos deben estar ocupados por un agonista del nAChR para que se produzca la activación del canal. [ 9 ] Se ha demostrado que los nAChR que contienen subunidades α2-α6 y β2-β4 tienen mayor afinidad por la ACh que otros receptores. Los receptores homoméricos contienen 5 subunidades idénticas y tienen 5 sitios de unión ubicados en la interfaz entre dos subunidades adyacentes. En el año 2000 se identificaron dos receptores homoméricos en humanos: los receptores α7 y α8. [ 8 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]

Sitio de unión

Los receptores nAChR heteroméricos poseen dos sitios de unión; para estabilizar la conformación abierta de estos receptores, ambos sitios deben estar ocupados por un agonista, como la nicotina o la acetilcolina (ACh). [ 11 ] El sitio de unión de la ACh en el receptor nAChR está formado por seis bucles, denominados A-F. Los bucles A, B y C forman parte de la subunidad α y son los componentes principales del sitio de unión. La subunidad adyacente a la subunidad α (γ, δ, ε o β) contiene los bucles D, E y F. [ 11 ]

Mecanismo de acción

Dos subtipos diferentes de receptores nicotínicos de acetilcolina

agonistas del receptor α4β2

Los receptores nAChR α4β2 contienen dos subunidades α4 y tres subunidades β2, por lo que poseen dos sitios de unión para la ACh y otros agonistas . Estos receptores representan aproximadamente el 90% de los receptores nAChR en el cerebro humano, y la exposición crónica a la nicotina u otros agonistas de la nicotina provoca un aumento en la densidad de receptores α4β2, lo cual es opuesto a lo que suele ocurrir cuando otros receptores se exponen crónicamente a sus agonistas. El receptor α4β2 ha sido ampliamente estudiado en relación con la enfermedad de Alzheimer y la dependencia de la nicotina, y en 2009 se comercializaron varios fármacos dirigidos específicamente al receptor nAChR α4β2. [ 13 ] [ 14 ]

agonistas del receptor α7

Los receptores α7 son receptores de acetilcolina neuronales homoméricos que constan de cinco subunidades α7 y poseen cinco sitios de unión a ACh. Se ha informado que las anomalías en la expresión de los receptores α7 influyen en la progresión de enfermedades como la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia . Se cree que los receptores α7 no tienen tanta afinidad por la nicotina como el receptor heteromérico, sino que muestran mayor afinidad por la alfa bungarotoxina , un antagonista nicotínico presente en el veneno de algunas serpientes. Por lo tanto, se considera que la modulación de los receptores α7 podría ser útil en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia. [ 9 ] [ 15 ]

agonistas de los receptores de tipo muscular

Los nAChR se encuentran en la unión neuromuscular de los músculos esqueléticos. Se han encontrado dos receptores diferentes: uno, hallado principalmente en adultos, contiene dos subunidades α1, una β1, una ε y una δ; el otro, hallado en fetos, contiene una subunidad γ en lugar de la ε. Los nAChR participan en la despolarización de la placa motora muscular al aumentar la permeabilidad a los cationes, lo que provoca la contracción de los músculos esqueléticos. [ 16 ] Los nAChR presentes en el sistema muscular esquelético poseen dos sitios de unión a ACh: uno se encuentra en la interfaz entre las subunidades α1 y δ, mientras que el otro se encuentra en la interfaz entre las subunidades α1 y γ o ε. Entre los antagonistas de los nAChR diseñados específicamente para el sistema neuromuscular se encuentran los gases nerviosos y otros venenos destinados a matar rápidamente a humanos, animales e insectos. [ 12 ]

Vinculante

La ACh se une al nAChR debido a la diferencia de carga entre la molécula y la superficie del receptor. Al unirse al nAChR, la ACh se aloja en un bolsillo de unión formado por los bucles A, B y C, que pertenecen a la subunidad α y a la subunidad adyacente. Cuando la ACh se aloja en el bolsillo de unión, los bucles del nAChR se mueven, lo que provoca la coordinación de la molécula de ACh en el bolsillo y refuerza los enlaces químicos entre la molécula y el receptor. Tras el movimiento de los bucles de la subunidad α, en ocasiones es posible que la molécula de ACh forme un enlace, por ejemplo, un puente salino, con la subunidad adyacente, reforzando aún más los enlaces entre el receptor y la ACh. [ 17 ]

Diseño de fármacos

Los fármacos que influyen en los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) suelen ser agonistas, agonistas parciales o antagonistas . [ 1 ] Sin embargo, algunos agonistas de los nAChR, como la nicotina, actúan como agentes despolarizantes de forma dependiente del tiempo (segundos o minutos) en función de la concentración y el subtipo de nAChR. La exposición crónica a algunos agonistas puede provocar una desactivación funcional prolongada como resultado de una desensibilización rápida y persistente. Se han investigado los agonistas parciales de los nAChR como posibles agentes para dejar de fumar; se cree que se unen a los nAChR y estimulan la liberación de dopamina en dosis menores que las alcanzadas por los agonistas completos, y en ausencia de nicotina. [ 18 ]

La falta de especificidad de algunos agonistas nicotínicos —o agonistas inespecíficos— está bien documentada como un factor que dificulta el tratamiento de enfermedades que requieren selectividad para subtipos específicos de nAChR. Se ha demostrado que muchos agonistas inespecíficos —como la ACh, la nicotina y la epibatidina— actúan sobre más de un subtipo. [ 19 ] [ 20 ]

farmacóforo

Estructura química de la nicotina

El desarrollo del farmacóforo , un agonista del nAChR, en 1970 sugirió que su actividad de unión al receptor dependía de la presencia de un átomo de nitrógeno con carga positiva y de la capacidad de formación de enlaces de hidrógeno conferida por un grupo carbonilo o nitro, es decir, el oxígeno carbonílico en la acetilcolina o el nitrógeno en la ( S )-nicotina. Investigaciones recientes han dilucidado los elementos estructurales y estereoquímicos responsables de la capacidad de unión y la potencia del farmacóforo; la presencia de un centro catiónico y átomos electronegativos capaces de formar enlaces de hidrógeno con el centro del anillo de piridina en la ( S )-nicotina confieren una mayor afinidad de unión, mientras que el enantiómero ( S ) es de 10 a 100 veces más potente que su conformero ( R ).

El anillo azabicíclico de la epibatidina también proporciona interacciones estéricas favorables con el receptor nAChR, debido a su distancia específica entre átomos de nitrógeno, N + -N, que se ha propuesto como un factor significativo para la afinidad agonista; sin embargo, aún existe cierto debate sobre su influencia. Las teorías contemporáneas sugieren que una diferencia de 7-8 Å entre los puntos que complementan el átomo de nitrógeno protonado y el aceptor de enlaces de hidrógeno podría aumentar la potencia. Una baja densidad electrónica cerca del nitrógeno protonado y una mayor densidad electrónica hacia el anillo de piridina es favorable en los ligandos de nicotina protonados que contienen un anillo de piridina.

Investigaciones recientes se han centrado en los subtipos de receptores α7 y α4β2 para el desarrollo de fármacos para tratar la dependencia de la nicotina y el deterioro cognitivo, como la enfermedad de Alzheimer. [ 21 ]

Relaciones estructura-actividad

Relaciones estructura-actividad: Agonistas de los receptores nicotínicos de acetilcolina musculares

Se han utilizado diversos modelos para evaluar la afinidad de los agonistas de los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) por los subtipos de receptores, identificando las moléculas y sus estructuras (es decir, los grupos constituyentes y la conformación estérica) que confieren mayor afinidad. Al utilizar un modelo para el subtipo de receptor muscular nAChR (α1) 2 β1δγ, se obtuvieron los siguientes resultados:

anatoxina > epibatidina > acetilcolina > DMPP >> citisina > pirantel > nicotina > coniína > tubocurare > lobelina ,

donde la anatoxina presentó la mayor eficacia de actividad, y el tubocurare la menor. En contraste, la acetilcolina indujo un tiempo de apertura del receptor mucho más prolongado; sin embargo, la anatoxina demostró ser más potente. Estos resultados sugieren que los derivados de la anatoxina podrían mejorar la comprensión de las relaciones estructura-actividad (SAR) para los nAChR musculares. [ 22 ]

El cloruro de succinilcolina , un fármaco que ya se encuentra en el mercado, es un éster de biscolina y un relajante muscular de acción corta. Los ésteres de biscolina son compuestos que pueden actuar como agonistas competitivos en los receptores nAChR de tipo muscular y se han utilizado en estudios de relación estructura-actividad (SAR). En un modelo de nAChR Torpedo (α1) 2 β1δγ se demostró que la potencia de los agonistas ésteres de biscolina depende de la longitud de la cadena, ya que la potencia aumenta con cadenas más largas. La eficacia parece ser independiente de la longitud de la cadena, ya que la mayor eficacia se observa en ésteres de biscolina con cuatro a siete grupos CH.2 unidadesy es menor para ambos menosCH2 unidades o más. [ 23 ]

Relaciones estructura-actividad: agonistas del receptor nAChR α4β2

Derivados de piridin ciclopropano

La combinación de los elementos estructurales de la ACh y la nicotina, reduciendo así la flexibilidad conformacional mediante un anillo de ciclopropano, ha permitido el descubrimiento de ligandos potentes y selectivos para el receptor nAChR α4β2. La modulación de tres elementos estructurales —el enlazador y la sustitución del grupo amino o del anillo de piridina— permite determinar la influencia de los ligandos en la potencia y la selectividad.

Entre los factores que inhiben la unión se incluyen el impedimento estérico dentro del grupo amino y/o los enlaces de cadena de carbono saturados/insaturados; de ahí la preferencia por los enlaces éter de cadena corta. A menudo se logra una mayor afinidad de unión si el anillo de piridina está mono- o disustituido con halógenos. La sustitución en el grupo amino con tres amidas diferentes aumentó la unión; donde la metilamida tuvo la mayor afinidad, otras amidas sustituidas mostraron una disminución en la afinidad de unión debido al impedimento estérico y/o la ausencia de un grupo metilo, lo que resulta en la pérdida de la interacción hidrofóbica. La estereoquímica del nitrógeno de la piridina y/o del anillo de piridina, en cuanto a efectos estereoelectrónicos, muestran efectos positivos, aunque sutiles, en la unión al nAChR α4β2. Un ligando de éter piridílico con una piridina bromosustituida y un grupo amino sustituido con amida metilada exhibió la mayor potencia. [ 24 ]

Relaciones estructura-actividad: agonistas del receptor α7 nAChR

SEN12333/WAY-317538
Modelo de relación estructura-actividad para agonistas α7

La búsqueda de agonistas selectivos y potentes del receptor nAChR α7 ha dado lugar a varios candidatos a fármacos potenciales; por ejemplo, SEN12333 /WAY-317538 y otros compuestos con perfiles farmacocinéticos deseables , para los que se han propuesto relaciones estructura-actividad, muestran selectividad por los receptores nAChR α7 (frente a los receptores nAChR α1, α3 y α4β2). [ 15 ]

El farmacóforo óptimo del agonista del α7 nAChR comprende una porción básica unida mediante una cadena de carbono enlazada a través de un puente amida a una porción aromática. El puente amida puede invertirse sin afectar la potencia del agonista. Los grupos biarilo muestran mayor potencia que los grupos monoarilo debido a la presencia de una porción aromática y a la sustitución del grupo biarilo en la posición 2; la potencia es mayor para los agonistas con un donador/aceptor de H + en el grupo biarilo. Un mayor número de aceptores de enlaces de hidrógeno probablemente disminuye la permeabilidad a través de la barrera hematoencefálica (BHE) debido al área de superficie polar, y debe tenerse en cuenta al diseñar agonistas dirigidos a los α7 nAChR. [ 15 ]

Diversos grupos amina cíclica —por ejemplo, arilpiperazina , piperidina y morfolina— pueden utilizarse como fragmento básico, aunque con un efecto limitado sobre la potencia agonista. Las aminas terciarias acíclicas son suficientemente eficaces como fragmentos básicos; sin embargo, los grupos más grandes afectan negativamente a la tolerabilidad debido a su impedimento estérico. [ 15 ]

Se sabe que muchos derivados de la quinuclidina , como la amida de quinuclidina, son agonistas del receptor α7 nAChR. Los estudios de relación estructura-actividad (SAR) de la amida de quinuclidina han identificado factores que afectan la potencia y la afinidad de estos agonistas. Se favorece la sustitución en posición para del anillo de quinuclidina y una configuración estereoquímica 3-( R ). Se observa una mayor actividad cuando un anillo de cinco miembros se fusiona a la porción aromática. Se puede lograr una mayor potenciación si el anillo fusionado proporciona resonancia electrónica al carbonilo de la amida, mientras que la actividad disminuye si el anillo contiene donadores de enlaces de hidrógeno.

Se ha propuesto que la rigidez de la quinuclidina y la ortogonalidad del puente de nitrógeno con respecto al carbonilo de la amida son importantes para una unión óptima. La estabilidad de la amida de quinuclidina —un derivado más potente— en modelos in vitro de rata fue baja; sin embargo, la adición de un grupo metilo en la posición 2 del anillo de quinuclidina aumentó significativamente su estabilidad. [ 25 ]

Desarrollo de fármacos

El desarrollo de agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina comenzó a principios de la década de 1990 tras el descubrimiento de los efectos positivos de la nicotina en la memoria animal. [ 3 ] [ 4 ] El desarrollo de agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina ha avanzado mucho desde entonces. Los agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina están ganando cada vez más atención como candidatos a fármacos para múltiples trastornos del sistema nervioso central, como la enfermedad de Alzheimer , la esquizofrenia , el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la adicción a la nicotina . [ 26 ] [ 27 ] Los receptores nicotínicos de acetilcolina son receptores que se encuentran en el sistema nervioso central , el sistema nervioso periférico y los músculos esqueléticos. Son canales iónicos regulados por ligando con sitios de unión para la acetilcolina, así como para otros agonistas . Cuando los agonistas se unen a un receptor , estabilizan el estado abierto del canal iónico, permitiendo la entrada de cationes . [ 9 ]

En 2009, había al menos cinco fármacos en el mercado que afectaban a los receptores nicotínicos de acetilcolina.

Fármaco agonista de la nicotina

Otros agonistas nicotínicos, aunque generalmente con un uso clínico limitado, incluyen:

Actividad nicotínica frente a actividad muscarínica

Estado actual

Actualmente, la investigación sobre agonistas de los receptores de nicotina y el diseño de fármacos están dirigidos al tratamiento de múltiples enfermedades y trastornos del SNC. [ 39 ]

Targacept cuenta con tres fármacos candidatos que se encuentran en ensayos clínicos : AZD3480 (TC-1734) para el TDAH, que actualmente está en la fase II de ensayos clínicos; AZD1446 (TC-6683) para la enfermedad de Alzheimer, en colaboración con AstraZeneca; y TC-5619 para las disfunciones cognitivas en la esquizofrenia.

Memory Pharmaceuticals, junto con su socio Roche, tiene un fármaco candidato, MEM 3454 (RG3487), un agonista parcial del receptor nicotínico α7 , para la enfermedad de Alzheimer. [ 40 ] [ 41 ]

Abbott Laboratories, en colaboración con NeuroSearch, tiene dos fármacos candidatos en ensayos clínicos: ABT-894 , un agonista selectivo del receptor nicotínico α4β2, para el TDAH, y ABT-560 , un modulador del receptor nicotínico neuronal, que fue seleccionado por Abbott en 2006 como un nuevo candidato para el desarrollo de tratamientos para disfunciones cognitivas. [ 42 ]

EnVivo Pharmaceuticals tiene un fármaco candidato en ensayos clínicos, EVP-6124, un agonista selectivo del receptor de nicotina α7 para la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia, y un compuesto de seguimiento, EVP-4473, que ha completado con éxito el desarrollo preclínico . [ 43 ]

Véase también

Referencias

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