deiodinasa de yodotironina

Las deiodinasas de yodotironina ( EC 1.21.99.4 y EC 1.21.99.3 ) son una subfamilia de enzimas deiodinasas importantes en la activación y desactivación de las hormonas tiroideas . La tiroxina (T4 ₎ , precursora de la 3,5,3'- triyodotironina (T3 ₎ , se transforma en T3 _por la actividad de la deiodinasa. La T3 _, al unirse a un receptor nuclear de hormona tiroidea , influye en la expresión de genes en prácticamente todas las células de vertebrados. ^{[ 2 ] [ 3 ]} Las deiodinasas de yodotironina son inusuales porque estas enzimas contienen selenio , en forma de un aminoácido poco común, la selenocisteína . ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}

Estas enzimas no deben confundirse con las deiodinasas de yodotirosina, que también son deiodinasas, pero no pertenecen a la familia de la yodotironina. Las deiodinasas de yodotirosina (a diferencia de las deiodinasas de yodotironina) no utilizan selenocisteína ni selenio. Las enzimas de yodotirosina actúan sobre moléculas de un solo residuo de tirosina yodada para captar yodo, y no utilizan como sustratos las moléculas de doble residuo de tirosina de las diversas yodotironinas .

En los tejidos, las desyodinasas pueden activar o inactivar las hormonas tiroideas:

• La activación se produce por la conversión de la tiroxina (T4 ₎ en la hormona activa triyodotironina (T3 ₎ mediante la eliminación de un átomo de yodo en el anillo exterior.
• La inactivación de las hormonas tiroideas se produce por la eliminación de un átomo de yodo en el anillo interno, lo que convierte la tiroxina en la triyodotironina inversa inactiva (rT3 ₎ , o la triyodotironina activa en diyodotironina (T2 ₎ .

La mayor parte de la desyodación de la tiroxina ocurre dentro de las células.

La actividad de la deiodinasa 2 puede ser regulada por ubiquitinación:

• La unión covalente de ubiquitina inactiva D2 al interrumpir la dimerización y la dirige a la degradación en el proteosoma . ^{[ 7 ]}
• La desubiquitinación, al eliminar la ubiquitina de D2, restaura su actividad y previene la degradación proteosómica. ^{[ 7 ]}
• La cascada Hedgehog actúa para aumentar la ubiquitinación de D2 a través de la actividad de WSB1 , disminuyendo la actividad de D2. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

El D-propranolol inhibe la tiroxina deiodinasa, bloqueando así la conversión de T4 _a T3 _, lo que proporciona un efecto terapéutico, aunque mínimo.

Las tres enzimas deiodinasas comparten ciertas características estructurales comunes, aunque su identidad de secuencia es inferior al 50%. Cada enzima pesa entre 29 y 33 kDa. ^{[ 7 ]} Las deiodinasas son proteínas de membrana integrales diméricas con segmentos transmembrana únicos y grandes cabezas globulares (véase más abajo). ^{[ 9 ]} Comparten un pliegue TRX que contiene el sitio activo , incluyendo el raro aminoácido selenocisteína y dos residuos de histidina . ^{[ 7 ] [ 10 ]} La selenocisteína está codificada por un codón UGA, que generalmente significa la terminación de un péptido a través de un codón de parada. En experimentos de mutación puntual con la deiodinasa 1, cambiar UGA al codón de parada TAA resultó en una pérdida completa de la función, mientras que cambiar UGA a cisteína (TGT) hizo que la enzima operara a alrededor del 10% de la eficiencia normal. ^{[ 11 ]} Para que UGA se lea como un aminoácido de selenocisteína en lugar de un codón de parada, es necesario que esté presente una secuencia de bucle de tallo corriente abajo , la secuencia de inserción de selenocisteína (SECIS), para unirse con la proteína de unión a SECIS-2 (SBP-2), que se une con el factor de elongación EFsec. ^{[ 7 ]} La traducción de selenocisteína no es eficiente, ^{[ 12 ]} aunque es importante para el funcionamiento de la enzima. La deiodinasa 2 se localiza en la membrana del RE mientras que la deiodinasa 1 y 3 se encuentran en la membrana plasmática. ^{[ 7 ]}

Los dominios catalíticos relacionados de las deiodinasas 1-3 presentan un plegamiento de peroxirredoxina relacionado con la tiorredoxina. ^{[ 13 ]} Las enzimas catalizan una eliminación reductiva de yodo, oxidándose a sí mismas de forma similar a la Prx, seguida de un reciclaje reductivo de la enzima.

En la mayoría de los vertebrados, existen tres tipos de enzimas que pueden desyodar las hormonas tiroideas :

Se han encontrado proteínas relacionadas en cordados invertebrados, principalmente con selenocistina, aunque algunos tienen cistina en su lugar. ^{[ 17 ]}

La deiodinasa 1 activa la T4 para producir T3 y también _la inactiva _. Además _de su mayor función en la producción de T3 extratiroidea _en pacientes con hipertiroidismo , su función es menos conocida que la de D2 o D3 ^{[ 2 ] [ 7 ].} La deiodinasa 2, ubicada en la membrana del RE, convierte la T4 _en T3 _y es una fuente importante del reservorio citoplasmático de T3. _[ ^{2 ] .} La deiodinasa 3 previene la activación de la T4 _e inactiva la T3 _. [ ^{9 ] .} D2 y D3 son importantes en la regulación homeostática para mantener los niveles de T3 _en el plasma y a nivel celular. En el hipertiroidismo, D2 se regula negativamente y D3 se regula positivamente para eliminar el exceso de T3 _, mientras que en el hipotiroidismo, D2 se regula positivamente y D3 se regula negativamente para aumentar los niveles citoplasmáticos de T3 _. [ ^{2 ] [ 7 ] .}

Los niveles séricos de T3 _permanecen relativamente constantes en individuos sanos, pero D2 y D3 pueden regular los niveles intracelulares de T3 específicos de cada tejido _para mantener la homeostasis , ya que los niveles de T3 _y T4 _pueden variar según el órgano. Las desyodinasas también proporcionan un control espacial y temporal del desarrollo de los niveles de hormonas tiroideas. Los niveles de D3 son más altos al inicio del desarrollo y disminuyen con el tiempo, mientras que los niveles de D2 son altos en momentos de cambios metamórficos significativos en los tejidos. Por lo tanto, D2 permite la producción de suficiente T3 _en los momentos necesarios, mientras que D3 puede proteger el tejido de la sobreexposición a _T3 . ^{[ 12 ]}

Además, las deiodinasas de yodotironina (tipo 2 y 3; DIO2 y DIO3, respectivamente) responden a los cambios estacionales en la secreción de melatonina impulsada por el fotoperiodo y regulan el catabolismo perihipotalámico de la prohormona tiroxina (T4). En los largos días de verano, la producción de T3 hipotalámica aumenta debido a la conversión de T4 a la hormona biológicamente activa mediada por DIO-2. Este proceso permite activar vías neuroendocrinas anabólicas que mantienen la capacidad reproductiva y aumentan el peso corporal. Sin embargo, durante la adaptación a fotoperiodos que inhiben la reproducción, los niveles de T3 disminuyen debido a la expresión de DIO3 perihipotalámica, que cataboliza T4 y T3 en aminas inactivas para el receptor. ^{[ 18 ] [ 19 ]}

La deiodinasa 2 también desempeña un papel importante en la termogénesis en el tejido adiposo marrón (TAM). En respuesta a la estimulación simpática, la disminución de la temperatura o la sobrealimentación del TAM, la D2 aumenta la oxidación de ácidos grasos y desacopla la fosforilación oxidativa a través de la proteína desacopladora, lo que provoca la producción de calor mitocondrial. La D2 aumenta durante el estrés por frío en el TAM e incrementa los niveles intracelulares de T3 _. En modelos con deficiencia de D2, los escalofríos constituyen una adaptación conductual al frío. Sin embargo, la producción de calor es mucho menos eficiente que el desacoplamiento de la oxidación de lípidos. ^{[ 20 ] [ 21 ]}

En la miocardiopatía, el corazón revierte a una programación genética fetal debido a la sobrecarga cardíaca. Al igual que durante el desarrollo fetal, los niveles de hormona tiroidea son bajos en el tejido cardíaco sobrecargado, en un estado de hipotiroidismo local, con bajos niveles de deiodinasa 1 y deiodinasa 2. Si bien los niveles de deiodinasa 3 en un corazón normal suelen ser bajos, en la miocardiopatía la actividad de la deiodinasa 3 aumenta para disminuir el gasto energético y el consumo de oxígeno. ^{[ 7 ]}

El hipotiroidismo es una enfermedad diagnosticada por niveles reducidos de tiroxina sérica (T4 ₎ . En adultos, se manifiesta con disminución del metabolismo, aumento de peso y complicaciones neuropsiquiátricas. ^{[ 22 ]} Durante el desarrollo, el hipotiroidismo se considera más grave y puede provocar neurotoxicidad, como cretinismo u otros trastornos cognitivos humanos, ^{[ 23 ]} alteración del metabolismo y órganos subdesarrollados. La medicación y la exposición a factores ambientales pueden causar hipotiroidismo con cambios en la actividad de la enzima deiodinasa. El fármaco ácido iopanoico (IOP) disminuyó la proliferación de células cutáneas al inhibir la enzima deiodinasa tipo 1 o 2, reduciendo la conversión de T4 _a T3 _. El compuesto químico ambiental DE-71, un retardante de llama bromado pentaBDE PBDE , disminuyó la transcripción y la actividad enzimática de la deiodinasa I hepática en ratas neonatales con hipotiroidismo. ^{[ 24 ]}

In vitro , incluyendo experimentos de cultivo celular , la actividad de desyodación se determina incubando células u homogeneizados con altas cantidades de tiroxina marcada (T4 _{) y} los cosustratos necesarios . Como medida de la desyodación, se determina y expresa la producción de yodo radiactivo y otros metabolitos fisiológicos , en particular T3 _o T3 inversa ₍ por ejemplo, en fmol/mg de proteína/minuto). ^{[ 25 ] [ 26 ]}

In vivo , la actividad de desyodación se estima a partir de los niveles de equilibrio de T3 libre _y T4 libre _. Una aproximación simple es la relación T3 _/ T4 _, [ ^{27 ] un} enfoque más elaborado es calcular la actividad suma de las desyodinasas periféricas (SPINA-GD) a partir de T4 libre _{, T3} libre y parámetros para la unión a proteínas , disociación y cinética hormonal. ^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]} En casos atípicos, este último enfoque puede beneficiarse de mediciones de TBG , pero generalmente solo requiere la medición de TSH, fT3 y fT4, y como tal no tiene requisitos de laboratorio adicionales aparte de la medición de los mismos.

• yodotirosina deiodinasa
• Selenio, sección Evolución en biología

• Deiodinasa en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.