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DAX1

DAX1 (reversión sexual sensible a la dosis, región crítica de hipoplasia suprarrenal, en el cromosoma X, gen 1) es una proteína receptora nuclear que en humanos está codificada ...

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DAX1 (reversión sexual sensible a la dosis, región crítica de hipoplasia suprarrenal, en el cromosoma X, gen 1) es una proteína receptora nuclear que en humanos está codificada por el gen NR0B1 (subfamilia 0 de receptores nucleares, grupo B, miembro 1). [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] El gen NR0B1 se encuentra en el brazo corto (p) del cromosoma X entre las bandas Xp21.3 y Xp21.2, desde el par de bases 30.082.120 hasta el par de bases 30.087.136.

Función

Este gen codifica una proteína que carece del dominio de unión al ADN normal presente en otros receptores nucleares. [ 8 ] La proteína codificada actúa como un regulador dominante negativo de la transcripción de otros receptores nucleares, incluido el factor esteroidogénico 1. [ 9 ] Esta proteína también funciona como un gen antitesticular al actuar de forma antagónica a SRY . Las mutaciones en este gen dan lugar tanto a hipoplasia suprarrenal congénita ligada al cromosoma X como a hipogonadismo hipogonadotrópico . [ 5 ]

DAX1 desempeña un papel importante en el desarrollo normal de varios tejidos productores de hormonas. Estos tejidos incluyen las glándulas suprarrenales situadas sobre cada riñón, la hipófisis y el hipotálamo , ubicados en el cerebro, y las estructuras reproductivas ( testículos y ovarios ). DAX1 controla la actividad de ciertos genes en las células que forman estos tejidos durante el desarrollo embrionario . Las proteínas que controlan la actividad de otros genes se conocen como factores de transcripción. DAX1 también participa en la regulación de la producción de hormonas en estos tejidos una vez formados.

Papel en la enfermedad

La hipoplasia suprarrenal congénita ligada al cromosoma X es causada por mutaciones en el gen NR0B1. Se han identificado más de 90 mutaciones en NR0B1 que causan esta enfermedad. Muchas de estas mutaciones eliminan total o parcialmente el gen NR0B1, impidiendo la producción de la proteína DAX1. Algunas mutaciones producen una proteína anormalmente corta. Otras mutaciones alteran uno de los componentes básicos (aminoácidos) de DAX1. Se cree que estas mutaciones dan como resultado una proteína deformada y no funcional. La pérdida de la función de DAX1 conduce a insuficiencia suprarrenal e hipogonadismo hipogonadotrópico , [ 10 ] que son las principales características de este trastorno.

La duplicación de material genético en el cromosoma X, en la región que contiene el gen NR0B1, puede causar una afección denominada reversión sexual dependiente de la dosis . La copia adicional del gen NR0B1 impide la formación de tejidos reproductivos masculinos. Las personas que presentan esta duplicación suelen tener genitales externos femeninos, a pesar de poseer los cromosomas XY típicos masculinos. [ 11 ]

En algunos casos, se produce una deleción de material genético del cromosoma X en una región que contiene varios genes, incluido el NR0B1. Esta deleción da lugar a una afección denominada hipoplasia suprarrenal congénita con deficiencia compleja de glicerol quinasa . Además de los signos y síntomas de la hipoplasia suprarrenal congénita, las personas con esta afección pueden presentar niveles elevados de lípidos en sangre y orina, así como dificultades para regular los niveles de glucosa en sangre. En casos excepcionales, la cantidad de material genético delecionado es aún mayor y las personas afectadas también desarrollan distrofia muscular de Duchenne .

Interacciones

Se ha demostrado que DAX1 interactúa con:

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000169297 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000025056 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 "Gen Entrez: NR0B1 receptor nuclear subfamilia 0, grupo B, miembro 1" .
  6. ↑ Walker AP, Chelly J, Love DR, Brush YI, Récan D, Chaussain JL, Oley CA, Connor JM, Yates J, Price DA (noviembre de 1992). "Un contig YAC en Xp21 que contiene los genes de hipoplasia suprarrenal congénita y deficiencia de glicerol quinasa" (PDF) . Human Molecular Genetics . 1 (8): 579–85 . doi : 10.1093/hmg/1.8.579 . PMID 1301166 . 
  7. ↑ Goodfellow PN , Camerino G (junio de 1999). "DAX-1, un gen 'antitestis'" . Cellular and Molecular Life Sciences . 55 ( 6–7 ): 857–63 . doi : 10.1007/PL00013201 . PMC 11147076. PMID 10412368. S2CID 19764423 .   
  8. ↑ McCabe ER (febrero de 2007). " DAX1: creciente complejidad en las funciones de este nuevo receptor nuclear" . Endocrinología molecular y celular . 265–266 : 179–82 . doi : 10.1016/j.mce.2006.12.017 . PMC 1847396. PMID 17210221 .  
  9. ↑ Iyer AK, McCabe ER (2004). "Mecanismos moleculares de la acción de DAX1". Molecular Genetics and Metabolism . 83 ( 1– 2): 60– 73. doi : 10.1016/j.ymgme.2004.07.018 . PMID 15464421 . 
  10. ↑ White S, Sinclair A (2012). "Tabla 1.1 de : La base molecular del desarrollo gonadal y los trastornos del desarrollo sexual". En Hutson JM, Warne GL, Grover SR (eds.). Trastornos del desarrollo sexual. Un enfoque integral para su tratamiento . Springer. doi : 10.1007/978-3-642-22964-0 . ISBN  978-3-642-22964-0.
  11. ^ Rjiba K, Slimani W, Gaddas M, Hassine IH, Jelloul A, Khelifa HB, El Amri F, Zaouali M, Mcelreavey K, Saad A, Mougou-Zerelli S (febrero de 2023). "Anomalías en la determinación del sexo humano: utilidad de un enfoque citogenético combinado para caracterizar un caso adicional con disomía funcional Xp asociada con disgenesia gonadal 46,XY" . Revista de Investigación Clínica en Endocrinología Pediátrica . 15 (1): 25– 34. doi : 10.4274/jcrpe.galenos.2022.2022-3-15 . PMC 9976160 . PMID 35984215 .  
  12. ↑ Altincicek B, Tenbaum SP, Dressel U, Thormeyer D, Renkawitz R, Baniahmad A (marzo de 2000). "La interacción del correpresor Alien con DAX-1 se ve anulada por mutaciones de DAX-1 implicadas en la hipoplasia suprarrenal congénita" . The Journal of Biological Chemistry . 275 (11): 7662–7 . doi : 10.1074/jbc.275.11.7662 . PMID 10713076 . 
  13. 1 2 Sugawara T, Abe S, Sakuragi N, Fujimoto Y, Nomura E, Fujieda K, Saito M, Fujimoto S (agosto de 2001). "RIP 140 modula la transcripción del gen de la proteína reguladora aguda esteroidogénica a través de interacciones con SF-1 y DAX-1" . Endocrinology . 142 (8): 3570–7 . doi : 10.1210/endo.142.8.8309 . PMID 11459805 . 
  14. 1 2 Lopez D, Shea-Eaton W, Sanchez MD, McLean MP (dic. 2001). "DAX-1 reprime el receptor de lipoproteínas de alta densidad a través de la interacción con los reguladores positivos proteína de unión al elemento regulador de esteroles-1a y factor esteroidogénico-1" . Endocrinology . 142 (12): 5097– 106. doi : 10.1210/endo.142.12.8523 . PMID 11713202 . 

Lecturas adicionales

  • Achermann JC, Meeks JJ, Jameson JL (dic. 2001). "Espectro fenotípico de mutaciones en DAX-1 y SF-1". Endocrinología molecular y celular . 185 ( 1–2 ): 17–25 . doi : 10.1016/S0303-7207(01)00619-0 . PMID 11738790. S2CID 20651430 .  
  • Franzese A, Brunetti-Pierri N, Spagnuolo MI, Spadaro R, Giugliano M, Mukai T, Valerio G (mayo de 2005). "Estatura alta inapropiada y ectopia renal en un paciente varón con hipoplasia suprarrenal congénita ligada al cromosoma X debido a una nueva mutación de sentido erróneo en el gen DAX-1". American Journal of Medical Genetics Part A. 135 ( 1): 72–4 . doi : 10.1002/ajmg.a.30670 . PMID 15800903. S2CID 39583218 .  
  • Achermann JC (junio de 2005). "El papel de SF1/DAX1 en la función suprarrenal y reproductiva". Annales d'Endocrinologie . 66 (3): 233– 9. doi : 10.1016/s0003-4266(05)81755-x . PMID 15988384 . 
  • Niakan KK, McCabe ER (2006). "Origen, función y función novedosa de DAX1". Genética molecular y metabolismo . 86 ( 1– 2): 70– 83. doi : 10.1016/j.ymgme.2005.07.019 . PMID 16146703 . 
  • Worley KC, Towbin JA, Zhu XM, Barker DF, Ballabio A, Chamberlain J, Biesecker LG, Blethen SL, Brosnan P, Fox JE (agosto de 1992). "Identificación de nuevos marcadores en Xp21 entre DXS28 (C7) y DMD" (PDF) . Genomics . 13 (4): 957–61 . doi : 10.1016/0888-7543(92)90007-F . hdl : 2027.42/29935 . PMID 1505987 . 
  • Petersen KE, Bille T, Jacobsen BB, Iversen T (noviembre de 1982). "Hipoplasia suprarrenal congénita ligada al cromosoma X. Estudio de cinco generaciones de una familia groenlandesa". Acta Paediatrica Scandinavica . 71 (6): 947– 51. doi : 10.1111/j.1651-2227.1982.tb09554.x . PMID 6891556. S2CID 43416274 .  
  • Burris TP, Guo W, Le T, McCabe ER (septiembre de 1995). "Identificación de un posible elemento de respuesta al factor esteroidogénico-1 en el promotor DAX-1". Biochemical and Biophysical Research Communications . 214 (2): 576– 81. Bibcode : 1995BBRC..214..576B . doi : 10.1006/bbrc.1995.2324 . PMID 7677767 . 
  • Bardoni B, Zanaria E, Guioli S, Floridia G, Worley KC, Tonini G, Ferrante E, Chiumello G, McCabe ER, Fraccaro M (agosto de 1994). "Un locus sensible a la dosis en el cromosoma Xp21 está involucrado en la reversión sexual de hombre a mujer". Nature Genetics . 7 (4): 497– 501. doi : 10.1038/ng0894-497 . PMID 7951319. S2CID 20673267 .  
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  • Muscatelli F, Strom TM, Walker AP, Zanaria E, Récan D, Meindl A, Bardoni B, Guioli S, Zehetner G, Rabl W (dic. 1994). "Las mutaciones en el gen DAX-1 dan lugar tanto a la hipoplasia suprarrenal congénita ligada al cromosoma X como al hipogonadismo hipogonadotrópico". Nature . 372 ( 6507): 672– 6. Bibcode : 1994Natur.372..672M . doi : 10.1038/372672a0 . PMID 7990958. S2CID 4314671 .  
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  • Yanase T, Takayanagi R, Oba K, Nishi Y, Ohe K, Nawata H (febrero de 1996). "Nuevas mutaciones de los genes DAX-1 en dos pacientes japoneses con hipoplasia suprarrenal congénita ligada al cromosoma X e hipogonadismo hipogonadotrópico" . The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 81 (2): 530– 5. doi : 10.1210/jcem.81.2.8636263 . PMID 8636263 . 
  • Guo W, Burris TP, Zhang YH, Huang BL, Mason J, Copeland KC, Kupfer SR, Pagon RA, McCabe ER (julio de 1996). "Secuencia genómica del gen DAX1: un receptor nuclear huérfano responsable de la hipoplasia suprarrenal congénita ligada al cromosoma X y el hipogonadismo hipogonadotrópico" . La Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo . 81 (7): 2481– 6. doi : 10.1210/jcem.81.7.8675564 . PMID 8675564 . 
  • Nakae J, Tajima T, Kusuda S, Kohda N, Okabe T, Shinohara N, Kato M, Murashita M, Mukai T, Imanaka K, Fujieda K (octubre de 1996). "El truncamiento en el extremo C de la proteína DAX-1 altera sus acciones biológicas en pacientes con hipoplasia suprarrenal congénita ligada al cromosoma X" . La Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo . 81 (10): 3680– 5. doi : 10.1210/jcem.81.10.8855822 . PMID 8855822 . 
  • Schwartz M, Blichfeldt S, Müller J (enero de 1997). "Hipoplasia suprarrenal ligada al cromosoma X en una gran familia groenlandesa. Detección de una mutación de sentido erróneo (N4401) en el gen DAX-1; implicaciones para el asesoramiento genético y el diagnóstico de portadores". Human Genetics . 99 (1): 83–7 . doi : 10.1007/s004390050316 . PMID 9003500. S2CID 31266597 .  
  • Takahashi T, Shoji Y, Shoji Y, Haraguchi N, Takahashi I, Takada G (marzo de 1997). "Eje hipotalámico-hipofisario-gonadal activo en un lactante con hipoplasia suprarrenal congénita ligada al cromosoma X". The Journal of Pediatrics . 130 (3): 485–8 . doi : 10.1016/S0022-3476(97)70217-8 . PMID 9063431 . 
  • Nakae J, Abe S, Tajima T, Shinohara N, Murashita M, Igarashi Y, Kusuda S, Suzuki J, Fujieda K (noviembre de 1997). "Tres nuevas mutaciones y una mutación de deleción de novo del gen DAX-1 en pacientes con hipoplasia suprarrenal congénita ligada al cromosoma X" . The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 82 (11): 3835–41 . doi : 10.1210/jcem.82.11.4342 . PMID 9360549 . 
  • Zazopoulos E, Lalli E, Stocco DM, Sassone-Corsi P (noviembre de 1997). "La unión al ADN y la represión transcripcional por DAX-1 bloquea la esteroidogénesis". Naturaleza . 390 (6657): 311– 5. Bibcode : 1997Natur.390..311Z . doi : 10.1038/36899 . PMID 9384387 . S2CID 4417467 .  
  • Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre el trastorno del desarrollo sexual 46,XY y la disgenesia gonadal completa 46,XY.
  • Entradas de OMIM sobre el trastorno del desarrollo sexual 46,XY y la disgenesia gonadal completa 46,XY.
  • Entrada de GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre hipoplasia suprarrenal congénita ligada al cromosoma X, incluida la deficiencia compleja de glicerol quinasa.
  • Tarjeta genética para NR0B1
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