DA-Phen

DA-Phen , también conocido como conjugado dopamina-fenilalanina , es un profármaco sintético de dopamina que se encuentra en evaluación preclínica . ^[1]^[2]^[3]^[4]^[5]^[6]^[7] La dopamina en sí es hidrófila y no puede atravesar la barrera hematoencefálica , por lo que muestra selectividad periférica . ^[2] DA-Phen se desarrolló como un profármaco de dopamina que permitiría la entrada al sistema nervioso central a través de difusión pasiva y/o transporte activo . ^[1]^[2]

DA-Phen es un conjugado de dopamina y el aminoácido fenilalanina (Phe o Phen). ^[1]^[2]Las enzimas cerebrales lo escinden lentamente ( t _½ = 460 minutos) para producir dopamina libre, pero también se hidroliza rápidamente en el plasma sanguíneo humano (t _½ = 28 minutos). ^[2] El fármaco fue concebido como un profármaco, pero también puede interactuar directamente con los receptores de dopamina tipo D 1 y/o tipo D 2 _. [ 1 _] [ ⁵^]^[4]^[6] DA-Phen ha mostrado efectos mediados centralmente en animales, incluyendo mayor flexibilidad cognitiva , mejor aprendizaje espacial y memoria , efectos similares a los antidepresivos y ansiolíticos y disminución de la ingesta de etanol . ^[1]^[7]^[5]

También se han desarrollado y estudiado otros análogos , como DA-Trp y DA-Leu. ^[4]

Véase también

Profármaco neurotransmisor
Lisdexanfetamina (conjugado de dextroanfetamina y lisina)
Dopamida
Docarpamina

Referencias

^ abcde Sutera FM, De Caro V, Giannola LI (enero de 2017). "Pequeñas moléculas endógenas como fracción para mejorar la focalización de los fármacos del SNC". Opinión de expertos sobre la administración de fármacos . 14 (1): 93–107. doi :10.1080/17425247.2016.1208651. PMID 27367188. Recientemente, DA se ha conjugado con Phe (DA-Phen, Fig. 2A) y otras fracciones monosustituidas de Phe obteniendo derivados de neurotransmisores relacionados capaces de transportar DA al SNC [35,36]. En particular, las propiedades fisicoquímicas de DA-Phen, por ejemplo, el peso molecular y LogD, son favorables para su capacidad de atravesar membranas biológicas [35]. La capacidad de DA-Phen para llegar al SNC se ha evaluado en un enfoque combinado in vitro, utilizando los modelos PAMPA-BHE y Caco-2. El transporte a través de la BHE se produjo fundamentalmente a través de la permeación transcelular, que implica procesos mediados por transportadores. El análisis de acoplamiento molecular evidenció que este conjugado interactúa con el bolsillo profundo del sitio de unión D1 identificado del receptor cerebral humano [37]. Tras la administración a ratas, DA-Phen mostró una mejora constante de la flexibilidad cognitiva en sujetos ingenuos, mientras que en ratas entrenadas para la autoadministración de alcohol, el conjugado es capaz de reducir tanto la ingesta de etanol como los signos de abstinencia forzada [38].
^ abcde Haddad F, Sawalha M, Khawaja Y, Najjar A, Karaman R (diciembre de 2017). "Profármacos de dopamina y levodopa para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson". Moléculas . 23 (1): 40. doi : 10.3390/molecules23010040 . PMC 5943940 . PMID 29295587. 1.5. Profármacos mediados por el transporte de péptidos Giannola et al. [80] han propuesto un profármaco de dopamina 2-amino-N-[2-(3,4-dihidroxifenil)-etil]-3-fenil-propionamida (DA-PHEN) (Figura 10) [81]. Se sintetizó por condensación de dopamina con un aminoácido neutro para interactuar con los transportadores endógenos de la BHE y entrar fácilmente en el SNC. DA-PHEN sufre una escisión lenta por enzimas cerebrales (t 1/2 460 min) y produce dopamina libre en el cerebro, pero se hidroliza rápidamente en el plasma humano (t 1/2 28 min). Los estudios de estabilidad química en DA-PHEN demostraron que no se produjo liberación de DA en el tracto gastrointestinal, también el profármaco puede atravesar una membrana mucosa intestinal simulada. Recientemente, De Caro et al. [81] estudiaron in vitro la capacidad de DA-PHEN para penetrar el SNC. El equipo utilizó en su estudio modelos de ensayo de permeabilidad artificial paralela (PAMPA) y Caco-2. A pesar del peso molecular relativamente bajo (300,35 Da) y el valor experimental estimado [80] de log DPh 7,4 (0,76) de DA-PHEN que indica un buen potencial para el paso a través de membranas biológicas, notaron un transporte muy limitado a través de PAMPA-BBB [81]. De hecho, la permeabilidad aparente fue de 3,2 × 107 cm/s, lo que indica una baja capacidad de DA-PHEN para penetrar la BHE por vía transcelular pasiva. Los ensayos de transporte a través de células Caco-2 mostraron un marcado aumento del flujo de DA-PHEN con respecto al calculado en el sistema PAMPA-BHE. Sin embargo, las altas tasas de penetración observadas en DA-PHEN no pueden obtenerse solo mediante la difusión simple, sino que también pueden implicar el transporte mediado por transportadores [82].
^ Di Battista V, Hey-Hawkins E (mayo de 2022). "Desarrollo de profármacos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson: nuevos andamiajes inorgánicos para la permeación de la barrera hematoencefálica". Revista de ciencias farmacéuticas . 111 (5): 1262–1279. doi :10.1016/j.xphs.2022.02.005. PMID 35182542. DA-PHEN (XXXXI): puede clasificarse como un profármaco de dopamina, perteneciente al grupo de profármacos mediados por el transporte de péptidos. Puede cruzar fácilmente la BHE y llegar al SNC; se ha propuesto que la molécula también puede actuar como un fármaco per se que modula el rendimiento cognitivo correlacionado con la neurotransmisión dopaminérgica. Los estudios preclínicos serán el siguiente paso a realizar.
^ abc Tutone M, Chinnici A, Almerico AM, Perricone U, Sutera FM, De Caro V (noviembre de 2016). "Diseño, síntesis y evaluación preliminar de conjugados de dopamina y aminoácidos como posibles moduladores dopaminérgicos D1". Revista Europea de Química Medicinal . 124 : 435–444. doi :10.1016/j.ejmech.2016.08.051. PMID 27597419.
^ abc De Caro V, Sutera FM, Gentile C, Tutone M, Livrea MA, Almerico AM, et al. (diciembre de 2015). "Estudios sobre un nuevo agente dopaminérgico potencial: permeabilidad de la barrera hematoencefálica in vitro, efectos conductuales in vivo y evaluación del acoplamiento molecular". Journal of Drug Targeting . 23 (10): 910–925. doi :10.3109/1061186X.2015.1035275. PMID 26000952.
^ ab Sutera FM, Giannola LI, Murgia D, De Caro V (diciembre de 2017). "Evaluación de la captación orgánica in vivo y predicción in silico del metabolismo mediado por CYP de DA-Phen, un nuevo agente dopaminérgico". Biología computacional y química . 71 : 63–69. doi :10.1016/j.compbiolchem.2017.09.012. PMID 28985485.
^ ab Sutera FM, De Caro V, Cannizzaro C, Giannola LI, Lavanco G, Plescia F (septiembre de 2016). "Efectos de DA-Phen, un conjugado dopamina-aminoácido, sobre la ingesta de alcohol y la abstinencia forzada". Investigación del comportamiento del cerebro . 310 : 109-118. doi :10.1016/j.bbr.2016.05.006. PMID 27155501.

[SuteraDeCaroGianolla2017-1] Sutera FM, De Caro V, Giannola LI (enero de 2017). "Pequeñas moléculas endógenas como fracción para mejorar la focalización de los fármacos del SNC". Opinión de expertos sobre la administración de fármacos . 14 (1): 93–107. doi :10.1080/17425247.2016.1208651. PMID 27367188. Recientemente, DA se ha conjugado con Phe (DA-Phen, Fig. 2A) y otras fracciones monosustituidas de Phe obteniendo derivados de neurotransmisores relacionados capaces de transportar DA al SNC [35,36]. En particular, las propiedades fisicoquímicas de DA-Phen, por ejemplo, el peso molecular y LogD, son favorables para su capacidad de atravesar membranas biológicas [35]. La capacidad de DA-Phen para llegar al SNC se ha evaluado en un enfoque combinado in vitro, utilizando los modelos PAMPA-BHE y Caco-2. El transporte a través de la BHE se produjo fundamentalmente a través de la permeación transcelular, que implica procesos mediados por transportadores. El análisis de acoplamiento molecular evidenció que este conjugado interactúa con el bolsillo profundo del sitio de unión D1 identificado del receptor cerebral humano [37]. Tras la administración a ratas, DA-Phen mostró una mejora constante de la flexibilidad cognitiva en sujetos ingenuos, mientras que en ratas entrenadas para la autoadministración de alcohol, el conjugado es capaz de reducir tanto la ingesta de etanol como los signos de abstinencia forzada [38].

[HaddadSawalhaKhawaja2017-2] Haddad F, Sawalha M, Khawaja Y, Najjar A, Karaman R (diciembre de 2017). "Profármacos de dopamina y levodopa para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson". Moléculas . 23 (1): 40. doi : 10.3390/molecules23010040 . PMC 5943940 . PMID 29295587. 1.5. Profármacos mediados por el transporte de péptidos Giannola et al. [80] han propuesto un profármaco de dopamina 2-amino-N-[2-(3,4-dihidroxifenil)-etil]-3-fenil-propionamida (DA-PHEN) (Figura 10) [81]. Se sintetizó por condensación de dopamina con un aminoácido neutro para interactuar con los transportadores endógenos de la BHE y entrar fácilmente en el SNC. DA-PHEN sufre una escisión lenta por enzimas cerebrales (t 1/2 460 min) y produce dopamina libre en el cerebro, pero se hidroliza rápidamente en el plasma humano (t 1/2 28 min). Los estudios de estabilidad química en DA-PHEN demostraron que no se produjo liberación de DA en el tracto gastrointestinal, también el profármaco puede atravesar una membrana mucosa intestinal simulada. Recientemente, De Caro et al. [81] estudiaron in vitro la capacidad de DA-PHEN para penetrar el SNC. El equipo utilizó en su estudio modelos de ensayo de permeabilidad artificial paralela (PAMPA) y Caco-2. A pesar del peso molecular relativamente bajo (300,35 Da) y el valor experimental estimado [80] de log DPh 7,4 (0,76) de DA-PHEN que indica un buen potencial para el paso a través de membranas biológicas, notaron un transporte muy limitado a través de PAMPA-BBB [81]. De hecho, la permeabilidad aparente fue de 3,2 × 107 cm/s, lo que indica una baja capacidad de DA-PHEN para penetrar la BHE por vía transcelular pasiva. Los ensayos de transporte a través de células Caco-2 mostraron un marcado aumento del flujo de DA-PHEN con respecto al calculado en el sistema PAMPA-BHE. Sin embargo, las altas tasas de penetración observadas en DA-PHEN no pueden obtenerse solo mediante la difusión simple, sino que también pueden implicar el transporte mediado por transportadores [82].

[DiBattistaHey-Hawkins2022-3] Di Battista V, Hey-Hawkins E (mayo de 2022). "Desarrollo de profármacos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson: nuevos andamiajes inorgánicos para la permeación de la barrera hematoencefálica". Revista de ciencias farmacéuticas . 111 (5): 1262–1279. doi :10.1016/j.xphs.2022.02.005. PMID 35182542. DA-PHEN (XXXXI): puede clasificarse como un profármaco de dopamina, perteneciente al grupo de profármacos mediados por el transporte de péptidos. Puede cruzar fácilmente la BHE y llegar al SNC; se ha propuesto que la molécula también puede actuar como un fármaco per se que modula el rendimiento cognitivo correlacionado con la neurotransmisión dopaminérgica. Los estudios preclínicos serán el siguiente paso a realizar.

[TutoneChinniciAlmerico2016-4] Tutone M, Chinnici A, Almerico AM, Perricone U, Sutera FM, De Caro V (noviembre de 2016). "Diseño, síntesis y evaluación preliminar de conjugados de dopamina y aminoácidos como posibles moduladores dopaminérgicos D1". Revista Europea de Química Medicinal . 124 : 435–444. doi :10.1016/j.ejmech.2016.08.051. PMID 27597419.

[DeCaroSuteraGentile2015-5] De Caro V, Sutera FM, Gentile C, Tutone M, Livrea MA, Almerico AM, et al. (diciembre de 2015). "Estudios sobre un nuevo agente dopaminérgico potencial: permeabilidad de la barrera hematoencefálica in vitro, efectos conductuales in vivo y evaluación del acoplamiento molecular". Journal of Drug Targeting . 23 (10): 910–925. doi :10.3109/1061186X.2015.1035275. PMID 26000952.

[SuteraGianncolaMurgia2017-6] Sutera FM, Giannola LI, Murgia D, De Caro V (diciembre de 2017). "Evaluación de la captación orgánica in vivo y predicción in silico del metabolismo mediado por CYP de DA-Phen, un nuevo agente dopaminérgico". Biología computacional y química . 71 : 63–69. doi :10.1016/j.compbiolchem.2017.09.012. PMID 28985485.

[SuteraDeCaroCannizzaro2016-7] Sutera FM, De Caro V, Cannizzaro C, Giannola LI, Lavanco G, Plescia F (septiembre de 2016). "Efectos de DA-Phen, un conjugado dopamina-aminoácido, sobre la ingesta de alcohol y la abstinencia forzada". Investigación del comportamiento del cerebro . 310 : 109-118. doi :10.1016/j.bbr.2016.05.006. PMID 27155501.