Mutación

Las mutaciones espontáneas ocurren con una probabilidad distinta de cero incluso en una célula sana y no contaminada. Se estima que el daño oxidativo natural del ADN ocurre 10 000 veces por célula por día en humanos y 100 000 veces por célula por día en ratas . ^{[ 33 ]} Las mutaciones espontáneas se pueden caracterizar por el cambio específico: ^{[ 34 ]}

• Tautomería : Una base se modifica mediante el reposicionamiento de un átomo de hidrógeno , alterando el patrón de enlaces de hidrógeno de esa base, lo que resulta en un apareamiento de bases incorrecto durante la replicación. ^{[ 35 ]} Los resultados teóricos sugieren que el efecto túnel de protones es un factor importante en la creación espontánea de tautómeros GC . ^{[ 36 ]}
• Despurinación : Pérdida de una base púrica (A o G) para formar un sitio apurínico ( sitio AP ).
• Desaminación : La hidrólisis transforma una base normal en una base atípica que contiene un grupo ceto en lugar del grupo amino original . Algunos ejemplos son C → U y A → HX ( hipoxantina ), que pueden corregirse mediante mecanismos de reparación del ADN; y 5MeC ( 5-metilcitosina ) → T, que es menos probable que se detecte como una mutación porque la timina es una base normal del ADN.
• Deslizamiento de la hebra : Desnaturalización de la nueva hebra respecto a la hebra molde durante la replicación, seguida de renaturalización en un punto diferente ("deslizamiento"). Esto puede dar lugar a inserciones o deleciones.

Cada vez hay más evidencia de que la mayoría de las mutaciones que surgen espontáneamente se deben a la replicación propensa a errores ( síntesis translesional ) más allá del daño del ADN en la cadena molde. En ratones , la mayoría de las mutaciones son causadas por la síntesis translesional. ^{[ 37 ]} De manera similar, en levaduras , Kunz et al. ^{[ 38 ]} encontraron que más del 60% de las sustituciones y deleciones espontáneas de pares de bases fueron causadas por la síntesis translesional.

Aunque las roturas de doble cadena que ocurren de forma natural se producen con una frecuencia relativamente baja en el ADN, su reparación suele provocar mutaciones. La unión de extremos no homólogos (NHEJ) es una vía principal para reparar las roturas de doble cadena. La NHEJ implica la eliminación de algunos nucleótidos para permitir una alineación algo imprecisa de los dos extremos para su posterior unión, seguida de la adición de nucleótidos para rellenar los huecos. Como consecuencia, la NHEJ suele introducir mutaciones. ^{[ 39 ]}

Las mutaciones inducidas son alteraciones que se producen en el gen después de que este haya entrado en contacto con mutágenos y causas ambientales.

Las mutaciones inducidas a nivel molecular pueden ser causadas por:

• productos químicos
  • Hidroxilamina
  • Análogos de bases (p. ej., bromodesoxiuridina (BrdU))
  • Agentes alquilantes (por ejemplo, N -etil- N- nitrosourea (ENU)). Estos agentes pueden mutar tanto el ADN en replicación como el que no lo está. En cambio, un análogo de base solo puede mutar el ADN cuando se incorpora durante la replicación. Cada una de estas clases de mutágenos químicos tiene ciertos efectos que dan lugar a transiciones , transversiones o deleciones.
  • Agentes que forman aductos de ADN (por ejemplo, ocratoxina A ) ^{[ 41 ]}
  • agentes intercalantes de ADN (por ejemplo, bromuro de etidio )
  • Entrecruzadores de ADN
  • Daño oxidativo
  • El ácido nitroso convierte los grupos amina de A y C en grupos diazo , alterando sus patrones de enlaces de hidrógeno, lo que provoca un apareamiento incorrecto de las bases durante la replicación.
• Radiación
  • Luz ultravioleta (UV) (incluida la radiación no ionizante ). Dos bases nucleotídicas del ADN —citosina y timina— son las más vulnerables a la radiación que puede alterar sus propiedades. La luz UV puede inducir la unión covalente de bases pirimídicas adyacentes en una cadena de ADN, formando un dímero de pirimidina . La radiación UV, en particular la UVA de onda larga, también puede causar daño oxidativo al ADN . ^{[ 42 ]}
  • Radiación ionizante . La exposición a la radiación ionizante, como la radiación gamma , puede provocar mutaciones, que posiblemente resulten en cáncer o la muerte.

Mientras que en el pasado se asumía que las mutaciones ocurrían por casualidad o eran inducidas por mutágenos, se han descubierto mecanismos moleculares de mutación en bacterias y en todo el árbol de la vida. Como afirma S. Rosenberg, "Estos mecanismos revelan una imagen de mutagénesis altamente regulada, regulada al alza temporalmente por respuestas al estrés y activada cuando las células u organismos están mal adaptados a sus entornos —cuando están estresados—, lo que potencialmente acelera la adaptación". ^{[ 43 ]} Dado que son mecanismos mutagénicos autoinducidos que aumentan la tasa de adaptación de los organismos, a veces se les ha denominado mecanismos de mutagénesis adaptativa, e incluyen la respuesta SOS en bacterias, ^{[ 44 ]} la recombinación intracromosómica ectópica ^{[ 45 ]} y otros eventos cromosómicos como las duplicaciones. ^{[ 43 ]}

La secuencia de un gen puede alterarse de diversas maneras. ^{[ 46 ]} Las mutaciones genéticas tienen efectos variables en la salud dependiendo de dónde se produzcan y si alteran la función de las proteínas esenciales. Las mutaciones en la estructura de los genes pueden clasificarse en varios tipos. ^{[ 47 ]}

El efecto de una mutación en la secuencia de proteínas depende en parte de su ubicación en el genoma, especialmente de si se encuentra en una región codificante o no codificante . Las mutaciones en las secuencias reguladoras no codificantes de un gen, como promotores, potenciadores y silenciadores, pueden alterar los niveles de expresión génica, pero es menos probable que alteren la secuencia de proteínas. Las mutaciones dentro de los intrones y en regiones sin función biológica conocida (por ejemplo, pseudogenes , retrotransposones ) suelen ser neutras , sin afectar el fenotipo; sin embargo, las mutaciones en los intrones podrían alterar el producto proteico si afectan el empalme del ARNm.

Las mutaciones que ocurren en las regiones codificantes del genoma tienen más probabilidades de alterar el producto proteico y pueden clasificarse según su efecto en la secuencia de aminoácidos:

• Una mutación de cambio de marco de lectura es causada por la inserción o eliminación de un número de nucleótidos que no es divisible exactamente por tres en una secuencia de ADN. Debido a la naturaleza de triplete de la expresión génica por codones, la inserción o eliminación puede alterar el marco de lectura, o la agrupación de los codones, lo que resulta en una traducción completamente diferente de la original. ^{[ 52 ]} Cuanto antes en la secuencia ocurra la eliminación o inserción, más alterada estará la proteína producida. (Por ejemplo, el código CCU GAC UAC CUA codifica los aminoácidos prolina, ácido aspártico, tirosina y leucina. Si se eliminara la U en CCU, la secuencia resultante sería CCG ACU ACC UAx, que en su lugar codificaría prolina, treonina, treonina y parte de otro aminoácido o tal vez un codón de parada (donde la x representa el nucleótido siguiente)). Por el contrario, cualquier inserción o eliminación que sea divisible exactamente por tres se denomina mutación en marco de lectura .
• Una mutación por sustitución puntual produce un cambio en un solo nucleótido y puede ser sinónima o no sinónima.
  • Una sustitución sinónima reemplaza un codón por otro que codifica el mismo aminoácido, de modo que la secuencia de aminoácidos resultante no se modifica. Las mutaciones sinónimas se producen debido a la naturaleza degenerada del código genético . Si esta mutación no produce ningún efecto fenotípico, se denomina silenciosa , pero no todas las sustituciones sinónimas son silenciosas. (También pueden existir mutaciones silenciosas en nucleótidos fuera de las regiones codificantes, como los intrones, ya que la secuencia exacta de nucleótidos no es tan crucial como en las regiones codificantes, pero estas no se consideran sustituciones sinónimas).
  • Una sustitución no sinónima reemplaza un codón por otro que codifica un aminoácido diferente, modificando así la secuencia de aminoácidos resultante. Las sustituciones no sinónimas se pueden clasificar como mutaciones sin sentido o mutaciones de cambio de sentido.
    • Una mutación de sentido erróneo cambia un nucleótido para causar la sustitución de un aminoácido diferente. Esto a su vez puede hacer que la proteína resultante no sea funcional. Tales mutaciones son responsables de enfermedades como la epidermólisis bullosa , la enfermedad de células falciformes y la ELA mediada por SOD1 . ^{[ 53 ]} Por otro lado, si una mutación de sentido erróneo ocurre en un codón de aminoácido que resulta en el uso de un aminoácido diferente, pero químicamente similar, entonces a veces se produce poco o ningún cambio en la proteína. Por ejemplo, un cambio de AAA a AGA codificará arginina , una molécula químicamente similar a la lisina prevista . En este último caso, la mutación tendrá poco o ningún efecto en el fenotipo y por lo tanto será neutra .
    • Una mutación sin sentido es una mutación puntual en una secuencia de ADN que produce un codón de parada prematuro o un codón de parada en el ARNm transcrito, y posiblemente una proteína truncada y, a menudo, no funcional. Este tipo de mutación se ha relacionado con diversas enfermedades, como la hiperplasia suprarrenal congénita . (Véase Codón de parada ).

Una mutación se convierte en una mutación de efecto funcional cuando la exactitud de las funciones entre una proteína mutada y su interactor directo se ve alterada. Los interactores pueden ser otras proteínas, moléculas, ácidos nucleicos, etc. Existen muchas mutaciones que entran en la categoría de mutación de efecto funcional, pero dependiendo de la especificidad del cambio, se producirán las mutaciones que se enumeran a continuación. ^{[ 54 ]}

• Las mutaciones con pérdida de función, también llamadas mutaciones inactivadoras, provocan que el producto génico tenga una función reducida o nula (quedando parcial o totalmente inactivado). Cuando el alelo presenta una pérdida completa de función ( alelo nulo ), se suele denominar mutación amorfa o amórfica en el esquema de morfos de Muller . Los fenotipos asociados a estas mutaciones suelen ser recesivos . Las excepciones se dan cuando el organismo es haploide o cuando la dosis reducida de un producto génico normal no es suficiente para un fenotipo normal (esto se denomina haploinsuficiencia ). Ejemplos de enfermedades causadas por una mutación con pérdida de función incluyen el síndrome de Gitelman y la fibrosis quística . ^{[ 55 ]}
• Las mutaciones de ganancia de función, también llamadas mutaciones activadoras, modifican el producto génico de tal manera que su efecto se intensifica (activación potenciada) o incluso es reemplazado por una función diferente y anómala. Cuando se crea el nuevo alelo, un heterocigoto que contenga tanto el alelo recién creado como el original expresará el nuevo alelo; genéticamente, esto define las mutaciones como fenotipos dominantes . Varios de los morfotipos de Muller corresponden a la ganancia de función, incluyendo el hipermorfo (aumento de la expresión génica) y el neomorfo (función novedosa).
• Las mutaciones dominantes negativas (también llamadas mutaciones antimórficas) presentan un producto génico alterado que actúa de forma antagónica al alelo de tipo silvestre. Estas mutaciones suelen dar lugar a una función molecular alterada (a menudo inactiva) y se caracterizan por un fenotipo dominante o semidominante . En humanos, las mutaciones dominantes negativas se han relacionado con el cáncer (por ejemplo, mutaciones en los genes p53 , ATM , CEBPA y PPARgamma ). El síndrome de Marfan está causado por mutaciones en el gen FBN1 , ubicado en el cromosoma 15 , que codifica la fibrilina-1, una glicoproteína componente de la matriz extracelular . El síndrome de Marfan también es un ejemplo de mutación dominante negativa y haploinsuficiencia.
• Las mutaciones letales provocan la muerte rápida del organismo cuando ocurren durante el desarrollo y reducen significativamente la esperanza de vida de los organismos adultos. Un ejemplo de enfermedad causada por una mutación letal dominante es la enfermedad de Huntington .
• Las mutaciones nulas, también conocidas como mutaciones amorfas, son un tipo de mutación con pérdida de función que inhibe por completo la actividad del gen. Esta mutación conlleva una pérdida total de la función a nivel fenotípico, impidiendo además la formación del producto génico. El eccema atópico y el síndrome de dermatitis son enfermedades comunes causadas por una mutación nula del gen que activa la filagrina.
• Las mutaciones supresoras son un tipo de mutación que hace que la doble mutación parezca normal. En las mutaciones supresoras, la actividad fenotípica de una mutación diferente se suprime por completo, lo que hace que la doble mutación parezca normal. Existen dos tipos de mutaciones supresoras: intragénicas y extragénicas. Las mutaciones intragénicas ocurren en el gen donde se produce la primera mutación, mientras que las mutaciones extragénicas ocurren en el gen que interactúa con el producto de la primera mutación. Una enfermedad común que resulta de este tipo de mutación es la enfermedad de Alzheimer . ^{[ 56 ]}
• Las mutaciones neomórficas forman parte de las mutaciones de ganancia de función y se caracterizan por el control de la síntesis de nuevas proteínas. El gen recién sintetizado normalmente contiene una nueva expresión génica o función molecular. El resultado de la mutación neomórfica es un cambio completo en la función del gen donde ocurre la mutación. ^{[ 57 ]}
• Una mutación inversa o reversión es una mutación puntual que restaura la secuencia original y, por lo tanto, el fenotipo original. ^{[ 58 ]}

En genética , a veces es útil clasificar las mutaciones comoperjudicial o beneficioso(oneutral):

• Un dañino oLas mutaciones perjudiciales disminuyen la aptitud del organismo. Muchas mutaciones en genes esenciales son dañinas, pero no todas (si una mutación no altera la secuencia de aminoácidos de una proteína esencial, en la mayoría de los casos es inofensiva).
• Una mutación beneficiosa o ventajosa aumenta la aptitud del organismo. Un ejemplo son las mutaciones que generan resistencia a los antibióticos en las bacterias (lo cual es beneficioso para las bacterias, pero generalmente no para los humanos).
• Una mutación neutra no tiene efectos perjudiciales ni beneficiosos sobre el organismo. Estas mutaciones ocurren a un ritmo constante, constituyendo la base del reloj molecular . En la teoría neutral de la evolución molecular , las mutaciones neutras proporcionan la deriva genética como base para la mayor parte de la variación a nivel molecular. En animales o plantas, la mayoría de las mutaciones son neutras, dado que la gran mayoría de sus genomas no codifican o consisten en secuencias repetitivas sin función aparente (" ADN basura "). ^{[ 59 ]}

Los análisis de mutagénesis cuantitativa a gran escala , en los que se prueban miles de millones de mutaciones, invariablemente encuentran que una mayor fracción de mutaciones tiene efectos dañinos, pero también siempre arrojan un número de mutaciones beneficiosas. Por ejemplo, en un análisis de todas las deleciones génicas en E. coli , el 80 % de las mutaciones fueron negativas, pero el 20 % fueron positivas, aunque muchas tuvieron un efecto muy pequeño en el crecimiento (dependiendo de las condiciones). ^{[ 60 ]} Las deleciones génicas implican la eliminación de genes completos, por lo que las mutaciones puntuales casi siempre tienen un efecto mucho menor. En un análisis similar en Streptococcus pneumoniae , pero esta vez con inserciones de transposones , el 76 % de los mutantes de inserción se clasificaron como neutros, el 16 % tuvo una aptitud significativamente reducida, pero el 6 % fue ventajoso. ^{[ 61 ]}

Esta clasificación es obviamente relativa y algo artificial: una mutación dañina puede convertirse rápidamente en una mutación beneficiosa cuando cambian las condiciones. Además, existe un gradiente desde dañino/beneficioso hasta neutro, ya que muchas mutaciones pueden tener efectos pequeños y en su mayoría insignificantes, pero bajo ciertas condiciones se vuelven relevantes. Asimismo, muchos rasgos están determinados por cientos de genes (o loci), de modo que cada locus tiene solo un efecto menor. Por ejemplo, la altura humana está determinada por cientos de variantes genéticas ("mutaciones"), pero cada una de ellas tiene un efecto muy pequeño sobre la altura, ^{[ 62 ]} aparte del impacto de la nutrición . La altura (o tamaño) en sí misma puede ser más o menos beneficiosa, como lo demuestra la enorme variedad de tamaños en los grupos de animales o plantas.

Distribución de los efectos de aptitud (DFE)

Se han realizado intentos para inferir la distribución de los efectos de aptitud (DFE) utilizando experimentos de mutagénesis y modelos teóricos aplicados a datos de secuencias moleculares. La DFE, tal como se utiliza para determinar la abundancia relativa de diferentes tipos de mutaciones (es decir, fuertemente deletéreas, casi neutras o ventajosas), es relevante para muchas cuestiones evolutivas, como el mantenimiento de la variación genética , ^{[ 63 ]} la tasa de degradación genómica , ^{[ 64 ]} el mantenimiento de la reproducción sexual cruzada en contraposición a la endogamia ^{[ 65 ]} y la evolución del sexo y la recombinación genética . ^{[ 66 ]} La DFE también se puede rastrear rastreando la asimetría de la distribución de mutaciones con efectos supuestamente severos en comparación con la distribución de mutaciones con efectos supuestamente leves o ausentes. ^{[ 67 ]} En resumen, la DFE juega un papel importante en la predicción de la dinámica evolutiva . ^{[ 68 ] [ 69 ]} Se han utilizado diversos enfoques para estudiar la DFE, incluidos métodos teóricos, experimentales y analíticos.

• Experimento de mutagénesis: El método directo para investigar el DFE es inducir mutaciones y luego medir los efectos de aptitud mutacional, lo cual ya se ha hecho en virus, bacterias , levaduras y Drosophila . Por ejemplo, la mayoría de los estudios del DFE en virus utilizaron mutagénesis dirigida al sitio para crear mutaciones puntuales y medir la aptitud relativa de cada mutante. ^{[ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] [ 73 ]} En Escherichia coli , un estudio utilizó mutagénesis por transposones para medir directamente la aptitud de una inserción aleatoria de un derivado de Tn10 . ^{[ 74 ]} En levaduras, se ha desarrollado un enfoque combinado de mutagénesis y secuenciación profunda para generar bibliotecas de mutantes sistemáticas de alta calidad y medir la aptitud en alto rendimiento. ^{[ 75 ]} Sin embargo, dado que muchas mutaciones tienen efectos demasiado pequeños para ser detectados ^{[ 76 ]} y que los experimentos de mutagénesis solo pueden detectar mutaciones de efecto moderadamente grande; el análisis de secuencias de ADN puede proporcionar información valiosa sobre estas mutaciones.

• 

  Análisis de secuencias moleculares: Con el rápido desarrollo de la tecnología de secuenciación de ADN , se dispone de una enorme cantidad de datos de secuencias de ADN y se espera que haya aún más en el futuro. Se han desarrollado varios métodos para inferir el DFE a partir de datos de secuencias de ADN. ^{[ 77 ] [ 78 ] [ 79 ] [ 80 ]} Al examinar las diferencias de secuencias de ADN dentro y entre especies, podemos inferir varias características del DFE para mutaciones neutras, deletéreas y ventajosas. ^{[ 23 ]} En concreto, el enfoque de análisis de secuencias de ADN nos permite estimar los efectos de mutaciones con efectos muy pequeños, que son difícilmente detectables mediante experimentos de mutagénesis.

Uno de los primeros estudios teóricos de la distribución de los efectos de aptitud fue realizado por Motoo Kimura , un influyente genetista de poblaciones teórico . Su teoría neutral de la evolución molecular propone que la mayoría de las mutaciones nuevas serán altamente deletéreas, con una pequeña fracción neutra. ^{[ 25 ] [ 81 ]} Una propuesta posterior de Hiroshi Akashi propuso un modelo bimodal para el DFE, con modos centrados en mutaciones altamente deletéreas y neutras. ^{[ 82 ]} Ambas teorías coinciden en que la gran mayoría de las mutaciones nuevas son neutras o deletéreas y que las mutaciones ventajosas son raras, lo cual ha sido respaldado por resultados experimentales. Un ejemplo es un estudio realizado sobre el DFE de mutaciones aleatorias en el virus de la estomatitis vesicular . ^{[ 70 ]} De todas las mutaciones, el 39,6% fueron letales, el 31,2% fueron deletéreas no letales y el 27,1% fueron neutras. Otro ejemplo proviene de un experimento de mutagénesis de alto rendimiento con levadura. ^{[ 75 ]} En este experimento se demostró que el DFE general es bimodal, con un grupo de mutaciones neutras y una amplia distribución de mutaciones perjudiciales.

Aunque relativamente pocas mutaciones son ventajosas, las que lo son juegan un papel importante en los cambios evolutivos. ^{[ 83 ]} Al igual que las mutaciones neutras, las mutaciones ventajosas débilmente seleccionadas pueden perderse debido a la deriva genética aleatoria, pero las mutaciones ventajosas fuertemente seleccionadas tienen más probabilidades de fijarse. Conocer el DFE de las mutaciones ventajosas puede conducir a una mayor capacidad para predecir la dinámica evolutiva. John H. Gillespie ^{[ 84 ]} y H. Allen Orr [ ^{85 ] han} realizado trabajos teóricos sobre el DFE para mutaciones ventajosas . Propusieron que la distribución para mutaciones ventajosas debería ser exponencial bajo una amplia gama de condiciones, lo que, en general, ha sido respaldado por estudios experimentales, al menos para mutaciones ventajosas fuertemente seleccionadas. ^{[ 86 ] [ 87 ] [ 88 ]}

En general, se acepta que la mayoría de las mutaciones son neutras o deletéreas, siendo raras las mutaciones ventajosas; sin embargo, la proporción de tipos de mutaciones varía entre especies. Esto indica dos puntos importantes: primero, es probable que la proporción de mutaciones efectivamente neutras varíe entre especies, debido a la dependencia del tamaño efectivo de la población ; segundo, el efecto promedio de las mutaciones deletéreas varía drásticamente entre especies. ^{[ 23 ]} Además, el DFE también difiere entre regiones codificantes y no codificantes , y el DFE del ADN no codificante contiene mutaciones con menor selección. ^{[ 23 ]}

En los organismos multicelulares con células reproductivas especializadas , las mutaciones se pueden subdividir en mutaciones de la línea germinal , que pueden transmitirse a los descendientes a través de sus células reproductivas, y mutaciones somáticas (también llamadas mutaciones adquiridas), ^{[ 89 ]} que involucran células fuera del grupo reproductivo especializado y que normalmente no se transmiten a los descendientes.

Los organismos diploides (por ejemplo, los humanos) contienen dos copias de cada gen: un alelo paterno y uno materno. Según la presencia de mutaciones en cada cromosoma, podemos clasificarlas en tres tipos. Un organismo de tipo silvestre u homocigoto no mutado es aquel en el que ninguno de los alelos está mutado.

• Una mutación heterocigota es una mutación de un solo alelo.
• Una mutación homocigótica es una mutación idéntica tanto del alelo paterno como del materno.
• Las mutaciones heterocigotas compuestas o un compuesto genético consisten en dos mutaciones diferentes en los alelos paterno y materno. ^{[ 90 ]}

• Una mutación condicional es una mutación que presenta un fenotipo de tipo silvestre (o menos severo) bajo ciertas condiciones ambientales "permisivas" y un fenotipo mutante bajo ciertas condiciones "restrictivas". Por ejemplo, una mutación sensible a la temperatura puede causar la muerte celular a alta temperatura (condición restrictiva), pero podría no tener consecuencias perjudiciales a una temperatura más baja (condición permisiva). ^{[ 95 ]} Estas mutaciones no son autónomas, ya que su manifestación depende de la presencia de ciertas condiciones, a diferencia de otras mutaciones que aparecen de forma autónoma. ^{[ 96 ]} Las condiciones permisivas pueden ser la temperatura , ^{[ 97 ]} ciertos productos químicos, ^{[ 98 ]} la luz ^{[ 98 ]} o mutaciones en otras partes del genoma . ^{[ 96 ]} Mecanismos in vivo como los interruptores transcripcionales pueden crear mutaciones condicionales. Por ejemplo, la asociación del dominio de unión a esteroides puede crear un interruptor transcripcional que puede cambiar la expresión de un gen en función de la presencia de un ligando esteroideo. ^{[ 99 ]} Las mutaciones condicionales tienen aplicaciones en la investigación, ya que permiten controlar la expresión génica. Esto es especialmente útil para estudiar enfermedades en adultos, ya que permite la expresión después de un cierto período de crecimiento, eliminando así el efecto deletéreo de la expresión génica observado durante las etapas de desarrollo en organismos modelo. ^{[ 98 ]} Los sistemas de recombinasa de ADN, como la recombinación Cre-Lox, utilizados en asociación con promotores que se activan bajo ciertas condiciones, pueden generar mutaciones condicionales. La tecnología de recombinasa dual puede utilizarse para inducir múltiples mutaciones condicionales para estudiar las enfermedades que se manifiestan como resultado de mutaciones simultáneas en múltiples genes. ^{[ 98 ]} Se han identificado ciertas inteínas que se empalman solo a ciertas temperaturas permisivas, lo que conduce a una síntesis de proteínas inadecuada y, por lo tanto, a mutaciones con pérdida de función a otras temperaturas. ^{[ 100 ]} Las mutaciones condicionales también pueden utilizarse en estudios genéticos asociados con el envejecimiento, ya que la expresión puede cambiarse después de un cierto período de tiempo en la vida del organismo. ^{[ 97 ]}
• El momento de replicación de los loci de rasgos cuantitativos afecta la replicación del ADN.

Para categorizar una mutación como tal, la secuencia "normal" debe obtenerse del ADN de un organismo "normal" o "sano" (a diferencia de uno "mutante" o "enfermo"), debe identificarse y reportarse; idealmente, debería estar disponible públicamente para una comparación directa nucleótido por nucleótido, y ser consensuada por la comunidad científica o por un grupo de genetistas y biólogos expertos , quienes tienen la responsabilidad de establecer la secuencia estándar o denominada "de consenso". Este paso requiere un enorme esfuerzo científico. Una vez que se conoce la secuencia de consenso, las mutaciones en un genoma pueden ser localizadas, descritas y clasificadas. El comité de la Sociedad de Variación del Genoma Humano (HGVS) ha desarrollado la nomenclatura estándar de variantes de secuencia humana, ^{[ 101 ]} que deben usar los investigadores y los centros de diagnóstico de ADN para generar descripciones de mutaciones inequívocas. En principio, esta nomenclatura también puede usarse para describir mutaciones en otros organismos. La nomenclatura especifica el tipo de mutación y los cambios de bases o aminoácidos.

• Sustitución de nucleótidos (p. ej., 76A>T): El número indica la posición del nucleótido desde el extremo 5'; la primera letra representa el nucleótido de tipo silvestre y la segunda, el nucleótido que lo reemplazó. En el ejemplo dado, la adenina en la posición 76 fue reemplazada por una timina.
  • Si es necesario diferenciar entre mutaciones en el ADN genómico , el ADN mitocondrial y el ARN , se utiliza una convención sencilla. Por ejemplo, si la centésima base de una secuencia de nucleótidos muta de G a C, se escribiría como g.100G>C si la mutación ocurrió en el ADN genómico, m.100G>C si ocurrió en el ADN mitocondrial o r.100g>c si ocurrió en el ARN. Cabe destacar que, para las mutaciones en el ARN, el código de nucleótidos se escribe en minúsculas.
• Sustitución de aminoácidos (p. ej., D111E): La primera letra corresponde al aminoácido de tipo silvestre, el número indica la posición del aminoácido desde el extremo N-terminal y la segunda letra corresponde al aminoácido presente en la mutación. Las mutaciones sin sentido se representan con una X en lugar del segundo aminoácido (p. ej., D111X).
• Eliminación de un aminoácido (p. ej., ΔF508): la letra griega Δ ( delta ) indica una eliminación. La letra se refiere al aminoácido presente en el tipo silvestre y el número indica la posición desde el extremo N-terminal del aminoácido, si estuviera presente como en el tipo silvestre.

Existe la creencia generalizada de que las mutaciones son (completamente) "aleatorias" con respecto a sus consecuencias (en términos de probabilidad). Se ha demostrado que esto es erróneo, ya que la frecuencia de mutación puede variar entre regiones del genoma, y ​​estos sesgos en la reparación del ADN y la mutación están asociados a diversos factores. Por ejemplo, Monroe y sus colegas demostraron que, en la planta estudiada ( Arabidopsis thaliana ), los genes más importantes mutan con menos frecuencia que los menos importantes. Demostraron que la mutación es "no aleatoria de una manera que beneficia a la planta". ^{[ 109 ] [ 110 ]} Además, se ha demostrado que experimentos previos utilizados habitualmente para demostrar que las mutaciones son aleatorias con respecto a la aptitud (como la prueba de fluctuación y el cultivo en placa de réplica ) solo respaldan la afirmación más débil de que esas mutaciones son aleatorias con respecto a las restricciones selectivas externas, no a la aptitud en su conjunto. ^{[ 111 ]}

Si una mutación está presente en una célula germinal , puede dar lugar a descendencia que la porta en todas sus células. Este es el caso de las enfermedades hereditarias. En particular, si existe una mutación en un gen de reparación del ADN dentro de una célula germinal, las personas portadoras de dichas mutaciones germinales pueden tener un mayor riesgo de cáncer. En el artículo Trastorno por deficiencia en la reparación del ADN se incluye una lista de 34 de estas mutaciones germinales . Un ejemplo es el albinismo , una mutación que se produce en el gen OCA1 u OCA2 . Las personas con este trastorno son más propensas a muchos tipos de cáncer, otras enfermedades y presentan problemas de visión.

El daño en el ADN puede provocar un error durante su replicación, y este error puede causar una mutación genética que, a su vez, podría provocar un trastorno genético. El sistema de reparación del ADN de la célula repara estos daños. Cada célula posee diversas vías mediante las cuales las enzimas reconocen y reparan el daño en el ADN. Dado que el ADN puede dañarse de muchas maneras, el proceso de reparación del ADN es una importante forma en que el cuerpo se protege de las enfermedades. Una vez que el daño en el ADN ha dado lugar a una mutación, esta no puede repararse.

Por otro lado, puede producirse una mutación en una célula somática de un organismo. Dichas mutaciones estarán presentes en todos los descendientes de esta célula dentro del mismo organismo. La acumulación de ciertas mutaciones a lo largo de generaciones de células somáticas es parte de la causa de la transformación maligna , de una célula normal a una célula cancerosa. ^{[ 113 ]}

Las células con mutaciones heterocigotas de pérdida de función (una copia buena del gen y una copia mutada) pueden funcionar normalmente con la copia no mutada hasta que la copia buena haya sufrido una mutación somática espontánea. Este tipo de mutación ocurre con frecuencia en los organismos vivos, pero es difícil medir su frecuencia. Medir esta frecuencia es importante para predecir la tasa de desarrollo de cáncer en las personas. ^{[ 114 ]}

Las mutaciones puntuales pueden surgir de mutaciones espontáneas que ocurren durante la replicación del ADN. La tasa de mutación puede incrementarse por la acción de mutágenos. Estos pueden ser físicos, como la radiación ultravioleta , los rayos X o el calor extremo, o químicos (moléculas que desplazan pares de bases o alteran la estructura helicoidal del ADN). Los mutágenos asociados al cáncer se estudian con frecuencia para comprender mejor esta enfermedad y su prevención.

Como la función de una molécula de ARN depende de su estructura, ^{[ 125 ]} la estructura de las moléculas de ARN se conserva evolutivamente. Por lo tanto, cualquier mutación que altere la estructura estable de las moléculas de ARN debe ser compensada por otras mutaciones compensatorias. En el contexto del ARN, la secuencia del ARN puede considerarse como el "genotipo" y la estructura del ARN como su "fenotipo". Dado que los ARN tienen una composición relativamente más simple que las proteínas, la estructura de las moléculas de ARN puede predecirse computacionalmente con un alto grado de precisión. Debido a esta conveniencia, las mutaciones compensatorias se han estudiado en simulaciones computacionales utilizando algoritmos de plegamiento de ARN. ^{[ 126 ] [ 127 ]}

Las mutaciones compensatorias pueden explicarse mediante el fenómeno genético de la epistasis, en el que el efecto fenotípico de una mutación depende de mutaciones en otros loci. Si bien la epistasis se concibió originalmente en el contexto de la interacción entre diferentes genes, la epistasis intragénica también se ha estudiado recientemente. ^{[ 128 ]} La existencia de desviaciones patogénicas compensadas puede explicarse mediante la "epistasis de signo", en la que los efectos de una mutación deletérea pueden compensarse con la presencia de una mutación epistática en otro locus. Para una proteína dada, se pueden considerar una mutación deletérea (D) y una mutación compensatoria (C), donde C puede estar en la misma proteína que D o en una proteína interactuante diferente, según el contexto. El efecto de aptitud de C en sí mismo podría ser neutro o ligeramente deletéreo, de modo que aún puede existir en la población, y el efecto de D es deletéreo en la medida en que no puede existir en la población. Sin embargo, cuando C y D coexisten, el efecto de aptitud combinado se vuelve neutro o positivo. ^{[ 122 ]} Por lo tanto, las mutaciones compensatorias pueden aportar novedad a las proteínas al forjar nuevas vías de evolución proteica  : permiten a los individuos viajar de un pico de aptitud a otro a través de los valles de menor aptitud. ^{[ 128 ]}

DePristo et al. 2005 describieron dos modelos para explicar la dinámica de las desviaciones patogénicas compensatorias (CPD). ^{[ 129 ]} En la primera hipótesis, P es una mutación de aminoácido patogénica y C es una mutación compensatoria neutra. ^{[ 129 ]} Bajo estas condiciones, si la mutación patogénica surge después de una mutación compensatoria, entonces P puede fijarse en la población. ^{[ 129 ]} El segundo modelo de CPD establece que P y C son mutaciones deletéreas que resultan en valles de aptitud cuando las mutaciones ocurren simultáneamente. ^{[ 129 ]} Utilizando datos disponibles públicamente, Ferrer-Costa et al. 2007 obtuvieron conjuntos de datos de mutaciones compensatorias y mutaciones patogénicas humanas que se caracterizaron para determinar qué causa las CPD. ^{[ 130 ]} Los resultados indican que las restricciones estructurales y la ubicación en la estructura de la proteína determinan si ocurrirán mutaciones compensatorias. ^{[ 130 ]}