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nanotecnología del ADN

La nanotecnología del ADN consiste en la formación de nanoestructuras artificiales y diseñadas a partir de ácidos nucleicos , como este tetraedro de ADN . [ 1 ] Cada arista del ...

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La nanotecnología del ADN consiste en la formación de nanoestructuras artificiales y diseñadas a partir de ácidos nucleicos , como este tetraedro de ADN . [ 1 ] Cada arista del tetraedro es una doble hélice de ADN de 20 pares de bases , y cada vértice es una unión de tres brazos. Las 4 hebras de ADN que forman las 4 caras tetraédricas están codificadas por colores.

La nanotecnología del ADN consiste en el diseño y la fabricación de estructuras artificiales de ácidos nucleicos para usos tecnológicos. En este campo, los ácidos nucleicos se utilizan como materiales de ingeniería no biológicos para la nanotecnología , en lugar de como portadores de información genética en células vivas. Los investigadores han creado estructuras estáticas como redes cristalinas bidimensionales y tridimensionales , nanotubos , poliedros y formas arbitrarias, así como dispositivos funcionales como máquinas moleculares y computadoras de ADN . Este campo está empezando a utilizarse como herramienta para resolver problemas científicos básicos en biología estructural y biofísica , incluyendo aplicaciones en cristalografía de rayos X y espectroscopia de resonancia magnética nuclear de proteínas para determinar estructuras. También se están investigando posibles aplicaciones en electrónica a escala molecular y nanomedicina .

Nadrian Seeman sentó las bases conceptuales de la nanotecnología del ADN a principios de la década de 1980, y el campo comenzó a despertar un gran interés a mediados de la década de 2000. Este uso de los ácidos nucleicos es posible gracias a sus estrictas reglas de apareamiento de bases , que hacen que solo las porciones de las hebras con secuencias de bases complementarias se unan para formar estructuras de doble hélice fuertes y rígidas . Esto permite el diseño racional de secuencias de bases que se ensamblarán selectivamente para formar estructuras objetivo complejas con características a nanoescala controladas con precisión . Se utilizan varios métodos de ensamblaje para crear estas estructuras, incluyendo estructuras basadas en teselas que se ensamblan a partir de estructuras más pequeñas, estructuras plegables mediante el método de origami de ADN y estructuras dinámicamente reconfigurables mediante métodos de desplazamiento de hebras. El nombre del campo hace referencia específica al ADN , pero los mismos principios se han utilizado también con otros tipos de ácidos nucleicos, lo que ha llevado al uso ocasional del nombre alternativo nanotecnología de ácidos nucleicos .

Historia

La base conceptual de la nanotecnología del ADN fue establecida por primera vez por Nadrian Seeman a principios de la década de 1980. [ 2 ] La motivación original de Seeman era crear una red tridimensional de ADN para orientar otras moléculas grandes, lo que simplificaría su estudio cristalográfico al eliminar el difícil proceso de obtener cristales puros. Según se informa, esta idea se le ocurrió a finales de 1980, después de darse cuenta de la similitud entre el grabado en madera Profundidad de M. C. Escher y una matriz de uniones de ADN de seis brazos. [ 3 ] [ 4 ] En ese momento se conocían varias estructuras de ADN ramificadas naturales, incluyendo la horquilla de replicación del ADN y la unión móvil de Holliday , pero la intuición de Seeman fue que se podían crear uniones de ácidos nucleicos inmóviles diseñando adecuadamente las secuencias de las hebras para eliminar la simetría en la molécula ensamblada, y que estas uniones inmóviles podrían, en principio, combinarse en redes cristalinas rígidas. El primer artículo teórico que proponía este esquema se publicó en 1982, y la primera demostración experimental de una unión de ADN inmóvil se publicó al año siguiente. [ 5 ] [ 6 ]

Según se informa, el grabado en madera titulado " Profundidad " (en la imagen), de M. C. Escher, inspiró a Nadrian Seeman a considerar el uso de redes tridimensionales de ADN para orientar moléculas difíciles de cristalizar. Esto dio origen al campo de la nanotecnología del ADN.

En 1991, el laboratorio de Seeman publicó un informe sobre la síntesis de un cubo de ADN, la primera nanoestructura sintética tridimensional de ácido nucleico, por la que recibió el Premio Feynman de Nanotecnología en 1995. Posteriormente, se sintetizó un octaedro truncado de ADN . Pronto se hizo evidente que estas estructuras, formas poligonales con uniones flexibles en sus vértices , no eran lo suficientemente rígidas como para formar redes tridimensionales extendidas. Seeman desarrolló el motivo estructural de doble cruce (DX), más rígido , y en 1998, en colaboración con Erik Winfree , publicó la creación de redes bidimensionales de teselas DX. [ 3 ] [ 2 ] [ 7 ] Estas estructuras basadas en teselas tenían la ventaja de que proporcionaban la capacidad de implementar computación de ADN, lo cual fue demostrado por Winfree y Paul Rothemund en su artículo de 2004 sobre el autoensamblaje algorítmico de una estructura de junta de Sierpinski, y por el cual compartieron el Premio Feynman de Nanotecnología de 2006. La idea clave de Winfree fue que las teselas DX podían usarse como teselas de Wang , lo que significa que su ensamblaje podía realizar computación. [ 2 ] La síntesis de una red tridimensional fue finalmente publicada por Seeman en 2009, casi treinta años después de que se propusiera lograrla. [ 8 ]

A lo largo de la década de 2000, se siguieron descubriendo nuevas capacidades para las estructuras de ADN diseñadas. La primera nanomáquina de ADN —un motivo que cambia su estructura en respuesta a una entrada— fue demostrada en 1999 por Seeman. Un sistema mejorado, que fue el primer dispositivo de ácido nucleico en utilizar el desplazamiento de hebras mediado por anclaje, fue demostrado por Bernard Yurke en 2000. [ 9 ] El siguiente avance fue traducir esto a movimiento mecánico, y en 2004 y 2005, varios sistemas de caminantes de ADN fueron demostrados por los grupos de Seeman, Niles Pierce , Andrew Turberfield y Chengde Mao . [ 10 ] La idea de usar matrices de ADN para modelar el ensamblaje de otras moléculas como nanopartículas y proteínas, sugerida por primera vez por Bruche Robinson y Seeman en 1987, [ 11 ] fue demostrada en 2002 por Seeman, Kiehl et al. [ 12 ] y posteriormente por muchos otros grupos.

En 2006, Rothemund demostró por primera vez el método de origami de ADN para formar fácilmente y de forma robusta estructuras de ADN plegadas de forma arbitraria. Rothemund había concebido este método como conceptualmente intermedio entre las redes DX de Seeman, que utilizaban muchas hebras cortas, y el octaedro de ADN de William Shih , que consistía principalmente en una hebra muy larga. El origami de ADN de Rothemund contiene una hebra larga cuyo plegamiento es asistido por varias hebras cortas. Este método permitió formar estructuras mucho más grandes que las que antes eran posibles, y que son menos exigentes técnicamente para diseñar y sintetizar. [ 7 ] El origami de ADN fue el artículo de portada de Nature el 15 de marzo de 2006. [ 13 ] La investigación de Rothemund que demostraba estructuras de origami de ADN bidimensionales fue seguida por la demostración de origami de ADN tridimensional sólido por Douglas et al. en 2009, [ 14 ] mientras que los laboratorios de Jørgen Kjems y Yan demostraron estructuras tridimensionales huecas hechas de caras bidimensionales. [ 8 ]

La nanotecnología del ADN fue recibida inicialmente con cierto escepticismo debido al uso inusual y no biológico de los ácidos nucleicos como materiales para construir estructuras y realizar cálculos, y a la preponderancia de experimentos de prueba de concepto que extendían las capacidades del campo pero estaban lejos de aplicaciones reales. El artículo de Seeman de 1991 sobre la síntesis del cubo de ADN fue rechazado por la revista Science después de que un revisor elogiara su originalidad mientras que otro lo criticaba por su falta de relevancia biológica. [ 15 ] A principios de la década de 2010, se consideró que el campo había aumentado sus capacidades hasta el punto de que las aplicaciones para la investigación científica básica comenzaban a hacerse realidad, y las aplicaciones prácticas en medicina y otros campos comenzaban a considerarse factibles. [ 8 ] [ 16 ] El campo había crecido de muy pocos laboratorios activos en 2001 a al menos 60 en 2010, lo que aumentó el grupo de talentos y, por lo tanto, el número de avances científicos en el campo durante esa década. [ 17 ]

Conceptos fundamentales

Estas cuatro hebras se asocian en una unión de cuatro brazos de ADN porque esta estructura maximiza el número de pares de bases correctos , con A emparejada con T y C emparejada con G. [ 18 ] [ 3 ] Vea esta imagen para un modelo más realista de la unión de cuatro brazos que muestra su estructura terciaria .
Este complejo supramolecular de doble entrecruzamiento (DX) consta de cinco cadenas simples de ADN que forman dos dominios de doble hélice , uno en la parte superior y otro en la inferior de esta imagen. Hay dos puntos de entrecruzamiento donde las cadenas pasan de un dominio al otro. [ 18 ]

Propiedades de los ácidos nucleicos

La nanotecnología se define a menudo como el estudio de materiales y dispositivos con características a una escala inferior a 100 nanómetros . La nanotecnología del ADN, en concreto, es un ejemplo de autoensamblaje molecular ascendente , en el que los componentes moleculares se organizan espontáneamente en estructuras estables; la forma particular de estas estructuras viene determinada por las propiedades físicas y químicas de los componentes seleccionados por los diseñadores. [ 19 ] En la nanotecnología del ADN, los materiales componentes son cadenas de ácidos nucleicos como el ADN; estas cadenas suelen ser sintéticas y casi siempre se utilizan fuera del contexto de una célula viva. El ADN es idóneo para la construcción a nanoescala porque la unión entre dos cadenas de ácido nucleico depende de reglas sencillas de apareamiento de bases bien conocidas, que forman la estructura específica a nanoescala de la doble hélice del ácido nucleico . Estas cualidades hacen que el ensamblaje de estructuras de ácido nucleico sea fácil de controlar mediante el diseño de ácidos nucleicos . Esta propiedad está ausente en otros materiales utilizados en nanotecnología, incluidas las proteínas , para las que el diseño de proteínas es muy difícil, y las nanopartículas , que carecen de la capacidad de autoensamblaje específico. [ 5 ]

La estructura de una molécula de ácido nucleico consiste en una secuencia de nucleótidos que se distinguen por la nucleobase que contienen. En el ADN, las cuatro bases presentes son adenina (A), citosina (C), guanina (G) y timina (T). Los ácidos nucleicos tienen la propiedad de que dos moléculas solo se unirán para formar una doble hélice si las dos secuencias son complementarias , es decir, si forman secuencias coincidentes de pares de bases, donde A solo se une a T y C solo a G. [ 5 ] [ 20 ] Debido a que la formación de pares de bases correctamente emparejados es energéticamente favorable , se espera que las cadenas de ácido nucleico se unan entre sí en la mayoría de los casos en la conformación que maximiza el número de bases correctamente emparejadas. Las secuencias de bases en un sistema de cadenas determinan, por lo tanto, el patrón de unión y la estructura general de una manera fácilmente controlable. En la nanotecnología del ADN, las secuencias de bases de las cadenas son diseñadas racionalmente por los investigadores para que las interacciones de emparejamiento de bases hagan que las cadenas se ensamblen en la conformación deseada. [ 3 ] [ 5 ] Si bien el ADN es el material predominante utilizado, también se han construido estructuras que incorporan otros ácidos nucleicos como el ARN y el ácido nucleico peptídico (ANP). [ 21 ] [ 22 ]

Subcampos

La nanotecnología del ADN se divide a veces en dos subcampos superpuestos: la nanotecnología estructural del ADN y la nanotecnología dinámica del ADN. La nanotecnología estructural del ADN, a veces abreviada como SDN, se centra en la síntesis y caracterización de complejos y materiales de ácidos nucleicos que se autoensamblan en un estado final estático de equilibrio . Por otro lado, la nanotecnología dinámica del ADN se centra en complejos con un comportamiento útil fuera del equilibrio, como la capacidad de reconfigurarse en función de un estímulo químico o físico. Algunos complejos, como los dispositivos nanomecánicos de ácidos nucleicos, combinan características de ambos subcampos, estructural y dinámico. [ 23 ] [ 24 ]

Los complejos construidos en la nanotecnología de ADN estructural utilizan estructuras de ácido nucleico ramificadas topológicamente que contienen uniones. (En contraste, la mayor parte del ADN biológico existe como una doble hélice no ramificada ). Una de las estructuras ramificadas más simples es una unión de cuatro brazos que consta de cuatro hebras de ADN individuales, porciones de las cuales son complementarias en un patrón específico. A diferencia de las uniones de Holliday naturales , cada brazo en la unión artificial inmóvil de cuatro brazos tiene una secuencia de bases diferente , lo que hace que el punto de unión esté fijo en una posición determinada. Se pueden combinar múltiples uniones en el mismo complejo, como en el motivo estructural de doble entrecruzamiento (DX), ampliamente utilizado , que contiene dos dominios de doble hélice paralelos con hebras individuales que se cruzan entre los dominios en dos puntos de cruce. Cada punto de cruce es, topológicamente, una unión de cuatro brazos, pero está restringido a una orientación, a diferencia de la unión flexible de cuatro brazos simple, lo que proporciona una rigidez que hace que el motivo DX sea adecuado como bloque de construcción estructural para complejos de ADN más grandes. [ 3 ] [ 5 ]

La nanotecnología de ADN dinámica utiliza un mecanismo denominado desplazamiento de hebra mediado por anclaje para permitir que los complejos de ácidos nucleicos se reconfiguren en respuesta a la adición de una nueva hebra de ácido nucleico. En esta reacción, la hebra entrante se une a una región de anclaje de cadena simple de un complejo de doble cadena y, posteriormente, desplaza una de las hebras unidas al complejo original mediante un proceso de migración de ramificación . El efecto general es que una de las hebras del complejo se reemplaza por otra. [ 23 ] Además, se pueden crear estructuras y dispositivos reconfigurables utilizando ácidos nucleicos funcionales como desoxirribozimas y ribozimas , que pueden realizar reacciones químicas, y aptámeros , que pueden unirse a proteínas o moléculas pequeñas específicas. [ 25 ]

Nanotecnología estructural del ADN

La nanotecnología de ADN estructural, a veces abreviada como SDN, se centra en la síntesis y caracterización de complejos y materiales de ácidos nucleicos cuyo ensamblaje presenta un punto final estático y de equilibrio. La doble hélice de los ácidos nucleicos posee una geometría tridimensional robusta y definida que permite simular, [ 26 ] predecir y diseñar las estructuras de complejos de ácidos nucleicos más complejos. Se han creado numerosas estructuras de este tipo, incluyendo estructuras bidimensionales y tridimensionales, así como estructuras periódicas, aperiódicas y discretas. [ 24 ]

Redes extendidas

Ensamblaje de una matriz DX. Izquierda : diagrama esquemático. Cada barra representa un dominio de doble hélice de ADN , y las formas representan extremos cohesivos complementarios . El complejo DX superior se combinará con otros complejos DX para formar la matriz bidimensional que se muestra en la parte inferior. [ 18 ] Derecha : imagen de microscopía de fuerza atómica de la matriz ensamblada. Las unidades DX individuales son claramente visibles dentro de la estructura ensamblada. El campo tiene un diámetro de 150 nm . 
A la izquierda , un modelo de una tesela de ADN utilizada para crear otra red periódica bidimensional. A la derecha , una micrografía de fuerza atómica de la red ensamblada. [ 27 ] [ 28 ]
Un ejemplo de una red bidimensional aperiódica que se ensambla en un patrón fractal. A la izquierda , el fractal de la junta de Sierpinski . A la derecha , matrices de ADN que muestran una representación de la junta de Sierpinski en sus superficies [ 29 ].

Los complejos de ácidos nucleicos pequeños pueden equiparse con extremos cohesivos y combinarse en redes periódicas bidimensionales más grandes que contienen un patrón teselado específico de las teselas moleculares individuales. [ 24 ] El primer ejemplo de esto utilizó complejos de doble entrecruzamiento (DX) como teselas básicas, cada uno con cuatro extremos cohesivos diseñados con secuencias que hicieron que las unidades DX se combinaran en láminas planas bidimensionales periódicas que son esencialmente cristales bidimensionales rígidos de ADN. [ 30 ] [ 31 ] También se han hecho matrices bidimensionales a partir de otros motivos, incluida la red romboidal de unión de Holliday , [ 32 ] y varias matrices basadas en DX que utilizan un esquema de doble cohesión. [ 33 ] [ 34 ] Las dos imágenes superiores a la derecha muestran ejemplos de redes periódicas basadas en teselas.

Se pueden crear matrices bidimensionales que exhiban estructuras aperiódicas cuyo ensamblaje implementa un algoritmo específico, mostrando una forma de computación de ADN. [ 17 ] Las teselas DX pueden tener secuencias de extremos cohesivos elegidas para que actúen como teselas de Wang , lo que les permite realizar cálculos. Se ha demostrado una matriz DX cuyo ensamblaje codifica una operación XOR ; esto permite que la matriz de ADN implemente un autómata celular que genera un fractal conocido como la junta de Sierpinski . La tercera imagen a la derecha muestra este tipo de matriz. [ 29 ] Otro sistema tiene la función de un contador binario , mostrando una representación de números binarios crecientes a medida que crece. Estos resultados muestran que la computación puede incorporarse al ensamblaje de matrices de ADN. [ 35 ]

Se han fabricado matrices DX para formar nanotubos huecos de 4 a 20 nm de diámetro, esencialmente redes bidimensionales que se curvan sobre sí mismas. [ 36 ] Estos nanotubos de ADN son algo similares en tamaño y forma a los nanotubos de carbono , y si bien carecen de la conductancia eléctrica de estos últimos, los nanotubos de ADN se modifican y conectan a otras estructuras con mayor facilidad. Uno de los muchos métodos para construir nanotubos de ADN utiliza una red de teselas DX curvas que se enrolla sobre sí misma y se cierra formando un tubo. [ 37 ] En un método alternativo que permite especificar la circunferencia de forma sencilla y modular mediante teselas de cadena simple, la rigidez del tubo es una propiedad emergente . [ 38 ] 

La formación de redes tridimensionales de ADN fue el objetivo inicial de la nanotecnología del ADN, pero resultó ser uno de los más difíciles de lograr. El éxito obtenido mediante un motivo basado en el concepto de tensegridad , un equilibrio entre fuerzas de tensión y compresión, se informó finalmente en 2009. [ 17 ] [ 39 ]

Estructuras discretas

Los investigadores han sintetizado muchos complejos de ADN tridimensionales que tienen la conectividad de un poliedro , como un cubo u octaedro , lo que significa que los dúplex de ADN trazan los bordes de un poliedro con una unión de ADN en cada vértice. [ 6 ] Las primeras demostraciones de poliedros de ADN fueron muy laboriosas, requiriendo múltiples ligaciones y pasos de síntesis en fase sólida para crear poliedros concatenados . [ 40 ] Trabajos posteriores produjeron poliedros cuya síntesis fue mucho más sencilla. Estos incluyen un octaedro de ADN hecho de una hebra simple larga diseñada para plegarse en la conformación correcta, [ 41 ] y un tetraedro que se puede producir a partir de cuatro hebras de ADN en un solo paso, que se muestra en la parte superior de este artículo. [ 1 ]

Las nanoestructuras de formas arbitrarias e irregulares se suelen fabricar mediante el método de origami de ADN . Estas estructuras consisten en una larga cadena de virus natural que actúa como "andamio", el cual se pliega en la forma deseada mediante cadenas cortas de "grapa" diseñadas computacionalmente. Este método tiene las ventajas de ser fácil de diseñar, ya que la secuencia de bases está predeterminada por la secuencia de la cadena del andamio, y no requiere una alta pureza de la cadena ni una estequiometría precisa , como la mayoría de los demás métodos de nanotecnología de ADN. El origami de ADN se demostró por primera vez para formas bidimensionales, como una cara sonriente , un mapa aproximado del hemisferio occidental y la pintura de la Mona Lisa. [ 6 ] [ 13 ] [ 42 ] Se pueden fabricar estructuras tridimensionales sólidas utilizando hélices de ADN paralelas dispuestas en un patrón de panal, [ 14 ] y se pueden hacer estructuras con caras bidimensionales que se plieguen en una forma tridimensional hueca, similar a una caja de cartón. Estos pueden programarse para abrirse y revelar o liberar una carga molecular en respuesta a un estímulo, lo que los hace potencialmente útiles como jaulas moleculares programables . [ 43 ] [ 44 ]

Ensamblaje con plantilla

Las estructuras de ácidos nucleicos pueden diseñarse para incorporar moléculas distintas a los ácidos nucleicos, a veces denominadas heteroelementos, incluyendo proteínas, nanopartículas metálicas, puntos cuánticos , aminas [ 45 ] y fullerenos . Esto permite la construcción de materiales y dispositivos con una gama de funcionalidades mucho mayor que la posible con ácidos nucleicos únicamente. El objetivo es utilizar el autoensamblaje de las estructuras de ácidos nucleicos para servir de plantilla al ensamblaje de las nanopartículas alojadas en ellas, controlando su posición y, en algunos casos, su orientación [ 6 ] [ 46 ] . Muchos de estos esquemas utilizan un mecanismo de unión covalente, empleando oligonucleótidos con grupos funcionales amida o tiol como punto de unión químico para los heteroelementos. Este mecanismo de unión covalente se ha utilizado para disponer nanopartículas de oro en una matriz basada en DX [ 47 ] y para organizar moléculas de proteína estreptavidina en patrones específicos en una matriz DX. [ 48 ] Se utilizó un esquema de alojamiento no covalente con poliamidas de Dervan en una matriz DX para organizar proteínas de estreptavidina en un patrón específico en una matriz DX. [ 49 ] Se han alojado nanotubos de carbono en matrices de ADN en un patrón que permite que el ensamblaje actúe como un dispositivo electrónico molecular , un transistor de efecto de campo de nanotubos de carbono . [ 50 ] Además, existen métodos de metalización de ácidos nucleicos, en los que el ácido nucleico se reemplaza por un metal que asume la forma general de la estructura original del ácido nucleico, [ 51 ] y esquemas para usar nanoestructuras de ácidos nucleicos como máscaras de litografía , transfiriendo su patrón a una superficie sólida. [ 52 ]

Nanotecnología de ADN dinámica

La nanotecnología dinámica del ADN suele emplear reacciones de desplazamiento de hebras mediadas por regiones de anclaje. En este ejemplo, la hebra roja se une a la región de anclaje de cadena simple de la hebra verde (región 1), y luego, mediante un proceso de migración de ramificación a través de la región 2, la hebra azul se desplaza y se libera del complejo. Reacciones como estas se utilizan para reconfigurar o ensamblar dinámicamente nanoestructuras de ácidos nucleicos. Además, las hebras roja y azul pueden utilizarse como señales en una compuerta lógica molecular .

La nanotecnología dinámica del ADN se centra en la formación de sistemas de ácidos nucleicos con funcionalidades dinámicas diseñadas relacionadas con sus estructuras generales, como la computación y el movimiento mecánico. Existe cierta superposición entre la nanotecnología estructural y la dinámica del ADN, ya que las estructuras pueden formarse mediante recocido y luego reconfigurarse dinámicamente, o bien pueden diseñarse para formarse dinámicamente desde el principio. [ 6 ] [ 10 ]

Dispositivos nanomecánicos

Se han creado complejos de ADN que cambian su conformación ante algún estímulo, lo que los convierte en una forma de nanorrobótica . Estas estructuras se forman inicialmente de la misma manera que las estructuras estáticas creadas en la nanotecnología estructural del ADN, pero están diseñadas para que sea posible la reconfiguración dinámica después del ensamblaje inicial. [ 23 ] [ 10 ] El primer dispositivo de este tipo utilizó la transición entre las formas de ADN-B y ADN-Z para responder a un cambio en las condiciones del tampón mediante un movimiento de torsión. [ 53 ] Esta dependencia de las condiciones del tampón hizo que todos los dispositivos cambiaran de estado al mismo tiempo. Los sistemas posteriores podían cambiar de estado en función de la presencia de hebras de control, lo que permitía que múltiples dispositivos funcionaran de forma independiente en solución. Algunos ejemplos de tales sistemas son un diseño de "pinzas moleculares" que tiene un estado abierto y uno cerrado, [ 54 ] un dispositivo que podría cambiar de una conformación de entrecruzamiento paranémico (PX) a una conformación (JX2) con dos yuxtaposiciones sin unión del esqueleto de ADN, experimentando un movimiento rotacional en el proceso, [ 55 ] y una matriz bidimensional que podría expandirse y contraerse dinámicamente en respuesta a hebras de control. [ 56 ] También se han creado estructuras que se abren o cierran dinámicamente, actuando potencialmente como una jaula molecular para liberar o revelar una carga funcional al abrirse. [ 43 ] [ 57 ] [ 58 ] En otro ejemplo, una nanoestructura de origami de ADN se acopló a la ARN polimerasa T7 y, por lo tanto, podría funcionar como un motor impulsado por energía química que puede acoplarse a un seguidor pasivo, al que luego impulsa. [ 59 ]

También se han utilizado ensamblajes de ADN fotorreactivos para controlar el movimiento de condensados ​​a escala micrométrica. En 2025, Udono, Nomura y Takinoue informaron sobre condensados ​​de ADN modificados con azobenceno cuyo estado de unión y fluidez podían cambiarse mediante luz ultravioleta y visible, produciendo movimientos reversibles y direccionales. [ 60 ]

Los caminantes de ADN son una clase de nanomáquinas de ácido nucleico que exhiben movimiento direccional a lo largo de una pista lineal. Se han demostrado numerosos esquemas. [ 10 ] Una estrategia consiste en controlar el movimiento del caminante a lo largo de la pista mediante hebras de control que deben añadirse manualmente en secuencia. [ 61 ] [ 62 ] También es posible controlar los pasos individuales de un caminante de ADN mediante irradiación con luz de diferentes longitudes de onda. [ 63 ] Otro enfoque consiste en utilizar enzimas de restricción o desoxirribozimas para cortar las hebras y hacer que el caminante avance, lo que tiene la ventaja de funcionar de forma autónoma. [ 64 ] [ 65 ] Un sistema posterior podría caminar sobre una superficie bidimensional en lugar de una pista lineal, y demostró la capacidad de recoger y mover selectivamente carga molecular. [ 66 ] En 2018, se demostró que un ADN concatenado que utiliza transcripción en círculo rodante mediante una ARN polimerasa T7 unida camina a lo largo de una ruta de ADN, guiado por la hebra de ARN generada. [ 67 ] Además, se ha demostrado un caminante lineal que realiza síntesis dirigida por ADN a medida que avanza por la pista, lo que permite una síntesis química autónoma de múltiples pasos dirigida por el caminante. [ 68 ] La función de los caminantes de ADN sintéticos es similar a la de las proteínas dineína y kinesina. [ 69 ]

Cascadas de desplazamiento de filamentos

Las cascadas de reacciones de desplazamiento de hebras pueden utilizarse con fines computacionales o estructurales. Una reacción individual de desplazamiento de hebras implica la revelación de una nueva secuencia en respuesta a la presencia de una hebra iniciadora. Muchas de estas reacciones pueden enlazarse en cascada , donde la secuencia de salida recién revelada de una reacción puede iniciar otra reacción de desplazamiento de hebras en otro lugar. Esto, a su vez, permite la construcción de redes de reacciones químicas con muchos componentes, que exhiben capacidades complejas de procesamiento computacional y de información. Estas cascadas se vuelven energéticamente favorables mediante la formación de nuevos pares de bases y la ganancia de entropía de las reacciones de desensamblaje. Las cascadas de desplazamiento de hebras permiten el funcionamiento isotérmico del proceso de ensamblaje o computacional, a diferencia del ensamblaje tradicional de ácidos nucleicos, que requiere un paso de recocido térmico, donde la temperatura se eleva y luego se reduce lentamente para asegurar la correcta formación de la estructura deseada. También pueden soportar la función catalítica de la especie iniciadora, donde menos de un equivalente del iniciador puede hacer que la reacción se complete. [ 23 ] [ 70 ]

Los complejos de desplazamiento de hebras pueden utilizarse para crear compuertas lógicas moleculares capaces de realizar cálculos complejos. [ 71 ] A diferencia de las computadoras electrónicas tradicionales, que utilizan corriente eléctrica como entradas y salidas, las computadoras moleculares utilizan las concentraciones de especies químicas específicas como señales. En el caso de los circuitos de desplazamiento de hebras de ácido nucleico, la señal es la presencia de hebras de ácido nucleico que se liberan o consumen mediante eventos de unión y desunión a otras hebras en los complejos de desplazamiento. Este enfoque se ha utilizado para crear compuertas lógicas como las compuertas AND, OR y NOT. [ 72 ] Más recientemente, se demostró un circuito de cuatro bits que puede calcular la raíz cuadrada de los enteros del 0 al 15, utilizando un sistema de compuertas que contiene 130 hebras de ADN. [ 73 ]

Otro uso de las cascadas de desplazamiento de hebras es la creación de estructuras ensambladas dinámicamente. Estas emplean una estructura en horquilla para los reactivos, de modo que cuando la hebra de entrada se une, la secuencia recién revelada se encuentra en la misma molécula en lugar de desensamblarse. Esto permite añadir nuevas horquillas abiertas a un complejo en crecimiento. Este enfoque se ha utilizado para crear estructuras simples como uniones de tres y cuatro brazos y dendrímeros . [ 70 ]

Aplicaciones

La nanotecnología del ADN proporciona una de las pocas maneras de formar estructuras complejas y diseñadas con un control preciso sobre las características a nanoescala. El campo está empezando a ver aplicaciones para resolver problemas de ciencia básica en biología estructural y biofísica . La primera aplicación prevista para este campo, y que aún está en desarrollo, es la cristalografía , donde las moléculas difíciles de cristalizar de forma aislada podrían organizarse dentro de una red tridimensional de ácido nucleico, lo que permitiría determinar su estructura. Otra aplicación es el uso de varillas de ADN origami para reemplazar los cristales líquidos en experimentos de acoplamiento dipolar residual en espectroscopia de RMN de proteínas ; el uso de ADN origami es ventajoso porque, a diferencia de los cristales líquidos, tolera los detergentes necesarios para suspender las proteínas de membrana en solución. Los caminantes de ADN se han utilizado como líneas de ensamblaje a nanoescala para mover nanopartículas y dirigir la síntesis química . Además, las estructuras de ADN origami han ayudado en los estudios biofísicos de la función enzimática y el plegamiento de proteínas . [ 24 ] [ 8 ]

La nanotecnología del ADN avanza hacia posibles aplicaciones en el mundo real. La capacidad de los conjuntos de ácidos nucleicos para organizar otras moléculas indica sus posibles aplicaciones en la electrónica a escala molecular. El ensamblaje de una estructura de ácido nucleico podría usarse como plantilla para el ensamblaje de elementos electrónicos moleculares, como cables moleculares , proporcionando un método para el control a escala nanométrica de la ubicación y la arquitectura general del dispositivo, análogo a una placa de pruebas molecular . [ 24 ] [ 6 ] La nanotecnología del ADN se ha comparado con el concepto de materia programable debido al acoplamiento de la computación con sus propiedades materiales. [ 74 ]

En un estudio realizado por un grupo de científicos de los centros iNANO y CDNA de la Universidad de Aarhus , los investigadores lograron construir una pequeña caja de ADN tridimensional multi-conmutable con forma de origami. La nanopartícula propuesta se caracterizó mediante microscopía de fuerza atómica (AFM), microscopía electrónica de transmisión (TEM) y transferencia de energía por resonancia de Förster (FRET). Se demostró que la caja construida posee un mecanismo de re-cierre único, que le permite abrirse y cerrarse repetidamente en respuesta a un conjunto único de secuencias de ADN o ARN. Los autores propusieron que este "dispositivo de ADN puede utilizarse potencialmente para una amplia gama de aplicaciones, como el control de la función de moléculas individuales, la administración controlada de fármacos y la computación molecular". [ 75 ]

Existen aplicaciones potenciales para la nanotecnología de ADN en nanomedicina, aprovechando su capacidad para realizar computación en un formato biocompatible para crear "fármacos inteligentes" para la administración dirigida de fármacos , así como para aplicaciones de diagnóstico . Un sistema que se está investigando utiliza una caja de ADN hueca que contiene proteínas que inducen la apoptosis , o muerte celular, que solo se abrirá cuando esté cerca de una célula cancerosa . [ 8 ] [ 76 ] También ha habido interés en expresar estas estructuras artificiales en células bacterianas vivas modificadas, probablemente utilizando el ARN transcrito para el ensamblaje, aunque se desconoce si estas estructuras complejas pueden plegarse o ensamblarse eficientemente en el citoplasma de la célula . De tener éxito, esto podría permitir la evolución dirigida de nanoestructuras de ácidos nucleicos. [ 6 ] Científicos de la Universidad de Oxford informaron sobre el autoensamblaje de cuatro hebras cortas de ADN sintético en una jaula que puede entrar en las células y sobrevivir durante al menos 48 horas. Se descubrió que los tetraedros de ADN marcados con fluorescencia permanecían intactos en las células renales humanas cultivadas en laboratorio a pesar del ataque de las enzimas celulares después de dos días. Este experimento demostró el potencial de la administración de fármacos dentro de las células vivas utilizando la "jaula" de ADN. [ 77 ] [ 78 ] Un equipo de investigadores del MIT informó que se utilizó un tetraedro de ADN para administrar ARN de interferencia (ARNi) en un modelo de ratón . La administración del ARN de interferencia para el tratamiento ha mostrado cierto éxito utilizando polímeros o lípidos , pero existen limitaciones de seguridad y una focalización imprecisa, además de una corta vida útil en el torrente sanguíneo. La nanoestructura de ADN creada por el equipo consta de seis hebras de ADN que forman un tetraedro, con una hebra de ARN fijada a cada una de las seis aristas. El tetraedro está equipado además con una proteína de focalización, tres moléculas de folato , que dirigen las nanopartículas de ADN a los abundantes receptores de folato que se encuentran en algunos tumores. El resultado mostró que la expresión del gen al que se dirige el ARNi, la luciferasa , se redujo en más de la mitad. Este estudio muestra un gran potencial en el uso de la nanotecnología de ADN como una herramienta eficaz para administrar tratamientos utilizando la tecnología emergente de ARN de interferencia. [ 79 ] [ 80El tetraedro de ADN también se utilizó en un esfuerzo por superar el fenómeno de la resistencia a múltiples fármacos.La doxorrubicina(DOX) se conjugó con el tetraedro y se cargó en células de cáncer de mama MCF-7 que contenían laP-glicoproteína. Los resultados del experimento mostraron que la DOX no se bombeaba y se logró la apoptosis de las células cancerosas. El tetraedro sin DOX se cargó en células para probar su biocompatibilidad, y la estructura no mostró citotoxicidad por sí misma. [ 81 ] El tetraedro de ADN también se utilizó como código de barras para perfilar la expresión y distribución subcelular de proteínas en células con fines diagnósticos. La nanoestructura tetraédrica mostró una señal mejorada debido a una mayor eficiencia y estabilidad de marcaje. [ 82 ]

Las aplicaciones de la nanotecnología de ADN en nanomedicina también se centran en imitar la estructura y función de las proteínas de membrana naturales con nanoestructuras de ADN diseñadas. En 2012, Langecker et al. [ 83 ] introdujeron una estructura de ADN origami con forma de poro que puede autoinsertarse en membranas lipídicas mediante modificaciones hidrofóbicas de colesterol e inducir corrientes iónicas a través de la membrana. Esta primera demostración de un canal iónico de ADN sintético fue seguida por una variedad de diseños inductores de poros que van desde un solo dúplex de ADN , [ 84 ] hasta pequeñas estructuras basadas en teselas, [ 85 ] [ 86 ] [ 87 ] [ 88 ] [ 89 ] y grandes porinas transmembrana de ADN origami . [ 90 ] De manera similar a los canales iónicos de proteínas naturales , este conjunto de contrapartes sintéticas hechas de ADN abarca múltiples órdenes de magnitud en conductancia. El estudio del dúplex de ADN simple insertado en la membrana mostró que la corriente también debe fluir en la interfaz ADN-lípido, ya que no hay un lumen de canal central en el diseño que permita el paso de iones a través de la bicapa lipídica . Esto indicó que el poro lipídico inducido por el ADN tiene una forma toroidal , en lugar de cilíndrica, ya que los grupos de cabeza lipídica se reorientan para mirar hacia la parte del ADN insertada en la membrana. [ 84 ] Investigadores de la Universidad de Cambridge y la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign demostraron entonces que dicho poro toroidal inducido por el ADN puede facilitar el rápido volteo de lípidos entre las capas de la bicapa lipídica. Utilizando este efecto, diseñaron una enzima sintética construida con ADN que voltea los lípidos en las membranas biológicas órdenes de magnitud más rápido que las proteínas naturales llamadas scramblasas . [ 91 ] Este desarrollo resalta el potencial de las nanoestructuras de ADN sintético para fármacos y terapias personalizadas.

Diseño

Las nanoestructuras de ADN deben diseñarse racionalmente para que las hebras individuales de ácido nucleico se ensamblen en las estructuras deseadas. Este proceso generalmente comienza con la especificación de una estructura o función objetivo deseada. Luego, se determina la estructura secundaria general del complejo objetivo, especificando la disposición de las hebras de ácido nucleico dentro de la estructura y qué porciones de esas hebras deben unirse entre sí. El último paso es el diseño de la estructura primaria , que consiste en la especificación de las secuencias de bases reales de cada hebra de ácido nucleico. [ 36 ] [ 92 ]

Diseño estructural

El primer paso en el diseño de una nanoestructura de ácido nucleico es decidir cómo debe representarse una estructura dada mediante una disposición específica de cadenas de ácido nucleico. Este paso de diseño determina la estructura secundaria, o las posiciones de los pares de bases que mantienen unidas las cadenas individuales en la forma deseada. [ 36 ] Se han demostrado varios enfoques:

  • Estructuras basadas en teselas. Este enfoque divide la estructura objetivo en unidades más pequeñas con fuertes enlaces entre las hebras contenidas en cada unidad e interacciones más débiles entre las unidades. Se utiliza a menudo para crear redes periódicas, pero también puede emplearse para implementar el autoensamblaje algorítmico, lo que las convierte en una plataforma para la computación de ADN . Esta fue la estrategia de diseño dominante desde mediados de la década de 1990 hasta mediados de la década de 2000, cuando se desarrolló la metodología del origami de ADN. [ 36 ] [ 93 ]
  • Estructuras plegables. Como alternativa al método basado en teselas, las técnicas de plegado crean la nanoestructura a partir de una hebra larga, que puede tener una secuencia diseñada que se pliega debido a sus interacciones consigo misma, o bien puede plegarse en la forma deseada utilizando hebras más cortas, llamadas "grapas". Este último método se denomina origami de ADN , que permite formar formas bidimensionales y tridimensionales a nanoescala (véase Estructuras discretas más arriba). [ 6 ] [ 13 ]
  • Ensamblaje dinámico. Este enfoque controla directamente la cinética del autoensamblaje del ADN, especificando todos los pasos intermedios del mecanismo de reacción , además del producto final. Esto se logra utilizando materiales de partida que adoptan una estructura de horquilla ; estos se ensamblan en la conformación final mediante una reacción en cascada , en un orden específico (véase Cascadas de desplazamiento de hebras más adelante). Este enfoque tiene la ventaja de proceder isotérmicamente , a temperatura constante. Esto contrasta con los enfoques termodinámicos, que requieren un paso de recocido térmico donde se necesita un cambio de temperatura para desencadenar el ensamblaje y favorecer la formación adecuada de la estructura deseada. [ 6 ] [ 70 ]

Diseño de secuencias

Después de utilizar cualquiera de los enfoques anteriores para diseñar la estructura secundaria de un complejo objetivo, se debe idear una secuencia real de nucleótidos que forme la estructura deseada. El diseño de ácidos nucleicos es el proceso de asignar una secuencia de bases de ácido nucleico específica a cada una de las hebras constituyentes de una estructura para que se asocien en una conformación deseada. La mayoría de los métodos tienen como objetivo diseñar secuencias de manera que la estructura objetivo tenga la energía más baja y, por lo tanto, sea la más favorable termodinámicamente, mientras que las estructuras ensambladas incorrectamente tienen energías más altas y, por lo tanto, son desfavorables. Esto se hace mediante métodos heurísticos simples y rápidos , como la minimización de la simetría de la secuencia , o mediante el uso de un modelo termodinámico completo de vecinos más cercanos , que es más preciso pero más lento y requiere mayor capacidad computacional. Se utilizan modelos geométricos para examinar la estructura terciaria de las nanoestructuras y para asegurar que los complejos no estén excesivamente tensionados . [ 92 ] [ 94 ]

El diseño de ácidos nucleicos tiene objetivos similares a los del diseño de proteínas . En ambos casos, la secuencia de monómeros se diseña para favorecer la estructura objetivo deseada y desfavorecer otras estructuras. El diseño de ácidos nucleicos tiene la ventaja de ser mucho más sencillo computacionalmente que el diseño de proteínas, ya que las reglas simples de apareamiento de bases son suficientes para predecir la favorabilidad energética de una estructura, y no se requiere información detallada sobre el plegamiento tridimensional general de la estructura. Esto permite el uso de métodos heurísticos simples que producen diseños experimentalmente robustos. Las estructuras de ácidos nucleicos son menos versátiles que las proteínas en su función debido a la mayor capacidad de las proteínas para plegarse en estructuras complejas y a la limitada diversidad química de los cuatro nucleótidos en comparación con los veinte aminoácidos proteinogénicos . [ 94 ]

Materiales y métodos

Los métodos de electroforesis en gel , como este ensayo de formación en un complejo DX, se utilizan para determinar si las estructuras deseadas se están formando correctamente. Cada carril vertical contiene una serie de bandas, donde cada banda es característica de un intermedio de reacción particular .

Las secuencias de las hebras de ADN que componen una estructura objetivo se diseñan computacionalmente, utilizando software de modelado molecular y termodinámico . [ 92 ] [ 94 ] Los ácidos nucleicos se sintetizan mediante métodos estándar de síntesis de oligonucleótidos , generalmente automatizados en un sintetizador de oligonucleótidos , y las hebras con secuencias personalizadas están disponibles comercialmente. [ 95 ] Las hebras pueden purificarse mediante electroforesis en gel desnaturalizante si es necesario, [ 96 ] y las concentraciones precisas se determinan mediante cualquiera de los diversos métodos de cuantificación de ácidos nucleicos utilizando espectroscopia de absorbancia ultravioleta . [ 97 ]

Las estructuras objetivo completamente formadas pueden verificarse mediante electroforesis en gel nativo , que proporciona información sobre el tamaño y la forma de los complejos de ácidos nucleicos. Un ensayo de desplazamiento de movilidad electroforética permite evaluar si una estructura incorpora todas las hebras deseadas. [ 98 ] En ocasiones, se utilizan el marcaje fluorescente y la transferencia de energía por resonancia de Förster (FRET) para caracterizar la estructura de los complejos. [ 99 ]

Las estructuras de ácidos nucleicos pueden visualizarse directamente mediante microscopía de fuerza atómica , que resulta adecuada para estructuras bidimensionales extendidas, pero menos útil para estructuras tridimensionales discretas debido a la interacción de la punta del microscopio con la frágil estructura del ácido nucleico; en este caso, se suelen utilizar la microscopía electrónica de transmisión y la criomicroscopía electrónica . Las redes tridimensionales extendidas se analizan mediante cristalografía de rayos X. [ 100 ] [ 101 ]

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

General:

  • Seeman NC (junio de 2004). "Nanotecnología y la doble hélice". Scientific American . 290 (6): 64– 75. Bibcode : 2004SciAm.290f..64S . doi : 10.1038/scientificamerican0604-64 . PMID 15195395 . —Un artículo escrito para el público general por el fundador del campo.
  • Seeman NC (junio de 2010). " Nanotecnología estructural del ADN: creciendo junto con Nano Letters" . Nano Letters . 10 (6): 1971– 1978. Bibcode : 2010NanoL..10.1971S . doi : 10.1021/nl101262u . PMC 2901229. PMID 20486672 .  —Revisión de los resultados en el período 2001-2010
  • Seeman NC (2010). " Nanomateriales basados ​​en ADN" . Annual Review of Biochemistry . 79 : 65–87 . doi : 10.1146/annurev-biochem-060308-102244 . PMC 3454582. PMID 20222824 .  —Una revisión más exhaustiva que incluya resultados antiguos y nuevos en el campo.
  • Servicio RF (junio de 2011). "Nanotecnología de ADN. La nanotecnología de ADN madura". Science . 332 (6034): 1140–1 , 1143. Bibcode : 2011Sci...332.1140S . doi : 10.1126/science.332.6034.1140 . PMID 21636754 . y Servicio RF (junio de 2011). "Nanotecnología de ADN. ¿Próximo paso: robots de ADN?". Science . 332 (6034): 1142. doi : 10.1126/science.332.6034.1142 . PMID 21636755 . —Un artículo de noticias centrado en la historia del campo y el desarrollo de nuevas aplicaciones.
  • Zadegan RM, Norton ML (junio de 2012). " Nanotecnología estructural del ADN: del diseño a las aplicaciones" . International Journal of Molecular Sciences . 13 (6): 7149– 7162. doi : 10.3390/ijms13067149 . PMC 3397516. PMID 22837684 .  —Una revisión muy reciente y exhaustiva en el campo

Subcampos específicos:

  • Bath J, Turberfield AJ (mayo de 2007). "Nanomáquinas de ADN". Nature Nanotechnology . 2 (5): 275– 284. Bibcode : 2007NatNa...2..275B . doi : 10.1038/nnano.2007.104 . PMID 18654284 . —Una revisión de los dispositivos nanomecánicos de ácidos nucleicos
  • Feldkamp U, Niemeyer CM (marzo de 2006). "Diseño racional de nanoarquitecturas de ADN". Angewandte Chemie . 45 (12): 1856– 1876. Bibcode : 2006ACIE...45.1856F . doi : 10.1002/anie.200502358 . PMID 16470892 . —Una revisión desde el punto de vista del diseño de estructuras secundarias
  • Lin C, Liu Y, Rinker S, Yan H (agosto de 2006). "Autoensamblaje basado en teselas de ADN: construcción de nanoarquitecturas complejas". ChemPhysChem . 7 (8): 1641– 1647. doi : 10.1002/cphc.200600260 . PMID 16832805 . —Una breve reseña centrada específicamente en el ensamblaje basado en baldosas.
  • Zhang DY, Seelig G (febrero de 2011). "Nanotecnología de ADN dinámica mediante reacciones de desplazamiento de cadena". Nature Chemistry . 3 (2): 103– 113. Bibcode : 2011NatCh...3..103Z . doi : 10.1038/nchem.957 . PMID 21258382 . —Una revisión de los sistemas de ADN que utilizan mecanismos de desplazamiento de hebras
  • ¿Qué es la bionanotecnología? —una introducción en vídeo a la nanotecnología del ADN.